鄒艷清　項　輝綜述　李建國，審校

?

右美托咪定的非鎮(zhèn)靜作用
——抗炎及器官保護

鄒艷清1項輝2綜述李建國2，*審校

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，目前被廣泛應用于重癥監(jiān)護室(ICU)重癥患者的鎮(zhèn)靜。但近來研究表明，右美托咪定還具有很好的抗炎效應和器官保護作用，該作用的可能機制為激活膽堿能抗炎通路。

右美托咪定；抗炎；器官保護；膽堿能抗炎通路

右美托咪定是一種作用強且選擇性高的α2腎上腺素能受體激動劑，通過與藍斑突觸前的α2腎上腺素能受體結合，抑制突觸后去甲腎上腺素釋放，減少中樞交感神經的傳出，從而降低機體應激反應，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經活性和維持血流動力學穩(wěn)定等效應，目前被廣泛應用于重癥監(jiān)護室(ICU)重癥患者的鎮(zhèn)靜[1]。近年來研究表明右美托咪定除了具備良好的鎮(zhèn)靜效果外，還具有很好的抗炎效應和器官保護作用。本文綜述其研究進展。

1　右美托咪定藥理學特性

右美托咪定具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，維持血流動力學穩(wěn)定，減少氣管插管時的應激反應，減少麻醉藥用量，改善麻醉恢復過程等一系列作用，其與α2、α1腎上腺素能受體結合的比例為1620∶1，與α2腎上腺素能受體親和力為可樂定的8倍，半衰期也較可樂定短，分布半衰期3.2-5.5min，消除半衰期92.4-106.9min，清除率為0.038-0.046L/min/kg，平均潴留時間237.3-268.5min。而且藥代動力學的可預測性更強，表現為首過效應明顯，口服生物利用度低，皮下或肌內注射快速吸收，達峰值時間為l h。右美托咪定95%與血漿白蛋白和Q2糖蛋白結合，并在肝臟被完全代謝，以甲基化和葡萄糖醛酸結合物形式經腎臟代謝，隨尿液(95%)和糞便(5%)排出。

2　右美托咪定的抗炎效應

炎性細胞因子在免疫反應過程中起很重要的作用，無論是感染性因素還是非感染性因素均可通過不同途徑激活炎性細胞，釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)和高移動率組蛋白-1(HMGB-1)等促炎細胞因子，參與機體防御反應以抵御外來傷害刺激。這些炎性介質一方面可使內皮細胞損傷，血小板黏附，釋放氧自由基和脂質代謝產物等，另一方面又進一步促進炎性細胞的激活，并在體內形成“瀑布效應”，導致炎性介質數量不斷增加、炎癥反應不斷擴大，過度的炎癥反應則與疾病的嚴重程度息息相關。因此，抑制炎性介質的過度釋放對疾病防治有積極意義。

Hofer等[2]、Shimizu等[3]的研究表明，膿毒癥小鼠模型經右美托咪定預處理后，其血清中炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著降低，從而避免感染性休克的發(fā)生，同時下調核轉錄因子-κB(NF-κB)結合活性，提高膿毒癥小鼠生存率。進一步研究顯示，右美托咪定的抗炎效應是通過激活中樞，而不是外周的α2腎上腺素能受體介導的，很可能是激活延髓中樞α2腎上腺素能受體后，降低中樞交感神經活性，同時增強副交感神經興奮性，產生類迷走神經作用，進而下調炎性細胞因子的表達，提高膿毒癥動物模型存活率。Taniguchi等[4]對內毒素(LPS)誘導的感染性休克大鼠的研究發(fā)現，右美托咪定的抗炎作用具有劑量依賴性和時間依賴性，較大劑量(10μg/kg/h)和較早(LPS處理后1h內)使用右美托咪定可以顯著降低血清TNF-α和IL-6水平，提高實驗動物的生存率。

不僅如此，許多研究已經證實，右美托咪定可顯著減輕多種炎癥動物模型如心臟、腎臟、大腦和腸道等缺血再灌注損傷后的炎癥表現，降低血清和組織中炎性細胞因子的表達，發(fā)揮抗炎保護效應[5-11]。

2.1對炎癥動物模型心臟的作用

2.1.1缺血-再灌注損傷：局部和全身的過度炎癥反應是引起心肌缺血-再灌注損傷的首要原因，Toll樣受體-4(TLR-4)和NF-κB介導的信號通路，以及過度的炎性介質釋放與心肌缺血-再灌注損傷密切相關。蔣鵬等[12]的研究表明，給予心肌缺血-再灌注損傷模型大鼠腹腔注射右美托咪定，可顯著降低心肌組織TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表達，推測其機制可能與右美托咪定能夠調控TLR-4/ NF-κB信號通路的轉導，抑制心肌炎癥反應有關。另有研究[13]表明，在離體大鼠心臟的缺血-再灌注損傷模型中，使用含有右美托咪定的灌注液灌注心臟，可劑量依賴性地降低冠脈流出液中肌酸激酶、乳酸脫氫酶活性，并且顯著降低心肌組織丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性。Ibacache等[14]通過觀察右美托咪定對大鼠局部心肌缺血-再灌注損傷的影響時發(fā)現，右美托咪定能顯著減少缺血-再灌注損傷引起的心肌梗死面積，而且促進左心室功能的恢復，這種心肌保護作用與細胞外調節(jié)蛋白激酶、人內皮型一氧化氮合成等信號途徑的激活有關。

2.1.2膿毒癥：膿毒癥引起的心肌細胞損傷是導致感染性休克及多器官功能障礙綜合征發(fā)生的重要原因，病死率可高達30%-80%，其發(fā)生機制目前尚未完全明確。普遍的觀點認為，膿毒癥引起的心肌細胞損傷是由過度炎性介質釋放所致。動物研究[15]發(fā)現，發(fā)生膿毒癥后短時間內即可出現血漿炎性細胞因子(TNF-α、IL-6等)的大量釋放并伴隨心臟收縮及舒張功能明顯受損。因此，減輕炎癥反應及減少炎性細胞因子的釋放可以減輕膿毒癥對心肌的損傷作用。吉春玲等[16]通過采用盲腸結扎穿孔術(CLP)復制大鼠膿毒癥模型，觀察右美托咪定對心肌炎性細胞因子水平的影響，結果發(fā)現，在膿毒癥早期使用右美托咪定可顯著抑制心肌組織TNF-α和IL-6的釋放，減輕心肌細胞水腫，達到保護損傷心肌的作用。

2.2對炎癥動物模型腎臟的作用

2.2.1缺血-再灌注損傷：有研究表明，Toll樣受體家族，特別是TLR-4在腎臟缺血-再灌注損傷的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，某些與損傷相關的炎性細胞因子如HMGB-1與TLR-4結合后會加重缺血后腎臟的炎癥反應[17，18]。有文獻[19]報道，右美托咪定預處理的離體缺氧缺糖人腎小管上皮細胞，可劑量依賴性地減少腎小管上皮細胞的死亡，而且此作用可以被α2腎上腺素受體拮抗劑阿替美唑或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)拮抗劑所抑制，推測其機制除了右美托咪定與阻斷α2腎上腺能受體作用有關外，還可能與PI3K-Akt轉導途徑有關；在體實驗[19]也表明，右美托咪定可顯著降低C57BL/6J小鼠腎缺血-再灌注損傷后的血清肌酐和尿素氮水平，改善腎小管的結構和功能，同時明顯抑制血漿中HMGB-1的升高，降低腎小管上皮細胞中TLR-4的表達；該作用可能為右美托咪定作用于α2腎上腺能受體，激活細胞PI3K-Akt信號通路，減少細胞凋亡和HMGB-1釋放，從而抑制TLR-4信號通路，減少促炎細胞因子的釋放。

2.2.2其它：有研究表明，結扎兔腸系膜動脈30min，再灌注3h后可誘發(fā)急性腎損傷，在再灌注30min后開始使用右美托咪定，能顯著降低腎小管損傷評分，降低腎組織丙二醛、總氧化劑、脂質過氧化氫含量，升高超氧化物歧化酶及總抗氧化劑水平，抑制髓過氧化酶活性。表明右美托咪定對腸系膜動脈缺血-再灌注誘導的急性腎損傷有保護作用[20]。

2.3對炎癥動物模型肝臟的作用

2.3.1缺血-再灌注：肝臟缺血-再灌注損傷為臨床肝臟手術所常見，主要表現為肝細胞、肝組織結構和肝功能改變，其發(fā)病機制復雜。目前比較統(tǒng)一的觀點認為，炎性介質的過度釋放是其發(fā)生發(fā)展的重要原因。Arslan等[21]發(fā)現，右美托咪定預處理可抑制脂質過氧化物的生成，降低紅細胞變形指數，從而減輕大鼠肝臟缺血-再灌注損傷。Sahin等[22]的結果則表明，對肝臟缺血-再灌注損傷大鼠使用右美托咪定預處理，可顯著降低肝損傷病理評分，顯著提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽及谷胱甘肽過氧化物酶水平，降低肝組織中丙二醛含量。提示右美托咪定可以通過抑制氧化反應，減輕肝臟缺血-再灌注損傷。

2.3.2膿毒癥：肝臟是膿毒癥發(fā)生時常見的受損器官，大量炎性介質釋放是引起肝臟功能障礙的常見原因。有研究證實，右美托咪定對靜脈注射LPS誘導的膿毒癥大鼠有很好的肝保護作用，病理檢查發(fā)現，右美托咪定能明顯減輕膿毒癥大鼠肝中央靜脈及肝竇擴張和充血，減少淋巴細胞、中性粒細胞在肝門的浸潤，降低肝組織損傷程度，表明右美托咪定可通過減輕炎癥反應對膿毒癥大鼠肝臟發(fā)揮保護效應[23]。

2.4對炎癥動物模型肺臟的作用

2.4.1LPS血癥：炎癥反應失控是引起LPS血癥急性肺損傷的根本原因，抑制過度炎癥反應對減輕急性肺損傷具有重要意義。有研究表明，靜脈注射右美托咪定能顯著降低LPS血癥動物肺組織TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB和 TLR-4的表達，發(fā)揮對LPS血癥急性肺損傷的保護效應[24]。吳周晏等[25]的研究結果同樣表明，通過氣管滴注LPS建立的急性肺損傷大鼠，腹腔注射右美托咪定后可顯著減少炎性細胞因子TNF-α和IL-6的生成，防止肺水腫的形成，改善肺組織結構。

2.4.2其它：臨床上過度機械通氣也是造成肺損傷的常見原因。Liu等[26]通過給予較大潮氣量(20ml/kg)機械通氣建立大鼠急性肺損傷模型，觀察右美托咪定對機械通氣相關性肺損傷的影響，結果表明，使用右美托咪定能明顯提高動脈氧分壓，減輕酸中毒，減少肺泡水腫、肺上皮細胞腫脹及肺組織中性粒細胞浸潤，進一步研究證實這種保護作用與肺組織中誘導型一氧化氮合酶/一氧化氮、環(huán)氧化酶-2/前列素E2、巨噬細胞炎性蛋白-2、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性介質的含量減少密切相關。表明右美托咪定減輕機械通氣相關性急性肺損傷是通過拮抗炎癥反應起作用。

3　右美托咪定的器官保護作用

3.1對心臟的保護作用

缺血后再灌注治療是急性ST段抬高心肌梗死最主要的治療措施，多數情況下，該方法可使心肌功能和結構得到恢復，心肌梗死面積縮小，死亡率降低；但在某些情況下，缺血后再灌注治療不僅不能使心肌功能恢復，反而加重心肌的功能障礙和結構損傷，即發(fā)生心肌缺血-再灌注損傷。如何降低該風險一直是基礎和臨床研究熱點。

動物實驗和臨床觀察已經證實，心肌缺血-再灌注損傷與交感神經系統(tǒng)活性及心肌兒茶酚胺濃度密切相關[27]。因此，降低再灌注后心肌去甲腎上腺素釋放可能避免心肌損傷的發(fā)生。動物實驗表明，右美托咪定通過激活心肌交感神經末梢突觸前的α2腎上腺素能受體，明顯減少心肌交感神經末梢去甲腎上腺素的釋放[28]；進一步研究證實，冠狀動脈內預先輸注右美托咪定能顯著減少缺血-再灌注損傷后心律失常的發(fā)生，增強心肌收縮力，降低再灌注損傷后血漿去甲腎上腺素水平。右美托咪定的這種心臟保護效應通過直接作用于心肌而實現，不受中樞神經系統(tǒng)所介導[29]。而且右美托咪定對非體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋術患者保護作用的臨床研究也表明，右美托咪定組患者與對照組相比，其血壓、心率、肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、去甲腎上腺素、皮質醇水平和術后心律失常事件發(fā)生率均明顯降低；同時，右美托咪定組患者的機械通氣時間和ICU留住天數也較對照組顯著縮短[30]。

3.2對腎臟的保護作用

腎臟缺血-再灌注損傷被認為是引起急性腎損傷的首要原因，常發(fā)生于心胸、血管大手術和器官移植手術后，其發(fā)病機制尚不明確[31]。

動物實驗表明，右美托咪定可顯著降低腎缺血-再灌注損傷模型動物的血清肌酐和尿素氮水平，明顯減輕腎缺血-再灌注損傷引起的腎組織結構改變和抑制細胞凋亡[19]。臨床實驗結果也表明，給予體外循環(huán)下心臟手術患者右美托咪定，不但顯著降低總的急性腎功能損傷發(fā)生率，減少術前腎功能正常或輕度慢性腎臟疾病(2期)患者發(fā)生急性腎功能損傷，還顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率和30天死亡率。這種保護效應可能與右美托咪定抑制手術應激時腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放及維持腎臟血流量和腎小球濾過功能有關[32]。

3.3對其它器官的保護作用

由于α2腎上腺素能受體廣泛分布于全身多個器官，作為α2腎上腺素能受體激動劑的右美托咪定的作用也不僅局限于心臟和腎臟，因而對其它多個器官也具有很好的保護作用。動物實驗結果顯示，右美托咪定對諸如全腦缺血、肝臟缺血-再灌注損傷和呼吸機相關性肺損傷大鼠等都具有良好的保護效應[33，34]。但其機制尚未明確。

3.4右美托咪定作用的膽堿能抗炎通路

上述右美托咪定抗炎對炎癥動物模型的抗炎/器官保護效果及可能機制均提示與其增強迷走神經的活性有關。其作用路徑可能是：感染等炎癥信號傳遞到迷走神經中樞后，導致迷走神經傳出沖動增強，其神經末梢乙酰膽堿釋放增加，乙酰膽堿通過與單核/巨噬細胞、內皮細胞上的α7亞基煙堿乙酰膽堿受體(α7 Nicotine Acetylcholine Receptor,α7nAchR)結合，抑制TNF-α、IL-1β和HMGB1等炎性介質的過度釋放，從而拮抗全身性炎癥反應，即膽堿能抗炎通路[35]。另有研究通過藥物或電刺激干預方式增強傳出迷走神經活性，顯著降低LPS大鼠血清TNF-α、IL-6水平及脾臟TNF-α的表達[36]。驗證了右美托咪定的抗炎效應和器官保護作用可能與其增強迷走神經活性、激活膽堿能抗炎通路有關。

4　右美托咪定對離體細胞的直接作用

右美托咪定對離體細胞的研究，目前尚不多見，其作用機制仍存在爭議。Peng等[37]的研究表明，對離體培養(yǎng)腦皮質小膠質細胞使用右美托咪定，可顯著降低LPS處理后的培養(yǎng)基上清液中的一氧化氮、前列腺素E2、IL-1β和TNF-α含量，并可抑制誘導型一氧化氮合酶mRNA表達。但該研究并未探討右美托咪定對LPS處理后小膠質細胞的具體抗炎機制。另一項離體實驗表明，右美托咪定對LPS處理過的RAW264.7巨噬細胞具有抑制其表達炎性細胞因子的作用，包括抑制細胞核內HMGB-1向細胞質和細胞外分泌，抑制HMGB-1 mRNA表達，而且還能抑制細胞質內NF-κB向細胞核內轉移。進一步研究證實右美托咪定的這些作用可被α2腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓所阻斷。提示右美托咪定的細胞抗炎作用可能通過NF-κB信號通路介導，并且依賴α2腎上腺素能受體[38]。

然而，并不是所有的離體實驗均支持右美托咪定的這種直接細胞抗炎作用。Hofer等[2]的研究表明，可樂定(藥理學作用較右美托咪定弱)預處理可顯著降低膿毒癥模型動物血漿TNF-α、IL-1、IL-6水平，提高動物生存率。但在離體實驗中卻發(fā)現，可樂定對LPS處理過的全血細胞并無抗炎作用，不能降低培養(yǎng)基上清液中炎性細胞因子水平。表明可樂定的抗炎作用是通過中樞途徑激活α2腎上腺素能受體來抑制交感神經系統(tǒng)介導，而不是通過外周直接起作用。

5　結語

右美托咪定是一種有效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，自1999年被FDA批準用于ICU的氣管插管和使用呼吸機患者的短期鎮(zhèn)靜以來，其良好鎮(zhèn)靜效果逐漸為人所熟知。與此同時，右美托咪定的鎮(zhèn)靜之外的作用研究也收獲頗豐，已有的研究結果表明，右美托咪定的非鎮(zhèn)靜作用主要為抗炎和器官保護作用，其效果良好，作用機制可能與激活膽堿能抗炎通路相關，但仍需進一步論證包括細胞層面的作用機制。

?

本文第一作者簡介：

鄒艷清 (1979-)，男，漢族，副主任醫(yī)師，主要從事臨床重癥研究

1Carollo DS,Nossaman BD,Ramadhyani U.Dexmedetomidine:a review of clinical applications[J].Curr Opin Anaesthesiol，2008,21(4):457-461.

2Hofer S,Steppan J,Wagner T,et al.Central sympatholytics prolong survival in experimental sepsis[J].Crit Care，2009,13(1):1-8.

3Shimizu S,Akiyama T,Kawada T,et al.Medetomidine,an alpha(2)-adrenergic agonist,activates cardiac vagal nerve through modulation of baroreflex control[J].Circ J，2012,76(1):152-159.

4Taniguchi T,Kurita A,Kobayashi K,et al.Dose- and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].J Anesth，2008,22(3):221-228.

5Luo X,Zheng X,Huang H.Protective effects of dexmedetomidine on brain function of glioma patients undergoing craniotomy resection and its underlying mechanism[J].Clin Neurol Neurosurg,2016,146:105-108.

6Taniguchi T,Kidani Y,Kanakura H,et al.Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med，2004,32(6):1 322-1 326.

7Okada H,Kurita T,Mochizuki T,et al.The cardioprotective effect of dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts[J].Resuscitation，2007,74(3):538-545.

8Kocoglu H,Ozturk H,Ozturk H,et al.Effect of dexmedetomidine on ischemia-reperfusion injury in rat kidney:a histopathologic study[J].Ren Fail，2009,31(1):70-74.

9Fujisawa T,Komasawa N,Fujiwara A,et al.Effective dexmedetomidine administration for the prevention of emergence agitation and postoperative delirium in patients with a history of postoperative delirium[J].Masui,2016,65(4):395-397.

10Hanci V,Erol B,Bektas S,et al.Effect of dexmedetomidine on testicular torsion/detorsion damage in rats[J].Urol Int，2010,84(1):105-111.

11Zhang XY,Liu ZM,Wen SH,et al.Dexmedetomidine administration before,but not after,ischemia attenuates intestinal injury induced by intestinal ischemia-reperfusion in rats[J].Anesthesiology，2012,116(5):1 035-1 046.

12蔣鵬，黃祥君，趙明，等.鹽酸右美托咪定對缺血-再灌注損傷大鼠心肌Toll樣受體4/核因子-κB信號通路的作用[J].臨床麻醉學雜志，2014,30(3):294-296.

13鄭麗艷，高春霖，呂國義.右美托咪啶預處理對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的影響[J].中華麻醉學雜志，2011,31(9):1 114-1 116.

14Ibacache M,Sanchez G,Pedrozo Z,et al.Dexmedetomidine preconditioning activates pro-survival kinases and attenuates regional ischemia/reperfusion injury in rat heart[J].Biochim Biophys Acta，2012,1822(4):537-545.

15Rabuel C,Mebazaa A.Septic shock:a heart story since the 1960s[J].Intensive Care Med，2006,32(6):799-807.

16Zhu YJ,Peng K,Meng XW,et al.Attenuation of neuroinflammation by dexmedetomidine is associated with activation of a cholinergic anti-inflammatory pathway in a rat tibial fracture model [J].Brain Res,2016,1644：1-8.

17Gluba A,Banach M,Hannam S,et al.The role of Toll-like receptors in renal diseases[J].Nat Rev Nephrol，2010,6(4):224-235.

18Xue F,Zhang W,Chu HC.Assessing perioperative dexmedetomidine reduces the incidence and severity of acute kidney injury following valvular heart surgery[J].Kidney Int,2016,89(5):1164.

19Gu J,Sun P,Zhao H,et al.Dexmedetomidine provides renoprotection against ischemia-reperfusion injury in mice[J].Crit Care，2011,15(3):12-21.

20Kilic K,Hanci V,Selek S,et al.The effects of dexmedetomidine on mesenteric arterial occlusion-associated gut ischemia and reperfusion-induced gut and kidney injury in rabbits[J].J Surg Res，2012,178(1):223-232.

21Arslan M,Metin C F,Kucuk A,et al.Dexmedetomidine protects against lipid peroxidation and erythrocyte deformability alterations in experimental hepatic ischemia reperfusion injury[J].Libyan J Med，2012,7(1):55-56.

22Sahin T,Begec Z,Toprak H I,et al.The effects of dexmedetomidine on liver ischemia-reperfusion injury in rats[J].J Surg Res，2013,183(1):385-390.

23Sezer A,Memis D,Usta U,et al.The effect of dexmedetomidine on liver histopathology in a rat sepsis model:an experimental pilot study[J].Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2010,16(2):108-112.

24Shi QQ,Wang H,Fang H.Dose-response and mechanism of protective functions of selective alpha-2 agonist dexmedetomidine on acute lung injury in rats[J].Saudi Med J，2012,33(4):375-381.

25吳周晏，吉杰梅，谷萬杰，等.右美托咪定預處理對脂多糖誘導大鼠急性肺損傷的保護作用[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2014,35(6):502-505.

26Liu Z,Wang Y,Wang Y,et al.Dexmedetomidine attenuates inflammatory reaction in the lung tissues of septic mice by activating cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Int Immunopharmacol,2016,35:210-216.

27Schomig A,Richardt G.The role of catecholamines in ischemia[J].J Cardiovasc Pharmacol，1990,16 (Suppl 5):S105-S112.

28Shimizu S,Akiyama T,Kawada T,et al.Medetomidine,an alpha(2)-adrenergic agonist,activates cardiac vagal nerve through modulation of baroreflex control[J].Circ J,2012,76(1):152-159.

29Yoshitomi O,Cho S,Hara T,et al.Direct protective effects of dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock，2012,38(1):92-97.

30Ren J,Zhang H,Huang L,et al.Protective effect of dexmedetomidine in coronary artery bypass grafting surgery[J].Exp Ther Med，2013,6(2):497-502.

31Schrier RW,Wang W,Poole B,et al.Acute renal failure:definitions,diagnosis,pathogenesis,and therapy[J].J Clin Invest，2004,114(1):5-14.

32Ji F,Li Z,Young JN,et al.Post-bypass dexmedetomidine use and postoperative acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].PLoS One，2013,8(10):1 002-1 004.

33Bell MT,Puskas F,Bennett DT,et al.Dexmedetomidine,an alpha-2a adrenergic agonist,promotes ischemic tolerance in a murine model of spinal cord ischemia-reperfusion[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014,147(1):500-507.

34Sahin T,Begec Z,Toprak H I,et al.The effects of dexmedetomidine on liver ischemia-reperfusion injury in rats[J].J Surg Res，2013,183(1):385-390.

35Borovikova LV,Ivanova S,Zhang M,et al.Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin[J].Nature，2000,405(6 785):458-462.

36Pavlov VA,Parrish WR,Rosas-Ballina M,et al.Brain acetylcholinesterase activity controls systemic cytokine levels through the cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Brain Behav Immun，2009,23(1):41-45.

37Peng M,Wang YL,Wang CY,et al.Dexmedetomidine attenuates lipopolysaccharide-induced proinflammatory response in primary microglia[J].J Surg Res，2013,179(1):e219-e225.

38Chang Y,Huang X,Liu Z,et al.Dexmedetomidine inhibits the secretion of high mobility group box 1 from lipopolysaccharide-activated macrophages in vitro[J].J Surg Res，2013,181(2):308-314.

單位]1湖北省黃岡市英山縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，黃岡 438700；2武漢大學中南醫(yī)院重癥醫(yī)學科，武漢 430071；*

，E-mail：drljg1817@163.com

本文2016-04-10收到，2016-05-27修回

R605.975[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0074-05