藍曉雪，楊 潔

(新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830046)

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黃酮類化合物降糖功能研究進展

藍曉雪，楊 潔*

(新疆大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830046)

黃酮類化合物是存在于水果和蔬菜中的多酚類化合物，越來越多的研究表明攝入富含黃酮食物與疾病預(yù)防有密切關(guān)系。對黃酮類化合物降糖功能的最新研究進展進行了綜述，包括黃烷-3-醇、花青素、黃酮醇、黃酮類和異黃酮類，表明黃酮類化合物有降脂降糖、改善胰島素抵抗、抑制相關(guān)葡萄糖代謝酶活性和抗糖尿病氧化損傷等作用。

糖尿??；黃酮類化合物；胰島素抵抗；降糖功能

2012年內(nèi)，糖尿病(Diabetes mellitus，DM)直接導(dǎo)致150萬人死亡，超過80%的死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。2014年，9%成人患有糖尿病，并呈逐漸增加的趨勢[1]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年，糖尿病將成為威脅人類死亡的第七大原因。糖尿病是導(dǎo)致胰島素分泌缺陷或功能受損的一種復(fù)雜的代謝紊亂。糖尿病有1型糖尿病和2型糖尿病2種類型，1型糖尿病幾乎完全與胰腺β細胞自身免疫受損介導(dǎo)的胰島素缺乏相關(guān)，2型糖尿病與胰島素抵抗程度、胰島素分泌受損、中度至重度β細胞凋亡和增加肝葡萄糖生成量有關(guān)聯(lián)[2]。

胰島素被用于治療I型糖尿病，許多口服降糖劑用于2型糖尿病治療[1]。常見的四大類口服降糖藥是磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷(烷二酮類)和α-葡萄糖苷酶抑制劑。此外，近期批準的藥物，如胰高血糖素樣肽-1激動劑、二肽-1肽酶-IV抑制劑和胰淀素類似物也用于治療糖尿病[1]。由于這些降糖藥物的副作用和其治標不治本的現(xiàn)狀，尋找可以“治愈”糖尿病的藥物是很有必要的。天然產(chǎn)物因為其來源天然、生產(chǎn)成本低廉、作用持久，且具有比目前使用的藥物更少的副作用，因此植物藥的研究有助于開發(fā)出更新更優(yōu)的治療藥物。流行病學(xué)研究和薈萃分析表明富含黃酮類的飲食與許多衰老有關(guān)的疾病包括癌癥、心血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和神經(jīng)變性疾病的發(fā)展之間呈現(xiàn)反比關(guān)系[3-4]。黃酮類化合物在胰島素敏感性組織中通過各種細胞內(nèi)信號途徑來調(diào)節(jié)碳水化合物的消化、胰島素分泌、胰島素信號通路和葡萄糖攝取，從而呈現(xiàn)良好的降糖和改善胰島素抵抗的作用[5]。因此，筆者對黃酮類化合物降糖功能的最新研究進展進行綜述。

1　黃烷-3-醇

黃烷-3-醇(flavon-3-ols)存在于許多水果、茶、可可和巧克力中，以單體(表兒茶素、兒茶素)或齊聚物(原花青素)形式存在。兒茶素(catechin)、表兒茶素(epicatechin，EC)是水果和可可中主要的黃烷-3-醇，而表兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，ECG)、沒食子兒茶素(gallocatechin)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)在茶葉、葡萄和某些豆科植物的種子中發(fā)現(xiàn)[6]。Bettaieb等[7]評估膳食中表兒茶素對大鼠胰島素抵抗模型的改善作用發(fā)現(xiàn)，膳食EC可改善高糖喂食大鼠的胰島素敏感性，減弱NADPH氧化酶(Noxs)的活性和表達，緩解慢性氧化還原、炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，表明膳食EC可改善與代謝綜合癥有關(guān)的胰島素抵抗。另外，最新發(fā)現(xiàn)不含咖啡因的綠茶提取物EGCG對于高脂飲食飼喂小鼠后8周，能防止體重的增加，但不能改善高脂飲食改變的參數(shù)[8]，所以可以考慮將EGCG與其他藥物搭配使用，從而達到降糖降脂的功效。

2　花色素類

花色素類(anthocyanidins)廣泛分布在人類飲食中，如漿果、水果、蔬菜和紅葡萄酒[9]，是構(gòu)成水果和花顏色的主要色素之一[10]。由于花色素類有益健康和強大的抗氧化能力，目前對于其的研究也越來越多。相對于其他黃酮類化合物，膳食花色素類的有益健康作用的生理機制是未知的，且花色素類的其生物利用度低在一定程度上限制了其成為營養(yǎng)保健品或藥物[11-12]。但這類黃酮化合物的抗糖尿病作用似乎超出了其抗氧化性能。大量的研究表明，花色素類在各種動物模型中有抗肥胖和抗糖尿病的作用[12]。近期的研究中，通過對18～76歲女性從食物中攝入總黃酮和黃酮類的量的問卷調(diào)查，測定空腹血糖、胰島素、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP；n=1 432)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(n=843)、脂聯(lián)素(n=1 452)濃度，發(fā)現(xiàn)較高的花青素攝入量明顯減低外周胰島素抵抗，且富含花色素類較高的食物也與降低hs-CRP濃度、低胰島素和炎癥水平相關(guān)，因此，攝入花色素類及富含花青素的食物對于2型糖尿病的預(yù)防與治療有劑量依賴性[13]。此外，Wedick等[14]研究不同的類黃酮亞類的攝入量和2型糖尿病之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，攝入較高量的花色素類和富含花色素類的水果與2型糖尿病的風(fēng)險降低相關(guān)。

3　黃酮醇及其衍生物

黃酮醇(flavonol)是分散在除藻類和真菌以外的整個植物界中最常見的黃酮類化合物，飲食中主要的黃酮醇(山萘酚、槲皮素、非瑟酮、異鼠李素和楊梅素)大部分以配糖體的形式存在[10]。槲皮素(quercetin)可抑制大鼠肝細胞中從糖原分解生產(chǎn)的肝葡萄糖[15]。山萘酚(kaempferol)、槲皮素能抑制胰島素刺激的Akt活性，并抑制胰島素依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)移位到質(zhì)膜，從而為黃酮類物質(zhì)調(diào)節(jié)胰島素提供了新的發(fā)現(xiàn)[16]。此外，在3T3-L1脂肪細胞中，山萘酚和槲皮素是作為具有增加胰島素敏感性作用的過氧化物酶體增殖因子活化受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)的激動劑，能顯著提高胰島素刺激的葡萄糖攝取，表明槲皮素和山萘酚可能作用于多個靶點來改善高血糖[17]。水飛薊素(silymarin)為二氫黃酮醇衍生物，可阻止胰島素刺激后葡萄糖的攝取以及棕櫚酸在C2C12肌管細胞中所導(dǎo)致的谷氨酸轉(zhuǎn)運體類型4(GLUT4)表達下調(diào)及轉(zhuǎn)位，可抑制胰島素和棕櫚酸共同刺激后的Akt Ser473、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)磷酸化的減少，平衡胰島素刺激下的棕櫚酸所誘導(dǎo)的胰島素受體底物1(IRS-1)Tyr632磷酸化的下調(diào)以及IRS-1 Ser307磷酸化的上調(diào)。說明水飛薊素可通過減弱IRS-1/PI3K/Akt信號通路來改善棕櫚酸誘導(dǎo)的C2C12 肌管細胞形成的胰島素抵抗模型[18]。

4　黃酮類

黃酮類(flavones)存在芹菜、香菜和許多草本植物中[10]，主要的膳食黃酮為芹菜素(apigenin)和木犀草素(luteolin)。數(shù)百年來，含有芹菜素的植物(如西番蓮和洋甘菊等)已被應(yīng)用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中治療各種疾病，且芹菜素是一個公認的潛在化學(xué)預(yù)防劑[19]。在3T3-L1脂肪細胞和小鼠原代脂肪細胞中，木犀草素可加強胰島素作用，增加PPARγ的轉(zhuǎn)錄激活和表達，提高PPARγ靶基因GLUT4、脂聯(lián)素和瘦素的表達，因此，木犀草素可通過直接激活脂肪細胞的PPARγ通路和胰島素信號級聯(lián)放大來增強胰島素的作用[20]。四氧嘧啶誘導(dǎo)的胰島素依賴型糖尿病小鼠口服芹菜素(0.78 mg/kg)10 d后，逆轉(zhuǎn)了肝中抗氧化物質(zhì)的減少，如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽，說明芹菜素類似于其他黃酮類化合物，具有清除自由基的活性[21]。芹菜素飼喂的四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中高血糖、肝酶、血清膽固醇降低，同時與正常糖尿病小鼠相比增加了血清中胰島素[21]。同樣，腹膜內(nèi)給藥(4 mg/kg)芹菜素對鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠也有明顯的降血糖作用[22]。HIT-T15克隆胰島β細胞中，由于其抗氧化作用及線粒體膜電位的提高對線粒體損傷的保護作用，芹菜素(≥10 μM)減弱了胸腺糖誘導(dǎo)的凋亡[23]。芹菜素、木犀草素處理的小鼠β胰島素瘤細胞RIN-m5F中，通過抑制NF-κB的活性和誘生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達從而避免了白細胞介素-1β(IL-1β)和干擾素(IFN)誘導(dǎo)的細胞凋亡[24]。然而，黃酮類物質(zhì)對體內(nèi)胰島β細胞是否具有抗氧化活性，以及維持細胞活性的機制還不太清楚，需要進一步驗證。

5　異黃酮

異黃酮(isoflavone)主要存在于豆科植物和中草藥中[25]。主要的膳食異黃酮是染料木素(genistein)和大豆異黃酮(daidzein)，它們主要存在于豆類食物中[10]。Fu等[26]通過小鼠β胰島素瘤細胞RIN-m5F、人類胰島β細胞和雄性C57BL/6J小鼠體內(nèi)外試驗證明染料木素可以通過激活cAMP/PKA依賴性ERK1/2信號途徑來調(diào)控胰腺細胞功能，表明其是一種天然的抗糖尿病劑。此外，最新的研究表明，黑豆麴異黃酮提取物通過調(diào)控PPARγ和脂連蛋白的表達，上調(diào)GLUT蛋白表達來改善胰島素抵抗，以及提高葡萄糖利用率[27]。而來自于大豆中的異黃酮的干預(yù)顯著減少外周胰島素抵抗，改善胰島素敏感性[28]。

6　展望

流行病學(xué)和大量體內(nèi)外試驗為許多膳食黃酮的抗糖尿病作用提供了理論基礎(chǔ)。膳食黃酮類化合物主要通過在胰腺、肝臟、骨骼肌和白色脂肪組織中不同的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮其抗糖尿病作用。黃酮類化合物的抗糖尿病作用可能是由于其作為抗氧化劑、酶抑制劑、受體激動劑或拮抗劑的活性或通過尚未闡明的機制而實現(xiàn)的。新的證據(jù)表明，飲食中的黃酮類化合物代謝產(chǎn)物在不同類型的細胞中通過調(diào)控多種器官的信號通路而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用[10]。然而，對于研究膳食黃酮類化合物的代謝產(chǎn)物的抗糖尿病作用很稀少，目前對于黃酮類化合物的某些代謝產(chǎn)物是否能通過介導(dǎo)各種生物作用來調(diào)節(jié)母體分子是尚不清楚的。此外，對黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系的研究需闡述黃酮類分子是否與細胞組分相互作用以及方式作用。而該研究旨在闡述黃酮類化合物通過改善胰島素抵抗達到降糖作用，為進一步開發(fā)降糖黃酮類藥物提供理論基礎(chǔ)。

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Research Advances in Hypoglycemic Functions of Flavonoids

LAN Xiao-xue, YANG Jie*

(College of Life Science and Technology, Xinjiang University, Urumqi, Xinjiang 830046)

Flavonoids are polyphenolic compounds that are abundant in fruits and vegetables. Increasing evidences demonstrate that a positive relationship exists between the consumption of flavonoid-rich foods and the disease prevention. In this research, we reviewed the research advances in hypoglycemic functions of flavonoids, including flavan-3-ols, anthocyanidins, flavonols, flavones and isoflavone. This indicated that flavonoids had the functions of lowering lipid degradation and blood glucose, improving insulin resistance, inhibiting the activity of related glucose metabolism enzyme, resisting to diabetic oxidative damage and so on.

Diabetes mellitus; Flavonoids; Insulin resistance; Hypoglycemic functions

國家自然科學(xué)基金(31471645)。

藍曉雪(1989- )，女，重慶榮昌人，碩士研究生，研究方向：生化制藥。*通訊作者，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，從事天然產(chǎn)物研究。

2016-04-22

R 977.1+5

A

0517-6611(2016)17-255-03