梁小麗,胡東梅,孫銀華

(馬鞍山市藥品不良反應監(jiān)測中心,安徽 馬鞍山 243000)

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縮宮素注射液嚴重不良反應報告84例分析

梁小麗,胡東梅,孫銀華

(馬鞍山市藥品不良反應監(jiān)測中心,安徽 馬鞍山 243000)

目的 對縮宮素注射液嚴重藥品不良反應(ADR)報告進行回顧性分析，為更好地避免ADR發(fā)生提供依據。方法 對收集的84例嚴重ADR報告進行統計、分析和評價。結果 用藥患者年齡以20～35歲居多(71.43%)，不良反應發(fā)生時間在15 min以內的占40.48%，累及器官-系統以全身性損害最多(52.14%)，呼吸系統次之(13.57%)。結論 縮宮素注射液嚴重ADR的發(fā)生與多種因素有關，用藥時應密切觀察，生產企業(yè)也應提高產品質量標準，加強質控，降低用藥風險。

縮宮素注射液；藥品不良反應；回顧性分析

縮宮素是一種由 9 個氨基酸殘基組成的、具有生物活性的多肽氨基酸產品。臨床用于引產、催產、產后及流產后因宮縮無力或縮復不良而引起的子宮出血[1]。作為婦產科用藥，縮宮素具有間接刺激子宮平滑肌收縮的作用，因個體差異、給藥方法等因素，近年來縮宮素注射液相關藥品不良反應(ADR)引起關注。本研究分析縮宮素注射液引起的嚴重不良反應報告84例，對其用藥指征、累及器官-系統及不良反應的結果轉歸等方面進行分析，探討縮宮素注射液不良反應的原因和特點，以期降低其ADR發(fā)生率，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

收集國家不良反應中心反饋的本地企業(yè)全國范圍內2014年1月至2015年9月縮宮素注射液引起的不良反應報告1140例，篩選出嚴重不良反應報告84例(7.37%)，對其用藥指征、累及器官-系統、ADR的發(fā)生時間和不良反應的結果轉歸等方面進行統計和分析。

2 結果

2.1 ADR概況 84例嚴重不良反應報告全部來自醫(yī)療機構，其中新的嚴重ADR 47例(55.95%)，已知的嚴重ADR 37例(55.95%)?；颊吣挲g以20～35歲居多，具體年齡分布見表1。無既往病史59例，不詳25例；無藥物過敏史80例，2例青霉素鈉過敏史，1例開塞露過敏史，1例絡合碘過敏史。存在基礎疾病或不良狀況包括有胎膜早破(3例)、瘢痕子宮(3例)、頭盆不稱(2例)、子癇前期(1例)、二胎(2例)及雙胎兼貧血(1例)。

表1 縮宮素注射液發(fā)生ADR的年齡分布

2.2 ADR的用藥途徑 84例嚴重不良反應病例中靜脈滴注66例(78.57%)，肌內注射11例(13.10%)，子宮體注射6例(7.14%)，見表2。

表2 縮宮素注射液ADR用藥途徑分布

2.3 ADR的發(fā)生時間 34例(40.48%)發(fā)生ADR在用藥后15 min內，36例(42.86%)發(fā)生ADR在15～30 min，有2例時間不詳，具體見表3。

表3 縮宮素注射液ADR發(fā)生時間分布

2.4 用藥指征分布 84例嚴重ADR病例中，用藥指征以產后止血居多(66.67%)，其次為催產(20.24%)，具體見表4。

表4 縮宮素注射液ADR用藥指征分布

2.5 嚴重程度分布 84例嚴重ADR病例中，導致死亡2例(2.38%)，危及生命21例(25.00%)，導致住院或住院時間延長6例(7.14%)，具體見表5。

表5 縮宮素注射液ADR嚴重程度分布

2.6 嚴重不良反應累及器官-系統及臨床表現 不良反應臨床表現為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難、寒戰(zhàn)發(fā)熱等，累及呼吸系統、循環(huán)系統、神經系統及全身性損害等。其中73例(52.14%)表現為全身性損害，19例(13.57%)表現為呼吸系統損害，15例(10.72%)表現為循環(huán)系統損害，具體見表6。

表6 縮宮素注射液ADR累積器官及系統分布

注：有些不良反應病例涉及多種器官損害；表中()內數字為例次數。

2.7 ADR轉歸情況 81例患者經腎上腺素、地塞米松等升壓抗過敏治療后痊愈(45.24%)或好轉(51.19%)，2例經搶救無效死亡，1例因轉院結果不詳，具體見表7。

表7 縮宮素注射液ADR結果轉歸分布

3 討論

3.1 ADR與患者的一般情況 84例嚴重不良反應病例中，20～35歲年齡段的不良反應病例最多(71.43%)，這與該藥物的適應證有關，有16例用于35歲以上人群，有12例有頭盆不稱、胎膜早破、瘢痕子宮、雙胎妊娠等基礎疾病，縮宮素注射液的說明書中已經表明，臨界性頭盆不稱、曾有宮腔內感染史、宮頸曾經手術治療、宮頸癌、早產、胎頭未銜接、孕婦年齡已超過35歲者，應慎用，分娩時明顯的頭盆不稱、臍帶先露或脫垂、完全性前置胎盤、前置血管、胎兒窘迫、宮縮過強、骨盆過窄，產道障礙，禁用。有明確的藥物過敏史、禁忌證以及高危孕產婦發(fā)生不良反應的風險會明顯增加，提醒醫(yī)務人員充分重視藥物過敏史、禁忌證等與縮宮素不良反應之間的關聯性[2]，應仔細閱讀說明書并按說明書用藥。

3.2 ADR與藥品的質量 縮宮素為九肽物質，對酸堿度的變化比較敏感，國內的縮宮素注射液目前均以合成縮宮素為原料制得，其質量標準收載于《中國藥典》2015年版，未設置有關物質檢查項，且起始原料縮宮素溶液(質量標準收載于《國家藥品標準》化學藥品地標升國標第九冊)也未進行有關物質的控制。目前用于縮宮素注射液的原料均為液相合成工藝生產，其原料的有關物質約為30%[3]。雜質達到29種之多，各企業(yè)產品質量差異有統計學意義，縮宮素注射液中的大部分雜質是由原料帶入的，必須修訂并提高原料和制劑的質量標準，增加有關物質檢查項目。

3.3 ADR的發(fā)生時間 84例嚴重不良反應病例中，83.34%發(fā)生在用藥30 min內，說明縮宮素注射液的不良反應屬于速發(fā)型，97.62%的患者經及時停藥及腎上腺素、地塞米松等搶救后好轉或痊愈，說明預后良好，提示臨床醫(yī)務人員使用縮宮素注射液過程中需密切觀察患者輸注反應，用藥后加強巡視，做好搶救準備工作。

3.4 ADR與溶媒的關系 在采用靜脈滴注的44例病例中，有23例(52.27%)選擇使用5%葡萄糖注射液、15例(34.09%)使用0.9%氯化鈉注射液，其余溶媒為10%葡萄糖注射液、乳酸鈉林格注射液和復方氯化鈉注射液，縮宮素注射液的說明書中寫明其用0.9%氯化鈉注射液稀釋。其對酸堿度的變化比較敏感，pH 的改變會造成其結構的改變，從而引起藥效的改變。縮宮素的穩(wěn)定性受 pH 影響較大，在 pH 3～5之間最為穩(wěn)定[4-6]。使用5%葡萄糖注射液稀釋縮宮素用于催產時，其進入母體內的葡萄糖總量與縮宮素劑量和臍血流Na+水平負相關，隨著葡萄糖輸入量的增加，孕婦、新生兒血鈉隨之下降，可導致產婦、新生兒低血鈉以及新生兒黃疸發(fā)生率增加3～4倍[7]?？s宮素具有抗利尿作用，易出現水潴留，乳酸鈉林格注射液和復方氯化鈉注射液作為體液補充劑,其內含用于補充的體液及離子，可加重水中毒，故臨床醫(yī)生選擇溶媒時應慎重。

由表6可知，縮宮素注射液致不良反應累及系統-器官主要包括全身性損害(52.14%)及呼吸系統(13.57%)損害，臨床主要表現為過敏性休克、胸悶、呼吸困難、寒顫和高熱等。縮宮素因其適應人群多為孕產婦，易致羊水栓塞、意識喪失、子宮強直性收縮等嚴重不良反應，不良后果應引起高度重視[8-9]。罕見的不良反應有腮腺炎、胎兒心率異常等，具體發(fā)生機制有待進一步研究。

本次調查中有2例死亡，其中1例為延期妊娠使用縮宮素注射液催產，發(fā)生肺栓塞及彌散性血管內凝血(DIC),經搶救無效死亡，另1例為人流術后止血子宮肌注10 U縮宮素注射液，導致意識喪失經搶救無效死亡。汪麗[10]報告，1例產婦因使用縮宮素催產并產后子宮肌注20 U導致羊水栓塞及DIC導致死亡?？s宮素個體差異大，易致宮縮過強或強直性收縮甚至子宮破裂，危及母嬰生命。應警示臨床醫(yī)生勿濫用縮宮素，必須使用時應嚴格掌握適應證和禁忌證，密切觀察宮縮頻率、強度、隨時調整滴速，預防嚴重ADR。

因個體差異大，禁忌證較多，臨床醫(yī)生在使用縮宮素注射液時嚴格按說明書用藥，并密切監(jiān)護子宮收縮的頻率、持續(xù)時間及強度、孕婦脈搏及血壓和胎兒心率。建議生產企業(yè)采用固相合成工藝，提高原料質量，加強生產過程中各個環(huán)節(jié)的質量意識，做好上市后藥品質量再評價工作。并且及時更新說明書，提示用藥風險，切實降低嚴重不良反應發(fā)生率，確保臨床用藥安全。

[1] 陳建國,陸益紅,黃青,等.縮宮素的制備及其質量分析研究進展[J].中國生化藥物雜志，2012,33(5):698-700.

[2] 宋欣穎,肖燦.縮宮素注射液致不良反應的國內病例分析[J].世界臨床藥物，2015,36(7):476-479.

[3] 黃青,陸益紅,史清水,等.縮宮素注射液的有關物質研究[J].藥物分析雜志,2011,31(10):1856-1861.

[4] 劉翠麗,夏冬勝,田春華.縮宮素注射液致過敏性休克1例[J].中國藥物警戒，2015,12(9):570-572.

[5] 張蓓蓓.縮宮素注射液致嚴重不良反應1例[J].中南藥學，2014,12(12):1280

[6] 崔蓮.孕產婦剖宮產術中縮宮素不同用法的臨床療效比較[J].中國民康醫(yī)學，2015,27(13):51-52.

[7] 陳必良.縮宮素的臨床應用[M].西安：陜西省婦女保健學會出版社，2001:63-68.

[8] 申穎.注射用縮宮素致過敏性休克2例[J].臨床合理用藥，2012,5(9A):16.

[9] 李鋒，宋惠珠，陳明珠.縮宮素注射液致2例嚴重不良反應[J].藥物與臨床研究，2014,22(5):470.

[10] 汪麗.分娩中靜滴縮宮素注射液導致DIC1例[J].中國醫(yī)藥指南，2013,11(8):293-294.

Serious adverse drug reactions induced by oxytocin injection:An analysis of 84 cases

LIANG Xiaoli,HU Dongmei,SUN Yinghua

(CenterforAdverseDrugReactionMonitoring,Ma′anshan,Anhui243000,China)

Objective To analyze retrospectively 84 cases of serious adverse drug reactions induced by oxytocin injection,to provide reference for avoiding the occurrence of ADR.Methods Totally84 cases of serious adverse drug reactions were analyzed and evaluated statistically.Results Most of the patients were 20～35 years old(71.43%).40.48% ADR occurred within 15 min.The main side effects were injuries of systemic damage(52.14%),followed by respiratory system(13.57%).Conclusions The occurrence of serious ADR is related to various factors.The patients should be closely observed when using oxytocin injection.Manufacturing enterprise should improve the quality standard and strengthen quality control in order to reduce the risk in clinical use.

Oxytocin injection；ADR；Retrospective analysis

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.049

2016-05-31，

2016-08-11)