魯超,劉麗萍,胡偉

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥物臨床試驗中心,安徽 合肥 230601)

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藥物臨床試驗項目質量缺陷原因分析及改進措施

魯超,劉麗萍,胡偉

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥物臨床試驗中心,安徽 合肥 230601)

目的 分析藥物臨床試驗項目質量存在的缺陷及原因，探討提高項目質量的改進措施。方法 通過查閱相關文獻，并結合工作中的實踐經驗，闡述目前我國藥物臨床試驗項目開展過程中存在的質量缺陷和缺陷產生的原因，進一步介紹提高藥物臨床試驗項目質量的具體方法。結果 提高藥物臨床試驗項目質量的措施在于機構具備清晰的組織架構、完善的管理制度、細化的質量指標、規(guī)范的藥物管理以及院外臨床研究協(xié)調員的嚴格管理。結論 合格的研究者嚴格遵循合理的管理制度并執(zhí)行方案是提高藥物臨床試驗項目質量的關鍵。

藥物臨床試驗；質量；缺陷

藥物臨床試驗是藥品研發(fā)上市過程中不可或缺的關鍵環(huán)節(jié)之一，也是藥品注冊上市的重要支撐數據來源。每個臨床試驗項目數據的可靠性是臨床藥物治療安全性和有效性的直接證據來源。因此，如何確保臨床試驗項目質量成為申辦方、研究者、藥物臨床試驗機構和國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等臨床試驗相關方最為關注的核心問題。我們在藥物臨床試驗中心的管理過程中，對臨床試驗項目的質量進行了長期的管理和跟蹤，對存在的各種質量問題進行了有效的跟蹤和解決。本文結合我院臨床試驗的質控實踐和相關文獻記錄，以及在其他機構檢查中頻繁出現的項目質量缺陷進行闡述，對缺陷產生的可能原因進行分析，并提供降低質量缺陷現狀的對策建議，期望為提升我國藥物臨床試驗項目質量帶來幫助。

1 藥物臨床試驗項目的質量缺陷

1.1 臨床試驗準備階段存在的缺陷 藥物臨床試驗立項時對項目資料未進行有效的質控，在臨床試驗啟動階段前及啟動過程中存在試驗藥物檢驗報告不完整；倫理委員會關于試驗項目的許可批件未按藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)要求提供完整的會議信息；臨床試驗各專業(yè)在項目未獲得倫理委員會批件即違規(guī)啟動；項目運行過程中必需使用的各種儀器未進行校驗；主要研究者對臨床試驗參加人員的授權不符合規(guī)定，對于非醫(yī)學人員或不具備資質的人員授權進行醫(yī)學判斷和質量控制，對院外臨床研究協(xié)調員(CRC)的授權不符合GCP的相關要求。

1.2 知情同意過程中存在的缺陷 項目的運行過程中，研究者未嚴格執(zhí)行知情同意并簽署知情同意書。醫(yī)療病程錄中可見臨床試驗項目存在知情同意和知情同意書的簽署同時進行，未給受試者充分的考慮時間，且在知情同意書的日期簽署時未嚴格要求受試者及時填寫，導致知情同意書的部分簽署日期由研究者后期填寫[1]。

1.3 受試者篩選/入選存在的缺陷 受試者的篩選/入選過程中研究者未按方案要求入組，存在著各種檢查單據早于知情同意的簽署時間。有些項目的電子隨機發(fā)藥信息提示，研究者并未完成入選、排除標準中規(guī)定的各種檢查，在檢查單報告結果以前，研究者已經被隨機并發(fā)放并使用藥物。同時，也存在著研究者未按方案要求對受試者的入選/排除標準相關指標進行檢測，且在項目結束時未主動報告方案偏離。

1.4 合并用藥和嚴重不良事件報告存在的缺陷 臨床試驗過程中，對研究方案中規(guī)定的合并用藥要求未執(zhí)行，對需慎用的合并藥物按常規(guī)進行使用，甚至禁用的合并藥物也未嚴格執(zhí)行規(guī)定，且病歷報告表未填寫合并用藥；而不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的處理和報告是臨床試驗項目質量缺陷重要的關鍵點。在項目的運行過程中，研究者對用藥前正常、用藥后異常的各種檢查指標未進行及時關注，對于已經判斷為用藥后異常且有臨床意義的情況未進行跟蹤報告，且未進行有效的對癥處理，而對于SAE的發(fā)生，研究者未嚴格按照規(guī)定上報倫理委員會、CFDA和申辦方等相關部門[2]。

1.5 試驗藥物管理過程存在缺陷 藥物的管理也是臨床試驗過程質量缺陷容易發(fā)生的關鍵點。部分機構由研究者或研究護士直接管理的試驗藥物，其對藥物儲存、防盜、除濕等設施配備不足，溫濕度記錄未按方案和機構標準操作規(guī)程(SOP)要求認真執(zhí)行。試驗藥物的接收、發(fā)放、使用、回收、銷毀等各個環(huán)節(jié)的記錄也不完整，也存在對藥物的具體使用過程無記錄，或試驗藥物使用日記卡的記錄非受試者本人填寫[3]。

1.6 生物樣本管理中存在的缺陷 試驗標本的采集、預處理、保存、運送、交接等記錄缺失或未進行完整的記錄。如試驗標本的采集和預處理過程沒有進行登記，分離設備的儀器使用也未見標本處理記錄，標本運輸過程，特別是進行冷鏈的運輸過程，研究者/申辦方未按要求保存冷鏈原始記錄資料，導致樣本管理鏈不完整。

1.7 數據統(tǒng)計分析中存在缺陷 臨床試驗過程中，研究者授權委托其他人員填寫CRF表，卻未進行有效的核實和確認，導致CRF表中填寫的數據與原始病歷中的數據存在不符情況發(fā)生，更有在臨床試驗的分中心小結或總結報告中，研究者已確認，但總結報告和分析報告中的分析數據與機構保管的原始數據不一致。

2 藥物臨床試驗項目質量缺陷產生的原因

2.1 項目啟動前機構辦公室審查不嚴 項目在啟動前，機構辦公室未充分對申辦方提交的臨床試驗項目資料進行形式審查和立項評估，對于項目的臨床試驗批件、知情同意書、研究方案、研究病歷、病歷報告表(CRF)等相關文件以及試驗相關藥物的管理未進行仔細的核對和確認；研究團隊組成人員的專業(yè)特長、資格和能力，GCP的培訓情況以及儀器設備的運行情況，機構辦公室和主要研究者未進行嚴格的管理，對研究者的分工授權情況未進行有效的確認。

2.2 知情同意簽署過程不規(guī)范 知情同意書簽署的合規(guī)性是藥物臨床試驗中對受試者保護的重要手段之一。部分研究者在臨床試驗過程中過于追求項目的入組和完成速度，對受試者的知情同意不夠嚴謹和充分，導致受試者無法準確理解項目的整體情況和自身的權益。而對于知情同意書簽字頁的簽署，研究者容易忽視簽名和注明日期兩者的同等重要性，導致了知情同意書簽署的規(guī)范性缺失[4]。

2.3 未按方案要求篩選受試者 在臨床試驗的篩選/入選過程中，項目研究者對受試者的合法權益不夠重視，對于試驗方案的要求也不完全掌握。試驗中急于將受試者招募至臨床試驗項目，或者在實際操作過程中，憑醫(yī)療經驗判斷受試者能否入組，提前隨機并發(fā)放試驗藥物。對于入排標準中的各項具體觀察指標，研究者也未能完全理解方案中規(guī)定的實驗室檢測意義，從而出現了違背方案讓受試者參加臨床試驗的情況。

2.4 未重視合并用藥及SAE記錄和報告 合并用藥規(guī)定的執(zhí)行是項目判斷臨床試驗藥物安全性和有效性的重要手段之一。由于臨床試驗的受試者也是患者，其雙重身份使臨床試驗存在著一定的特殊性。試驗過程中受試者由于自身疾病的存在以及可能的進展，在參與項目期間，研究者同樣需要對受試者的疾病進行有效的治療，確保受試者的權益。因此在臨床試驗過程中，必然存在合并用藥的情況。但對于試驗過程中慎用和禁用的合并藥物，研究者并未嚴格執(zhí)行，且在臨床試驗的總結報告中，未記錄說明。AE和SAE的處理和報告，是試驗各方和主管部門了解試驗藥物安全性的主要手段。部分研究者由于GCP培訓知識的不足，對臨床試驗技術和方法的掌握程度不夠，導致臨床試驗中存在的SAE和AE未記錄和報告，以及缺少對事件的跟蹤隨訪。

2.5 試驗藥物管理人員專業(yè)經驗不足 試驗藥物管理存在的問題，其原因即有藥物管理體系存在的問題，也有藥物管理過程中藥物管理員和研究者的專業(yè)知識不足。國內部分藥物臨床試驗機構中對于試驗藥物的管理均在試驗專業(yè)科室進行，機構辦公室作為管理部門對試驗藥物的監(jiān)管缺失，也未充分發(fā)揮對臨床專業(yè)試驗藥物儲存使用的指導。而研究者也對試驗藥物的管理不夠重視，具體管理藥物的研究者或研究護士缺乏藥學專業(yè)知識，對藥物的檢驗報告、包裝、溫濕度記錄的各環(huán)節(jié)使用交接記錄不夠重視，從而造成了試驗藥物管理存在的各種問題[5]。

2.6 生物樣本未執(zhí)行全過程的環(huán)節(jié)管理 生物樣本的采集、預處理、保存、運送和交接等環(huán)節(jié)存在缺陷是臨床試驗項目中普遍存在的問題。主要的原因是機構和專業(yè)研究者對該項工作的認識力度不夠，包括臨床試驗項目的院內檢測項目，對樣本采集檢測過程中的各個環(huán)節(jié)未進行詳細的信息登記。而對于外送中心試驗室檢測的生物樣本，研究者和機構也未對運送標本的公司資質進行審核，對冷鏈全過程的溫度原始記錄也未及時保存。

2.7 試驗數據管理重視程度不夠 藥物臨床試驗各項數據是判斷藥物安全性和有效性的直接支撐材料，也是臨床試驗數據核查最為重要的關注點。導致臨床試驗總結報告、分中心小結報告、CRF表、醫(yī)療病歷、各試驗室數據存在不一致性的原因主要有兩個方面：一是臨床試驗相關各方對各項SOP的要求未嚴格執(zhí)行，臨床試驗數據未及時填寫、主要研究者對數據的審核沒有嚴格進行，操作者誤填數據等因素；另一個可能的原因是申辦方存在主觀故意，為了臨床試驗項目達到注冊要求，從而篡改了臨床試驗數據，導致不一致性的產生。

3 藥物臨床試驗項目質量缺陷改進措施

3.1 理順組織管理架構，明確各級人員職責 一個合格的藥物臨床試驗機構必須具備完整的組織架構，其中的參與人員應按照崗位職責的要求嚴格執(zhí)行各項制度、SOP和方案要求，才能確保臨床試驗項目的質量。首先，醫(yī)院的藥物臨床試驗機構應由具有組織協(xié)調能力的院領導或在本領域內具有號召力的專家擔任機構主任，確保機構操作的可執(zhí)行性。而機構辦公室主任則應在制度中明確其權責利，規(guī)范整個機構的運行體系。對于各級各類管理人員，機構要在藥物臨床試驗管理制度文件中明確規(guī)定相應職責，要求各級管理人員嚴格按照制度和SOP的規(guī)定履行自己的義務，為保證藥物臨床試驗項目質量提供必要的前提[6]。

3.2 完善各項規(guī)章制度，嚴格執(zhí)行SOP規(guī)定 藥物臨床試驗管理制度、SOP和設計規(guī)范等文件是藥物臨床試驗順利進行的重要保障，也是開展藥物臨床試驗工作的前提條件。按照可操作性強的實踐運行要求，藥物臨床試驗組織管理機構應要求機構辦公室和各相關專業(yè)科室按照工作需要，制定各項臨床試驗制度、SOP和設計規(guī)范。相關制度頒布執(zhí)行前，要及時組織人員對所有規(guī)章制度進行充分學習和理解，加強GCP相關知識的培訓工作。在臨床試驗項目的運行過程中，要嚴格按照各項臨床試驗制度、SOP和設計規(guī)范以及臨床試驗方案要求開展工作，保證臨床試驗各過程規(guī)范、結果科學可靠[7]。

3.3 細化質量控制指標，確保項目規(guī)范運行 目前，各藥物臨床試驗機構都非常重視通過建立質量控制體系來保證藥物臨床試驗項目質量。機構可建立臨床試驗專業(yè)項目質控員、機構質控員和機構負責人的質控管理模式，從各層面按月份和按項目進度對所有運行項目進行全過程的質控，保證項目規(guī)范運行。而在實際質量控制過程中，機構的各級質控人員要細化質控指標，對臨床試驗項目質量中涉及的數據可溯源性、合并用藥的規(guī)范性、SAE上報的及時性以及對臨床試驗方案的執(zhí)行程度進行詳細的質控，保證臨床試驗項目的質量。

3.4 規(guī)范試驗藥物管理，中心藥房集中調配 臨床試驗藥物的管理是實施GCP的重要環(huán)節(jié)，也是機構資格認定、復核檢查和數據核查查的重點環(huán)節(jié)。目前部分醫(yī)院在專業(yè)科室保管和使用試驗藥物，因此在具體的臨床試驗運行過程中也存在一些管理上的不足。為了更好地管理試驗藥物，機構可建立藥物臨床試驗中心藥房，配備專職的藥學人員管理藥品，并且對各種必須的設備，如低溫溫度監(jiān)控系統(tǒng)、24視頻監(jiān)控系統(tǒng)等要配備完成，確保試驗藥物處于安全可控的狀態(tài)下。同過保證臨床試驗藥物的全過程管理，及時完整地記錄試驗藥物的接收、發(fā)放、使用、回收等過程，確保藥物安全有效管理，從而提升臨床試驗項目的質量。

3.5 加強專業(yè)試驗過程，強化CRC的統(tǒng)一管理 隨著藥物臨床試驗項目的增加， CRC參與的臨床試驗項目也與日俱增。藥物臨床試驗機構應制定具體的CRC管理制度，包括CRC資質、職責、專業(yè)和機構辦對CRC的管理、CRC的管理項目數，CRC的培訓等內容列出詳細的規(guī)定。明確規(guī)定CRC的工作只能局限于非臨床醫(yī)學判斷的試驗操作。且同時要把CRC納入機構辦公室統(tǒng)一管理，經費由機構同意后發(fā)放，保證CRC按照機構辦公室要求的各項管理制度和SOP協(xié)助主要研究者開展臨床試驗工作[8]。

4 結語

臨床試驗數據的可靠性是研究者的直接責任，獲得試驗藥物的注冊許可是申辦方的主要目的，而保證上市藥品的安全性和有效性是主管部門關注的重點，所有這些目的的取得都需依賴于高質量臨床試驗項目的完成。而藥物臨床試驗項目質量缺陷問題在具體的試驗過程中客觀存在，我們認為提高臨床試驗項目質量的根本措施在于機構應具備合格的藥物臨床試驗從業(yè)人員以及完善的藥物臨床試驗管理制度和規(guī)范，且臨床試驗項目的運行嚴格按照制度和規(guī)范的要求操作完成。

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Analysis and prevention of quality defects on drug clinical trials projects

LU Chao,LIU Liping ,HU Wei

(TheClinicalTrialCenterofTheSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601)

Objective To analysis the causes of quality defects on drug clinical trials projects and introduce the measures to improve the quality drug clinical trials projects.Method This article state the quality defects on drug clinical trials projects according to the relative literature of document and our own experience in recent years,then introduce the method to improve the quality drug clinical trials projects.Results Establishment a rational organization structure,developing the efficient management systems,improvement feasibility of quality index,manage the investigational drug and strengthening management of clinical research coordinator are recommended to improve quality of clinical trial projects.Conclusion The key and basic measure to improve quality of clinical trials is combine qualified researchers with management systems.

Clinical trials;Quality;Defects

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.042

2016-02-22，

2016-07-13)