鄭能慆，謝文娟

木丹顆粒治療糖尿病性自主神經(jīng)病療效觀察

鄭能慆，謝文娟

糖尿??；糖尿病自主神經(jīng)?。蛔灾魃窠?jīng)癥狀量表；心率變異性分析；木丹顆粒

糖尿病自主神經(jīng)病（diabetic autonomic neuropathy，DAN）是以自主神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的糖尿病周圍神經(jīng)病 （diabetic peripheral neuropathy，DPN），一般隱襲起病，緩慢發(fā)展，表現(xiàn)為排汗異常、胃腸道癥狀、性功能減退、排尿困難、直立性低血壓以及靜息時心動過速等［1，2］。目前的治療原則主要是控制血糖和糖化血紅蛋白水平、抗氧化應(yīng)激、改善代謝紊亂、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)和對癥治療［1－3］。 許多基礎(chǔ)［4－7］和臨床研究［8］發(fā)現(xiàn)木丹顆粒可以通過改善山梨醇代謝、修復(fù)神經(jīng)損傷和神經(jīng)保護等機制來改善糖尿病自主神經(jīng)病癥狀。筆者采用木丹顆粒治療糖尿病自主神經(jīng)病，以自主神經(jīng)癥狀量表分析（autonomic symptom profile，ASP）［9］和心率變異性分析（heart rate variability，HRV）［10］來評估療效將更加客觀、科學(xué)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）符合1999年WHO修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）存在周圍神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)（如肢體感覺障礙、腱反射減退或消失、肌無力等）和（或）電生理的證據(jù)；（3）自主神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，表現(xiàn)為排汗異常、胃腸道癥狀、性功能減退、排尿困難、直立性低血壓、反射性暈厥、瞳孔運動障礙、血管舒縮功能障礙、以及靜息時心動過速等；（4）排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變的其他原因，如急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、腓骨肌萎縮癥、多系統(tǒng)萎縮、帕金森病等；（5）簽署知情同意書，同意配合治療。

選取2012年6月—2015年12月筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科收治且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的DAN患者79例進行研究，隨機分為觀察組（49例）和對照組（30例），觀察組治療方案為：常規(guī)基礎(chǔ)治療+木丹顆粒治療，觀察組治療方案為：僅給予常規(guī)基礎(chǔ)治療。其中觀察組的臨床資料為病程1～11年；男30例，女19例；年齡20～75歲，平均（56.6±14.4）歲；1型糖尿病11例，2型糖尿病38例。對照組的臨床資料為病程1～12年；男16例，女14例；年齡22～74歲，平均（57.3±13.5）歲；1型糖尿病6例，2型糖尿病24例。

1.2 治療方法 （1）常規(guī)基礎(chǔ)治療?？刂蒲?、血脂、血壓、改善微循環(huán)等藥物治療，將空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在4.4～10.0 mmol/L，血脂、血壓控制在正?；蚪咏Ｋ?。（2）木丹顆粒治療?？诜镜ゎw粒（糖末寧顆粒，奧達制藥有限公司）7 g治療，3次/d，療程為4周。

1.3 觀察和評價指標(biāo) 入組患者均于治療4周后進行自主神經(jīng)癥狀量表的問卷調(diào)查和24 h動態(tài)心電圖檢查。（1）ASP問卷調(diào)查方法［9］。采用Suarez建立的自主神經(jīng)癥狀量表（ASP），該量表涵蓋直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃輕癱、腹瀉、便秘、瞳孔運動、血管舒縮、反射性暈厥、睡眠等方面內(nèi)容，由受檢者根據(jù)問卷內(nèi)容填涂量表，無法獨立完成時，由實驗實施者提問填寫，實驗實施者根據(jù)受檢者的填涂內(nèi)容的賦值（即填涂圈后的分?jǐn)?shù)值）來統(tǒng)計分值。（2）HRV分析方法［10］。24小時動態(tài)心電圖檢查所使用的儀器選用英國OXFORD公司生產(chǎn)的Medilog Excel三通道Holter分析系統(tǒng)，對HRV分析采用時域指標(biāo)如：24小時全部正常竇性心搏間期（SDNN）、每5分鐘正常竇性心搏間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDNN5）、每5分鐘正常竇性心搏間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰正常竇性心搏間期差值的方根（RMSSD）、24小時記錄正常竇性心搏間期差值＞50 ms的百分比（PNN50）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，參數(shù)比較采用成組t檢驗進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的病程、性別比例、年齡差異比較，經(jīng)t檢驗，P值均＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組患者ASP評分值 觀察組治療后ASP評分值為6.79±1.53，對照組治療后為7.72±1.44，經(jīng)t檢驗，P值＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 兩組患者HRV各項指標(biāo)結(jié)果 觀察組HRV各項指標(biāo)結(jié)果明顯優(yōu)于對照組，經(jīng)t檢驗，P值均＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者HRV各項指標(biāo)結(jié)果比較

3 討論

DAN的病因和發(fā)病機制目前尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多因素所致，主要包括代謝機制異常、免疫機制異常、微血管病變、生長因子缺乏、層黏連蛋白缺乏等［11］，導(dǎo)致自主神經(jīng)纖維脫髓鞘或軸索變性脫失等病理改變。臨床癥狀主要表現(xiàn)為排汗異常、胃腸道癥狀、性功能減退、排尿困難、直立性低血壓以及靜息時心動過速等。目前許多相關(guān)臨床研究僅局限于觀察臨床癥狀程度的改善，采用的評價標(biāo)準(zhǔn)主要是自覺癥狀積分標(biāo)準(zhǔn) （如顯效、好轉(zhuǎn)、無效），存在一定程度的主觀性，筆者采用ASP和HRV諸指標(biāo)來評估療效將更加客觀、量化。

ASP是Suarez等［9］在自主反射篩選量表（autonomic reflex screen，ARS）基礎(chǔ)上改制而成的，評價直立耐受功能、分泌功能、男性性功能、排尿功能、胃輕癱、腹瀉、便秘、瞳孔運動、血管舒縮、反射性暈厥、睡眠等方面的內(nèi)容，是目前國際公認(rèn)的最全面、系統(tǒng)量化自主神經(jīng)癥狀損害程度的量表。筆者發(fā)現(xiàn)觀察組患者ASP評分較對照組明顯下降，提示自主神經(jīng)癥狀明顯改善。

HRV是公認(rèn)的判斷糖尿病心血管自主神經(jīng)病變最準(zhǔn)確、最敏感的指標(biāo)，比Ewing心血管反射試驗更能早期發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)病變，推薦臨床常規(guī)應(yīng)用［10］，目前臨床上通常采用 SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、PNN50等指標(biāo)來進行HRV的時域分析。筆者發(fā)現(xiàn)觀察組患者 SDNN、SDNN5、SDANN、RMSSD、PNN50等指標(biāo)較對照組明顯改善，提示心血管自主神經(jīng)癥狀明顯改善。

木丹顆粒主要由黃芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤組成，具有益氣活血、祛瘀生新、通絡(luò)止痛等功效，特別適合應(yīng)用于氣虛脈阻證的糖尿病周圍神經(jīng)?。ㄖ饕憩F(xiàn)為四肢麻木、四肢疼痛、倦怠乏力、神疲懶言、自汗、肌膚甲錯、面色晦暗、舌體胖、舌質(zhì)暗或有瘀斑），而絕大多數(shù)糖尿病自主神經(jīng)病患者臨床表現(xiàn)符合氣虛脈阻證。國內(nèi)學(xué)者王鎂等［4］發(fā)現(xiàn)DPN大鼠模型坐骨神經(jīng)Na+－K+－ATP酶的活性顯著降低，而Na+－K+－ATP酶的活性與脛、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著相關(guān)，木丹顆粒能夠明顯提高Na+－K+－ATP酶的活性從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。于世家等［5］發(fā)現(xiàn)木丹顆?？梢詼p輕DPN大鼠模型體內(nèi)紅細(xì)胞山梨醇 （red blood cell sorbitol，RBCS）蓄積，改善山梨醇代謝來治療DPN。王巍等［6］研究發(fā)現(xiàn)木丹顆?？梢愿纳艱PN大鼠神經(jīng)神經(jīng)膜細(xì)胞以及軸突中的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達降低，提示木丹顆粒對神經(jīng)組織的保護作用。于世家等［7］發(fā)現(xiàn)木丹顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)神經(jīng)生長因子（neurotrophic growth factor，NGF）mRNA表達來實現(xiàn)其防治DPN的作用?？軔矍锏龋?］觀察木丹顆粒治療DPN（氣虛脈阻證）的安全性和有效性試驗顯示，木丹顆粒在改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面優(yōu)于甲鈷胺，其安全性良好，無明顯的不良反應(yīng)。綜上所述，木丹顆粒通過改善山梨醇代謝、修復(fù)神經(jīng)損傷和神經(jīng)保護等機制來改善DPN動物模型和DPN患者的相關(guān)指標(biāo)。

筆者發(fā)現(xiàn)木丹顆?？梢愿纳艫SP分值和HRV指標(biāo)，反映患者的主觀臨床癥狀和客觀物理檢查結(jié)果均提示療效顯著，改善自主神經(jīng)癥狀，減輕自主神經(jīng)損害，支持以上的治療機制學(xué)說。但是該研究患者的例數(shù)相對較少，缺乏長期的臨床隨訪，缺乏藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，建議進一步擴大樣本量并進行多中心隨機對照雙盲研究以全面評估療效以及藥物不良反應(yīng)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)肌肉病學(xué)組.糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46（11）：787－789.

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［2016－02－15收稿，2016－03－13修回］ ［本文編輯：王軍紅］

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10.14172/j.issn1671－4008.2016.08.018

264200山東威海，解放軍404醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭能慆），門診部（謝文娟）