張海平，王愛軍

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅　蘭州730000）

腫瘤患者化療輔助用藥方案分析

張海平1，王愛軍2△

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

探討腫瘤患者化療輔助用藥的合理性。對臨床藥師查房中遇到的1例卵巢癌患者術(shù)后化療輔助用藥進(jìn)行闡述及分析。臨床藥師對化療方案中輔助藥物的使用提出了見解和建議，并得到醫(yī)生的采納，獲得較好的效果。臨床藥師可根據(jù)化療輔助藥物的作用特點(diǎn)，結(jié)合患者既往化療后的不良反應(yīng)，為臨床提供個(gè)體化給藥意見。

化療 ；輔助用藥；分析

化療輔助藥物的應(yīng)用在一定程度上減輕了化療藥物引起的毒性反應(yīng)，提高了機(jī)體抗腫瘤免疫力，控制腫瘤細(xì)胞生長，改善患者生存質(zhì)量，從而提高藥物治療效果和患者的依從性，但同時(shí)也帶來了醫(yī)療費(fèi)用的高速增長。如何合理應(yīng)用該類藥物，減輕患者負(fù)擔(dān)，成為現(xiàn)今臨床上一個(gè)重要的課題?，F(xiàn)結(jié)合1例腫瘤科卵巢癌患者化療輔助用藥的具體病例，以病例分析的形式，來闡述化療輔助藥物的合理使用。

1　病歷簡述

患者，女，50歲，身高164cm，體重50kg。主因“卵巢癌術(shù)后6月，為行第6次化療”入院?；颊?014年7月無意間發(fā)現(xiàn)右側(cè)下腹部觸及一腫塊，于2014年8月入院行盆腔CT：右側(cè)盆腔實(shí)性占位性病變，多考慮腫瘤，子宮體積增大，形態(tài)欠規(guī)整。腹部B超：宮腔積液少量，右側(cè)附件區(qū)混合回聲包塊，性質(zhì)待查。宮頸刮片：細(xì)胞輕-中度核異質(zhì)，HPV16陽性，腫瘤標(biāo)志物：CEA371.6ng/mL，CA12589U/mL，明顯偏高，于2014年8月24日在全麻下行手術(shù)，術(shù)中見右側(cè)附件有10cm×10cm的包塊，表面光滑，壁薄，透亮，與子宮后壁粘連，基底部為輸卵管，輸卵管增粗變硬，少量血性腹水。遂行右側(cè)卵巢動靜脈高位結(jié)扎+右側(cè)附件切除術(shù)。冰凍回報(bào)：卵巢漿液性乳頭狀癌。并行全子宮+左側(cè)附件+大網(wǎng)膜+闌尾+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，并向盆腔灌注卡鉑400mg，病理回報(bào)：卵巢漿液性腺癌，中低分化。輸卵管漿液性腺癌，低分化，宮頸癌，雙側(cè)淋巴結(jié)均有轉(zhuǎn)移。于2014年9月21日-2014年12月14日其間給予紫杉醇240mg+卡鉑500mg化療5次。現(xiàn)為行第6次化療入院。近1月來，精神、飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。否認(rèn)“高血壓、冠心病及糖尿病”病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院診斷：1）卵巢癌ⅢC期；2）宮頸癌ⅢA期。

2　治療經(jīng)過

患者入院后，一般狀況較好 （KPS評分80），2015年1月4日輔助檢查提示血常規(guī)：白細(xì)胞：3.67×109/L；中性粒細(xì)胞：1.9×109/L；血紅蛋白濃度：105g/L；血小板：102×109/L。尿、便常規(guī)，生化檢查肝腎功基本正常。凝血功能正常。復(fù)查腫瘤標(biāo)志物基本正常。于2015年1月8日繼續(xù)用原方案化療，即“紫杉醇240mg，d1+卡鉑500mg，d1，Q21d”。化療前給予格拉司瓊3mg，ivgttqd（1.8）止吐，化療前12h及化療前6h各給予地塞米松片10mgpo、苯海拉明注射液20mgivgttQd（1.8）、西咪替丁注射液0.4g ivgttQd（1.8～1.11）預(yù)防用藥。化療期間患者訴偶感感惡心，未嘔吐?；熀?天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞：2.35×109/L；中性粒細(xì)胞：1.4×109/L；紅細(xì)胞：3.16× 1012/L；血紅蛋白濃度：107g/L；血小板：71×109/L。肝腎功能正常。給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300ug皮下注射，qd。三天后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞：9.0×109/L；中性粒細(xì)胞：5.2×109/L；血紅蛋白：108g/L；血小板：92×109/L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，出院。

3　分析與討論

3.1化療期間止吐藥物的選擇

化療相關(guān)性惡心、嘔吐（CINV）是腫瘤病人化療時(shí)最常見的副作用，也是部分病人推遲或放棄有效治療的重要原因之一。如果化療前不進(jìn)行有效預(yù)防，90%以上應(yīng)用高度致吐化療藥物的病人會出現(xiàn)惡心、嘔吐［1］。醫(yī)生化療前制定的止吐方案為：格拉司瓊3mg，ivgttqdbid（1.8～1.10），于化療前后分別給予。結(jié)合患者使用的化療方案：紫杉醇雖為低致吐性化療藥物，但卡鉑為中致吐性化療藥物，應(yīng)按照中度催吐性化療方案預(yù)防性給予止吐藥。詢問患者既往化療后反應(yīng)，得知患者化療后2～3d仍有惡心、嘔吐反應(yīng)。與化療所致惡心嘔吐（CINV）關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為5-羥色胺 （5-HT）、P物質(zhì)和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來認(rèn)為5-HT是在CINV，特別是急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)，在迷走神經(jīng)傳入纖維、CTZ及孤束核中均有多種5-HT受體。P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，能夠結(jié)合神經(jīng)激肽（Neurokinin，NK）受體，在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道［2-4］5-HT3受體拮抗劑在化療所致急性CINV的治療中療效較好，安全性高。化療導(dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。同時(shí)根據(jù)腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）推薦［5］：中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松。因患者紫杉醇預(yù)處理已使用地塞米松，故建議化療當(dāng)天給予格拉司瓊止吐，化療第2d及第3d僅給予地塞米松即可。醫(yī)生接受建議將格拉司瓊更換為地塞米松。

3.2紫杉醇預(yù)處理的規(guī)范用藥

由于紫杉醇難溶于水，須用聚氧乙基代蓖麻油配制成注射劑。聚氧乙基代蓖麻油為變應(yīng)原，進(jìn)入機(jī)體后可刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE，并黏附于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上，引起細(xì)胞穩(wěn)定性下降，滲透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出，釋放出生物活性介質(zhì)，其中組胺為主要介質(zhì)，可作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，使血壓下降，心率加快，小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生［6］。紫杉醇臨床應(yīng)用中的過敏反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)為2%［7］。經(jīng)過近20年的臨床應(yīng)用，人們對紫杉醇導(dǎo)致過敏性休克的發(fā)生及防治積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。在紫杉醇注射劑說明書中明確要求用藥前給予特定的藥物預(yù)處理方案，即：在使用紫杉醇前12h 及6h各口服地塞米松片10mg，治療前30～60min肌內(nèi)注射苯海拉明20mg，靜脈滴注西咪替丁300mg。但是在臨床實(shí)際中，我們發(fā)現(xiàn)存在多種不同的預(yù)處理方案，主要是糖皮質(zhì)激素地塞米松的給藥時(shí)間、給藥劑量與給藥途徑不同。此患者最初醫(yī)生開具地塞米松的給藥方法是：地塞米松注射液10mgivgttqd （1.8～1.9），藥師通過查閱文獻(xiàn)得知口服地塞米松預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)的發(fā)生率雖然與靜脈注射地塞米松預(yù)防紫杉醇過敏反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但口服地塞米松組預(yù)防紫杉醇嚴(yán)重過敏的發(fā)生率比靜脈注射地塞米松組低0.68，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。經(jīng)與醫(yī)生溝通后將地塞米松的給藥途徑靜脈滴注更改為口服。

3.3化療后升白藥的選擇

化療后患者出現(xiàn)II度骨髓抑制，醫(yī)生咨詢是否需要使用粒細(xì)胞集落刺激因子。惡性腫瘤患者在化療過程中，中性粒細(xì)胞減少是細(xì)胞毒類化療藥物主要的劑量限制性毒性，其減少程度和持續(xù)時(shí)間與患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［9］。預(yù)防性使用rhG-CSF可減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（FN）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。但rhG-CSF不能常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用于所有腫瘤化療患者。每周期化療前應(yīng)根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化評價(jià)FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對于接受高發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，無論治療目的是治愈、延長生存期還是改善疾病相關(guān)癥狀，均建議其預(yù)防性使用rhG-CSF。對于接受中等發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，需進(jìn)一步評估患者其他FN發(fā)生的因素。高齡患者（尤其是年齡＞65歲）、既往化療或放療過程中已發(fā)生過中性粒細(xì)胞減少癥、腫瘤分期晚、腫瘤侵及骨髓、營養(yǎng)和體力狀態(tài)差、肝腎功能不全、存在感染和開放性傷口以及人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等都被認(rèn)為是患者發(fā)生FN的危險(xiǎn)因素［10-12］。查閱患者既往病例，患者第五周期化療后出現(xiàn)了III度骨髓抑制，結(jié)合患者化療方案，考慮化療后應(yīng)預(yù)防性使用rhG-CSF。rhG-CSF對中性粒細(xì)胞增殖的刺激作用是劑量依賴性的，劑量過低達(dá)不到治療作用，過高則使粒細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而對機(jī)體產(chǎn)生潛在的不利影響?；熀箢A(yù)防性使用中、高劑量rhGCSF可以使近60%的患者白細(xì)胞水平高于4.0×109個(gè)/L。就白細(xì)胞小于4.0×109個(gè)/L的患者而言，低劑量組和中劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.029），低劑量組和高劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P= 0.000）；化療后預(yù)防性使用中、高劑量rhG-CSF可以使近60%的患者白細(xì)胞水平高于4.0×109個(gè)/L［13］。因此連續(xù)兩天給予患者rhG-CSF300ug皮下注射qd。第三天復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞：9.0×109/L；中性粒細(xì)胞：5.2×109/L，遂停藥。

4　總結(jié)

本例患者為卵巢癌術(shù)后輔助化療，臨床藥師結(jié)合患者既往化療后不良反應(yīng)及患者實(shí)際情況，根據(jù)藥物作用特點(diǎn)，從預(yù)防性給予止吐藥、化療藥的預(yù)處理及升白細(xì)胞藥的預(yù)防性使用適應(yīng)證三方面，分析化療輔助藥的合理使用，為臨床提供個(gè)體化用藥參考意見。

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△王愛軍E-mail：waj970409@163.com.