韓超　孔為民　劉婷婷

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京　100006

妊娠及圍產(chǎn)期卵巢上皮性癌3例分析及文獻回顧

韓超孔為民#劉婷婷

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

妊娠及圍產(chǎn)期上皮性卵巢癌（EOC）是威脅母嬰健康的惡性疾病之一，發(fā)生率低，早期診斷困難，且對生命及家庭生活會產(chǎn)生巨大的影響。本文通過詳盡分析3例妊娠及圍產(chǎn)期上皮性卵巢癌病例的診斷、治療經(jīng)過及結(jié)局，并回顧相關(guān)文獻報道，以提出對該病的治療建議。通過病例分析及文獻回顧發(fā)現(xiàn)妊娠合并EOC早期診斷困難，腫瘤標志物及B超診斷價值有限。一旦診斷，是否繼續(xù)妊娠以及手術(shù)化療的治療方案要根據(jù)患者及其家庭情況多方面考量，充分溝通，每個患者均應(yīng)獲得個體化治療方案。目前預(yù)后尚存在不確定性。

妊娠；上皮性卵巢癌；腫瘤細胞減滅術(shù)

Oncol Prog，2016，14（7）

妊娠合并卵巢惡性腫瘤是較少見的，占妊娠女性的0.1%～0.2%［1-2］，而卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）占妊娠期卵巢惡性腫瘤的25%～50%［3-4］。隨著社會的發(fā)展，妊娠合并卵巢上皮性癌的發(fā)生率有上升趨勢。圍產(chǎn)期卵巢癌多為妊娠卵巢癌的延續(xù)，故與妊娠卵巢癌共同討論。妊娠及圍產(chǎn)期發(fā)生卵巢上皮性癌的母胎結(jié)局對其及家庭都會造成較大的影響，對于醫(yī)生及患者的決策也是極大的考驗，故應(yīng)引起重視。本文為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科近期3例妊娠及圍產(chǎn)期合并卵巢上皮性癌患者的病歷分析，結(jié)合相關(guān)文獻做回顧復(fù)習(xí)，以提供一定的臨床參考。

1　臨床資料

病例1：患者32歲，G1P1，于2013年12月14日孕37周，胎膜早破，引產(chǎn)自娩一女活嬰，產(chǎn)后20 d因腹脹發(fā)現(xiàn)大量腹腔積液，于2014年1月3日入院，入院時查CA125＞600 μ/ml，CA199為49.13 μ/ml；CT提示：盆腔大量積液，網(wǎng)膜餅狀，網(wǎng)膜腸管間及后腹膜數(shù)枚大小不等結(jié)節(jié)，較大者約2.4 cm×2.0 cm，左卵巢實性腫物3 cm×2.7 cm×2.4 cm。2014年1月10日行開腹探查術(shù)，術(shù)中見左側(cè)卵巢實性腫物，右附件無異常。冰凍病理提示：低分化惡性腫瘤。因患者大量胸腔腹腔積液且處于產(chǎn)褥期，一般情況不能耐受完整腫瘤減滅手術(shù)，故僅切除左附件、部分大網(wǎng)膜及膀胱直腸漿膜面病灶。術(shù)后病理及免疫組化考慮為左卵巢漿液性乳頭狀腺癌，中分化，可見砂粒體結(jié)構(gòu)。患者于2014年1月20日及2月13日給予TC方案（紫杉醇+卡鉑）化療2個療程后，于2月18日二次開腹行卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后病理提示為右卵巢漿液性腺癌，闌尾見癌轉(zhuǎn)移，腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)均陰性，手術(shù)順利。術(shù)后繼續(xù)給予TC方案化療6個療程，且在化療完成4個療程后，腫瘤標志物降至正常，末次化療時間為2014年7月9日。后門診隨訪，于2015年3月23日復(fù)查PET-CT提示腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，CA125為89.2 μ/ml，CA199為38.09 μ/ml；再次給予TC方案化療5個療程，化療至第3療程后腫瘤標志物正常，末次化療時間為2015年6月29日。2016年1月6日再次因復(fù)發(fā)，腫瘤標志物異常（CA125為949.2 μ/ml，CA199為36.9 μ/ml）入院化療，TC方案化療2個療程后，因紫杉醇心臟不良反應(yīng)，心動過速，改為PAC（順鉑+環(huán)磷酰胺+吡柔比星）方案化療，2個療程后出現(xiàn)重度骨髓抑制，血小板最低達7×109/L，再次改為奈達鉑+環(huán)磷酰胺+吡柔比星化療，末次化療時間為2016年5月30日，腫瘤標志物降至正常，目前隨訪。

病例2：患者29歲，G0P0，其姑為卵巢癌患者，術(shù)后化療后尚隨訪中。患者于孕12周常規(guī)產(chǎn)前檢查B超發(fā)現(xiàn)左附件囊實性腫物5.8 cm×6.4 cm×5.3 cm，CA125＞600μ/ml；孕16周復(fù)查B超左附件囊實性腫物直徑為6.6 cm×5.8 cm×4.7 cm，CA125＞600 μ/ml。2015年2月12日婦科行開腹探查、左附件切除及部分大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后病理提示：左卵巢漿液性囊腺癌，中低分化。于2015年2月28日給予TC方案化療一個療程，3月3日患者決定放棄妊娠，行中引術(shù)，順利。3月26日行開腹卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)，手術(shù)極困難，盆腹腔粘連嚴重，腫瘤切除不滿意。術(shù)后病理提示切除病灶均見癌轉(zhuǎn)移，各組盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)均見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后給予常規(guī)TC方案化療7個療程，術(shù)后化療第6次，腫瘤標志物降至正常。末次化療時間為2015年9月14日。門診隨診，2016年2月5日PET-CT提示肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腸表面、腹膜后、腹主動脈旁、小網(wǎng)膜囊、胃大彎、脾胃間、腸系膜及右髂血管旁多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，CA125為483.6 μ/ml，給予托泊替康周療1次后，因腸梗阻住院，未進一步治療，患者死于多臟器衰竭。

病例3：患者40歲，G3P2。患者于2015年4月15日因孕32周，盆腔腫物，大量腹腔積液，在促胎肺成熟后，行剖宮產(chǎn)+卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)，手術(shù)困難，冰凍病理提示為右卵巢漿液性腺癌；手術(shù)腫瘤切除不滿意，術(shù)后病理提示為雙卵巢中低分化腺癌，雙宮旁、子宮漿膜、子宮肌壁見脈管癌栓，切除大網(wǎng)膜、結(jié)腸脂肪垂、升結(jié)腸腫物均見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后于2015年4月24日始行TC方案化療6個療程后，腫瘤標志物下降不滿意（CA125為41.3 μ/ml，CA199為36.6 μ/ ml），PET-CT提示肝被膜增厚，腸管脾曲可見腫瘤病灶，給予鹽酸托泊替康化療一個療程，因重度骨髓抑制改為鹽酸托泊替康周療一個療程后，腫瘤標志物正常，最后化療時間為2015年11月6日。2016年2月因腫瘤標志物升高（CA125為38.9 μ/ml，CA199為47.6 μ/ml），PET-CT提示肝被膜腸管間病灶直徑約2 cm，考慮手術(shù)困難，改為白蛋白紫杉醇+貝伐單抗治療，一個療程后腫瘤標志物正常，現(xiàn)鞏固化療中?；颊卟锽RCA1基因突變陽性。該患者母親在患者化療期間發(fā)現(xiàn)為直腸黑色素瘤，已手術(shù)，未化療。

2　文獻復(fù)習(xí)及討論

妊娠合并卵巢上皮性癌較為少見，其病因目前并不確定，可能與多種因素有關(guān)。妊娠期的多種生理變化，包括內(nèi)分泌及免疫改變，多種生長激素的增加無疑會對卵巢癌的發(fā)展產(chǎn)生不可預(yù)知的作用，通常使疾病發(fā)展迅速，且妊娠多為年輕女性，對其并發(fā)卵巢惡性腫瘤警惕不足，妊娠期間子宮增大，遮擋卵巢，通常B超診斷較困難，同時患者因胎兒原因，不能進行CT等相關(guān)檢查。CA125等腫瘤標志物對于EOC的診斷有重要的輔助作用，但妊娠期間，絨毛、羊水、蛻膜等均含有較多CA125成分，研究顯示，CA125在孕早期和產(chǎn)后會有生理性升高，且波動較大，認為這是由于絨毛的分泌功能造成的［5］，而在妊娠中期和妊娠晚期，CA125在母體血清中較低而在羊水中較高［6］，故在妊娠早期診斷中CA125不能起到與非妊娠女性相同的作用。且目前在產(chǎn)前檢查中，腫瘤標志物不作為常規(guī)檢測項目，相關(guān)研究少，沒有相應(yīng)的提起警惕的臨界值，故妊娠合并卵巢癌的早期診斷是困難的。本組病例1和病例3均定期產(chǎn)前檢查，但最終因腹脹、大量腹腔積液才發(fā)現(xiàn)本病。病例2因強烈生育愿望，觀察隨訪至妊娠中期手術(shù)，病情發(fā)展迅速，最終腫瘤細胞減滅術(shù)時切除標本均見癌組織。

妊娠期間卵巢癌的處理是對相對獨立而又相互影響制約的母親、胎兒及惡性腫瘤三者做綜合考慮后的決定及結(jié)局。關(guān)于妊娠合并EOC的綜合研究因病例數(shù)量有限及結(jié)局的多樣性而相對較少，近期一項對妊娠合并卵巢上皮性癌的病例系統(tǒng)回顧研究對105例入組病例進行分析，給我們提供了相對完善的數(shù)據(jù)資料。該文獻顯示，妊娠合并卵巢上皮性癌的中位年齡為31歲，其中超過40歲者占12.6%，初產(chǎn)婦占52.9%，病理類型為漿液性癌占47.6%［7］。本組3例病例均為卵巢漿液性癌，且患者均未超過40歲，2例為初產(chǎn)婦。

EOC產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局與發(fā)現(xiàn)時的妊娠時期和組織類型有高度相關(guān)性。隨著產(chǎn)前B超的廣泛應(yīng)用，大約有一半（45.3%）病例是在妊娠早期發(fā)現(xiàn)的，以致于是否繼續(xù)妊娠難以決斷。病例2患者即為孕早期B超發(fā)現(xiàn)卵巢囊實性腫物，擬保守手術(shù)后期待治療，但最終放棄胎兒。

針對卵巢癌的治療方式仍然是手術(shù)和化療。非妊娠女性卵巢癌的標準手術(shù)為卵巢腫瘤分期術(shù)或減滅術(shù)，手術(shù)時機是在發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤后沒有手術(shù)絕對禁忌的情況下盡早手術(shù)。理論上妊娠期卵巢癌患者與非妊娠期女性手術(shù)指征、時機和范圍是相同的。但對于妊娠期的卵巢癌患者，手術(shù)時機的選擇和手術(shù)方式必須根據(jù)患者情況個體化分析。

目前普遍認為首次手術(shù)在妊娠中期完成的，多僅行單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除，同時保胎治療。大部分研究認為妊娠中期進行開腹或腹腔鏡手術(shù)都是安全的［8］。確定診斷后，期待至胎兒可存活，可行剖宮產(chǎn)終止妊娠并同時行腫瘤細胞減滅術(shù)或分期術(shù)，也可在產(chǎn)后實施二次手術(shù)（與第一次手術(shù)間隔6～8周）。妊娠期手術(shù)的明顯局限在于子宮直腸陷凹處的病灶切除和系統(tǒng)的淋巴結(jié)切除。理論上應(yīng)在確定卵巢癌后及時行最佳腫瘤細胞減滅術(shù)，但完整的手術(shù)在妊娠期是很困難的，且會使胎兒發(fā)生危險。更應(yīng)該注意的是，妊娠會造成組織水腫、血流動力學(xué)改變、盆腔臟器充血、輸尿管積水和解剖位置的改變，故該手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的婦科腫瘤醫(yī)生進行。另外，妊娠相關(guān)的常見病，如子癇前期、凝血功能障礙、妊娠期糖尿病、妊娠期膽汁淤積癥和免疫抑制等，都會對手術(shù)及圍術(shù)期處理造成困擾［9］。病例3患者因孕晚期，大量腹腔積液，嚴重低蛋白血癥，同時行剖宮產(chǎn)手術(shù)，盆腹腔腫瘤病灶廣泛種植，不能耐受滿意腫瘤細胞減滅術(shù)。病例1患者產(chǎn)褥期，大量胸腔腹腔積液，一次手術(shù)完成困難，切除原發(fā)灶后，化療后再次行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)。

在確診為EOC并行原發(fā)灶切除術(shù)后，妊娠期的化療可以作為延長妊娠的一種措施，盡管化療也會給胎兒帶來風(fēng)險，如流產(chǎn)、畸形、小于胎齡兒和死產(chǎn)。小于胎齡兒在合并惡性腫瘤患者中發(fā)生風(fēng)險為26%，而正常妊娠女性為4%～8%［10］。化療藥物的選擇主要是紫杉醇+卡鉑。鉑類藥物可通過胎盤，但大部分文獻認為鉑類化合物在妊娠期使用是安全的，但有新生兒發(fā)生嚴重耳毒性的報道［11］。而紫杉醇是不通過胎盤的［12］。關(guān)于妊娠期化療藥物用量的一些研究顯示，由于妊娠的生理變化，如水鈉潴留，導(dǎo)致化療藥物的吸收降低，清除增加，藥物峰值下降，存在注射劑量不足的可能，另一方面，也延長了藥物的半衰期，特別是親水性藥物，目前并沒有證據(jù)顯示需調(diào)整妊娠期化療藥物的劑量，認為仍應(yīng)與非妊娠期卵巢癌患者用藥量相同［13］。病例2在切除原發(fā)病灶后給予TC方案化療，但患者最終放棄了繼續(xù)妊娠。

文獻認為，EOC合并妊娠病例總的存活情況較非妊娠者好，因為其中Ⅰ期病例占63.8%［7］，這與我們臨床觀察情況略有不符。影響孕婦生存情況的因素包括確診腫瘤的孕周、組織學(xué)類型、分期和妊娠期嚴重事件的發(fā)生等［7］。另外，卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)是否滿意，也是直接影響患者預(yù)后的重要因素。病例1患者產(chǎn)后一般情況較差，不能耐受完整手術(shù)，在切除腫瘤原發(fā)灶后給予間期化療后再次行腫瘤細胞減滅術(shù)，且手術(shù)滿意，化療后半年第一次復(fù)發(fā)。病例2及病例3均為不滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后化療后3個月腫瘤標志物再次上升，考慮腫瘤未控。對于化療藥物是否存在原發(fā)耐藥也應(yīng)作為進一步研究考慮的因素之一。

對于妊娠患者與卵巢惡性腫瘤相關(guān)的家族史也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，以上3例患者中，2例患者有腺癌家族史。1例患者進行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)其BRCA1基因突變。

由此可見，對于妊娠合并EOC的早期診斷目前是相對困難的，如發(fā)現(xiàn)疑似病例應(yīng)盡早進行腫瘤標志物和MRI的檢查，對于孕期腫瘤標志物警惕范圍需更多的研究來提供參考數(shù)據(jù)。妊娠合并EOC的治療和結(jié)局，除了醫(yī)學(xué)科學(xué)進展外，還有許多復(fù)雜的社會家庭因素，包括：家庭和母親對新生兒的期盼程度，宗教信仰，對惡性疾病的心理及經(jīng)濟承受能力等。另外對于EOC終止妊娠的時機及胎兒結(jié)局的選擇需醫(yī)生、患者和家人充分溝通決定。全面腫瘤分期術(shù)或減滅術(shù)時機的選擇，以及妊娠過程中化療安全性、有效性及新生兒生存情況、新生兒生長預(yù)后等情況都需要更多的病例及樣本研究。

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Epithelial ovarian cancer during pregnancy and perinatal period:analysis of 3 cases and literature review

HAN Chao KONG Wei-min#LIU Ting-ting
Department of Gynecologic Oncology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100006，China

Epithelial ovarian cancer（EOC）in pregnancy and prenatal period is a malignant disease that threatens the health of mothers and the newborn，with low incidence，and the early diagnosis is difficult，which may bring excessive burden to the patients and the whole family.In this review，3 cases of EOC in pregnancy and perinatal period were analyzed for diagnosis，treatment and outcome，to establish treatment recommendations on the basis of literature review.After case analysis and literature review，it was found that the early diagnosis of EOC combined with pregnancy is difficult，while the diagnostic value of tumor markers and ultrasonography is limited.The decision of continuing pregnancy and the following surgery and chemotherapy or not should be based on the overall consideration and understanding of patients' and family's conditions，to provide individual therapy for each patient.While now the prognosis is still uncertain.

pregnancy；epithelial ovarian cancer；cytoreductive surgery

R737.31

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.29

2016-05-30）

（corresponding author），郵箱：kwm1967@sohu.com