王　森,張毅剛

(徐州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 徐州　221009)

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血清胱抑素C在心血管疾病中的研究進(jìn)展

王森,張毅剛

(徐州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 徐州221009)

摘要：血清胱抑素C (Cys-C)屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，參與體內(nèi)許多生理及病理反應(yīng)過程。既往的研究發(fā)現(xiàn)其為反應(yīng)早期腎功能損害的理想標(biāo)志物。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Cys-C與心血管疾病之間有一定關(guān)系。通過對(duì)Cys-C與心力衰竭、高血壓、冠心病的研究，高水平的Cys-C與其不良事件及其危險(xiǎn)分層表現(xiàn)出明顯關(guān)系，但具體的機(jī)制目前還未完全得到闡明。該文對(duì)血清胱抑素C與心血管疾病之間的關(guān)系做一綜述。

關(guān)鍵詞：半胱氨酸蛋白酶抑制劑；高血壓；心力衰竭；冠心病

1961年三個(gè)不同的研究通過免疫電泳相繼發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)，Macpherson等[1]在健康人的腦脊液而不是血液中發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質(zhì)，Butler等[2]通過對(duì)31名患有腎小管疾病患者的尿液標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)，79%的標(biāo)本含有這種蛋白質(zhì)，于是進(jìn)一步假想這種蛋白質(zhì)來自于血漿，只是由于當(dāng)時(shí)檢測方法的靈敏度較低而沒有檢測出來，這種蛋白質(zhì)也就是我們今天我們所謂的血清胱抑素C (Cys-C)。Anastasi等[3]在1983年首次從雞蛋清中分離出高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后正式命名為Cys-C。Cys-C長期以來作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)而應(yīng)用于臨床，用于檢測早期腎功能損害，近年來的研究顯示Cys-C參與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，具有抗炎、抑制酶與激素前體活性等作用，參與了動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心衰及心肌梗死等心血管疾病的病理生理過程。近年來發(fā)現(xiàn)Cys-C與心血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)系[4-6]。本文將針對(duì)Cys-C的生物學(xué)作用及與高血壓病、冠心病、心力衰竭的關(guān)系做綜述。

1Cys-C的生物學(xué)特性

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，編碼胱抑素C的基因位于人類第20號(hào)染色體，大約為4.3 kB，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，基因上游45～50核苷酸處為“TATA盒樣”序列(ATAAAA)，其是一種低分子量蛋白質(zhì)，分子量為13 kDa，由120個(gè)氨基酸殘基組成。其為一種分泌性蛋白質(zhì)，表達(dá)在所有有核細(xì)胞中，存在于各種體液中，如血液、乳汁、腦脊液、精液等，且不受性別、年齡、炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)情況及食物等因素影響。生理作用為保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受內(nèi)源性及外源性蛋白酶的水解。其分子量較小且?guī)в姓姾?，能被腎小球自由濾過，在近端腎小管完全重吸收，后再分解、代謝，不再通過腎小管回到血液循環(huán)，同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞也不分泌Cys-C，腎臟是其唯一濾過和代謝器官。所以Cys-C是一種理想的反應(yīng)腎小球?yàn)V過率的生物標(biāo)志物，對(duì)腎小球?yàn)V過率的檢測較血清肌酐及尿素氮更為準(zhǔn)確而敏感[7-9]。Cys-C在體內(nèi)能較強(qiáng)抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶的主要抑制劑，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶及組織蛋白酶等。目前Cys-C的生理學(xué)功能可能是調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生理及病理過程。Cys-C基因突變可導(dǎo)致遺傳性胱抑素C淀粉樣血管病，可發(fā)生腦動(dòng)脈血管破裂。Oh等[10]收集了683例缺血性腦卒中的患者，根據(jù)病變的程度進(jìn)行分組，最終得出Cys-C可能是腎臟疾病標(biāo)志物中預(yù)測缺血性腦卒中最敏感的指標(biāo)。既往通過不同的分子生物學(xué)手段研究了Cys-C基因在心臟中的表達(dá)及調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而推測在心肌缺血的情況下，Cys-C被釋放出來進(jìn)而對(duì)組織蛋白活性起到調(diào)節(jié)作用。

2Cys-C與冠心病的關(guān)系

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成作為冠心病的基礎(chǔ)病理改變，其發(fā)生發(fā)展包括脂質(zhì)浸潤、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管平滑肌細(xì)胞激活、細(xì)胞外基質(zhì)降解及血管壁重構(gòu)等。其中細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生增多和(或)降解減少均可促使組織纖維化的形成，最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展。而Cys-C通過調(diào)控半胱氨酸蛋白激酶活性進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解保持平衡。Cys-C及其降解產(chǎn)物也通過干預(yù)粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能參與炎癥過程，最終誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。此外還有資料顯示，Cys-C可損傷內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而使一氧化氮產(chǎn)生減少，從而改變凝血因子功能，促進(jìn)血小板黏附和聚集引起血栓形成。近年來發(fā)現(xiàn)Cys-C與冠心病的發(fā)展相關(guān)[11]，Pinon等[12]研究認(rèn)為其可能成為冠心病的危險(xiǎn)因素用來預(yù)測冠心病的發(fā)生。日本學(xué)者Ito等[13]發(fā)現(xiàn)基于Cys-C的腎小球?yàn)V過率較基于血清肌酐的腎小球?yàn)V過率能更好的預(yù)測慢性腎臟病患者的10年Framingham(弗雷明漢)冠心病風(fēng)險(xiǎn)。冠脈斑塊由于各種原因不穩(wěn)定時(shí)，隨著炎性蛋白的溶解，Cys-C會(huì)隨之消耗而減少。當(dāng)破裂的斑塊穩(wěn)定，炎癥反應(yīng)控制后，血清胱抑素水平隨之上升[14]。Ix等[15]入組了990個(gè)冠心病病人，按照Cys-C水平高低進(jìn)行分組，研究認(rèn)為最高水平的Cys-C組較最低水平的Cys-C組具有明顯全因死亡率 (風(fēng)險(xiǎn)比：3.6；95%CI：1.8～7.0),心血管事件(風(fēng)險(xiǎn)比：2.0；95%CI：1.0～3.8),以及發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比：2.6；95%CI：1.0～6.9)。Deo等[16]對(duì)門診899例穩(wěn)定型冠心病患者檢測Cys-C，后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)及負(fù)荷超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)，可誘發(fā)的心肌缺血患者Cys-C水平較高并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嚴(yán)山等[17]通過對(duì)277名成功行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的非ST段抬高型心肌梗死患者根據(jù)有無主要不良事件分為兩組，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)主要不良事件組的患者Cys-C水平明顯高于沒有出現(xiàn)主要不良事件組，故推論Cys-C水平可作為預(yù)測行PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件的重要指標(biāo)。Wang等[18]通過對(duì)500名高血壓合并冠心病的患者研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C水平與高血壓程度及冠脈狹窄程度呈正相關(guān)，進(jìn)而推測其可作為高血壓合并冠心病病人的預(yù)測指標(biāo)。Cys-C除了用于冠心病危險(xiǎn)分層的評(píng)估及預(yù)后的評(píng)判指標(biāo)外，本分研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人，Cys-C聯(lián)合β-微量蛋白預(yù)測大出血的風(fēng)險(xiǎn)好于傳統(tǒng)指標(biāo)，進(jìn)而改善了臨床出血危險(xiǎn)分層[19]。

3Cys-C與高血壓的關(guān)系

高血壓是目前常見的慢性病，也是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，其中腦卒中、心力衰竭及慢性腎臟疾病的并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療資源，給家庭和國家?guī)沓林刎?fù)擔(dān)[20]。長期高血壓導(dǎo)致腎小管濃縮及稀釋功能下降，同時(shí)伴有腎小球損傷，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過功能障礙。目前檢測腎功能的最重要指標(biāo)就是腎小球?yàn)V過率。腎小球?yàn)V過率指在單位時(shí)間內(nèi)通過腎小球的血漿量，通常借助某物質(zhì)的腎清除率來反映。目前腎小球?yàn)V過率標(biāo)志物可分為外源性指標(biāo)(如菊粉、碘海醇等)和內(nèi)源性指標(biāo)(如肌酐、尿素、β2-微球蛋白、胱抑素C等)。高血壓腎病患者在疾病早期無明顯的臨床癥狀及表現(xiàn)，常規(guī)血液檢測腎功能在疾病早期一般無明顯異常，但當(dāng)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)，腎功能損害已經(jīng)比較嚴(yán)重了。故努力尋找能夠檢測高血壓腎病早期腎損傷的血液學(xué)指標(biāo)顯的非常重要。許多研究發(fā)現(xiàn)Cys-C與高血壓相關(guān)。大動(dòng)脈僵硬度增加可預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)日益增加，Cys-C與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚及斑塊形成有一定關(guān)系[21]。同時(shí)小規(guī)模的研究[22]發(fā)現(xiàn)Cys-C與右心室壓力、功能及形態(tài)有明顯關(guān)系，進(jìn)而推論其可能作為評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的生物學(xué)指標(biāo)。Sahakyan等[23]通過對(duì)1型糖尿病患者15年隨訪發(fā)現(xiàn)，平衡了年齡、性別、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白水平、糖尿病病程以及基礎(chǔ)血壓水平等因素后得出，Cys-C的水平與1型糖尿病患者中高血壓的發(fā)生率有明顯正相關(guān)關(guān)系。Otsuka等[24]通過對(duì)904名日本中年男性(平均年齡44±6歲)，其均為非高血壓患者，檢測Cys-C水平、腎小球?yàn)V過率水平及血壓情況。通過最長的4年隨訪，124名隨訪者出現(xiàn)血壓升高(≥140/90 mmHg)或者正在接受抗高血壓藥物治療。通過五分位數(shù)對(duì)Cys-C水平分組，胱抑素C水平最高組新發(fā)高血壓的概率高于余下四組(95%CI：1.26～2.84；P=0.002)。因此得出Cys-C水平可預(yù)測新發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，但腎小球?yàn)V過率水平在這方面未顯示重要價(jià)值。因腎臟有比較強(qiáng)的代償能力，故部分高血壓引起腎臟損害的早期病人，常規(guī)腎功能監(jiān)測通常不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能異常，不利于早期發(fā)現(xiàn)高血壓引起的腎功能損害，從而延誤病情的觀察及治療。Moura Rdo等[25]發(fā)現(xiàn)Cys-C與原發(fā)性高血壓病人的早期腎功能損害及心血管風(fēng)險(xiǎn)有直接關(guān)系。Koc等[26]通過觀察高血壓病人使用奧美沙坦對(duì)降低Cys-C的效果，進(jìn)一步證明了Cys-C為評(píng)價(jià)早期腎功能損害的有效指標(biāo)。同時(shí)基因?qū)W研究已經(jīng)表明C-344T基因在預(yù)測未治療高血壓病人的左心室質(zhì)量指數(shù)及向心性肥厚中的價(jià)值。Tousoulis等[27]通過研究進(jìn)而推論出對(duì)于未治療的高血壓病人，進(jìn)行性升高的Cys-C與左心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)。 Cys-C能及早發(fā)現(xiàn)腎功能異常并早期采取有效的防治措施，對(duì)于延緩疾病的進(jìn)展及改善病情的預(yù)后有重要的臨床價(jià)值。非勺型高血壓病人較勺型高血壓病人有較多的心血管危險(xiǎn)因素，Ordu等[28]發(fā)現(xiàn)Cys-C在非勺型高血壓病人中有較高的水平，進(jìn)而推測其可有效預(yù)測這部分患者的心血管事件。

4Cys-C與心力衰竭的關(guān)系

心力衰竭時(shí)機(jī)體主要通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS系統(tǒng))和交感神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行代償，持續(xù)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活通過釋放血管緊張素、腎上腺素及去甲腎上腺素等兒茶酚胺類縮血管物質(zhì)，這些物質(zhì)與對(duì)應(yīng)的受體相結(jié)合，收縮外周血管及腎血管，從而保證心臟及腦的血液供應(yīng)。腎臟血管持續(xù)收縮可導(dǎo)致腎臟長時(shí)間處于缺血、缺氧狀態(tài)，進(jìn)而影響腎功能。Cys-C近來作為評(píng)價(jià)腎小球功能的理想指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過率正常的心力衰竭患者中Cys-C水平也有升高情況，在矯正各種心血管因素后，其可作為獨(dú)立預(yù)測因子評(píng)估慢性收縮功能不全心衰的病情進(jìn)展及血管功能[29]。Cys-C參與許多病理生理過程，Cys-C是急慢性心力衰竭的良好預(yù)測因子[30-33]。Ix等[34]對(duì)818例就診于門診的無臨床心力衰竭癥狀的冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測Cys-C水平并分組，左室肥厚在高水平組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(OR：2.17；95%CI：1.34～3.52；P=0.002)。高水平組的左室舒張功能不全同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR：1.79；95%CI：1.04～3.11；P=0.04)。故得出Cys-C的含量與左室肥厚及舒張功能不全呈正相關(guān)。Patel[35]等發(fā)現(xiàn)高濃度Cys-C與左心室容積及左心室向心性肥大相關(guān)，故推測Cys-C可能是發(fā)現(xiàn)無癥狀心臟結(jié)構(gòu)異常的臨床血清檢測指標(biāo)。Ruan等[36]通過入組162名急性心力衰竭患者并檢測Cys-C、腦利鈉肽前體(NT-ProBNP)、血清肌酐、尿素氮等指標(biāo)。通過基線及隨訪1年后的資料發(fā)現(xiàn)，Cys-C不僅是急性心衰患者住院的危險(xiǎn)指標(biāo)，也是1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在急性失代償心衰患者中，基于Cys-C數(shù)據(jù)，通過慢性腎臟病流行病合作研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration CKD-EPI)公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率聯(lián)合NT-ProBNP更好的預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。聯(lián)合Cys-C和NT-ProBNP可用于急性心衰患者高危致死率及預(yù)后信息的識(shí)別[39-40]。Tang等[41]通過對(duì)奈西立肽在急性失代償性心力衰竭的治療研究中進(jìn)一步確立了血清胱抑素C在急性心衰中的診斷價(jià)值，但基于Cys-C計(jì)算的腎功能惡化并不能預(yù)測不良事件。

5展望

綜上所述，Cys-C的特殊生物學(xué)特性及功能，不僅使其成為評(píng)價(jià)腎功能的良好指標(biāo)，在心血管疾病領(lǐng)域也顯示出相當(dāng)重要的作用。高血壓病、外周動(dòng)脈疾病、冠心病及心力衰竭的患者合并Cys-C水平較高者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，具體的病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究。當(dāng)然還需要更多的研究去進(jìn)一步驗(yàn)證Cys-C的升高在心血管疾病中的作用是致病機(jī)制而不是單純腎功能損害的表現(xiàn)。隨著越來越多的Cys-C在心血管疾病中的臨床研究推出，其將為心血管疾病的診斷及病情評(píng)估提供更多的臨床價(jià)值。對(duì)于目前一些臨床試驗(yàn)中Cys-C的升高，還需要進(jìn)一步的研究去分析其重要性及機(jī)制，為今后在心血管疾病中的危險(xiǎn)分層提供參考依據(jù)及指導(dǎo)。

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Research progress of cystatin C in cardiovascular disease

WANG Sen,ZHANG Yi-gang

(CardiovascularDepartmentofInternalMedicine,CentralHospitalofXuzhou,Xuzhou，Jiangsu221009)

Abstract:Cystatin C (Cys-C) belongs to the family of papain-like cysteine proteases and plays a role in many physiological and pathological processes.Previous studies have shown that Cys-C was the ideal marker to show the early renal damage.A growing number of studies found that Cys-C has a certain relationship with cardiovascular disease.Throughout the heart failure,hypertension and coronary heart disease,adverse outcomes and risk stratification have been associated with high plasma levels of Cys-C.The exact mechanisms have not been comprehensively clarified.This article makes a review on the relationship between Cys-C and cardiovascular disease

Key words:Cysteine proteinase inhibitors;Hypertension;Heart failure;Coronary disease

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.003

(收稿日期：2016-02-23,修回日期：2016-03-20)