王繼鳳 喬 琳

東北制藥集團(tuán)股份有限公司

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簡(jiǎn)述原料藥CEP文件的申請(qǐng)

王繼鳳 喬 琳

東北制藥集團(tuán)股份有限公司

摘 要：隨著我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向歐洲藥物質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）申請(qǐng)歐洲藥典適用性證書（CEP）的不斷增多，生產(chǎn)企業(yè)向EDQM遞交的申報(bào)文件的質(zhì)量有了明顯的提高。在此期間，各個(gè)相關(guān)的藥品管理機(jī)構(gòu)如國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）和EDQM 也在不斷出臺(tái)新的藥政注冊(cè)法規(guī)，對(duì)文件的編寫，申報(bào)和審核要求逐步提高，這就要求原料藥的申請(qǐng)者必須及時(shí)獲取相關(guān)管理機(jī)構(gòu)發(fā)布的法規(guī)，按照不斷更新的法規(guī)編輯申請(qǐng)文件，爭(zhēng)取在最短的時(shí)間內(nèi)獲取CEP證書。本論文主要依據(jù)EDQM的相關(guān)法規(guī)，將對(duì)CEP的制作要求進(jìn)行簡(jiǎn)要論述。

關(guān)鍵字：原料藥；CEP；EDQM；CTD；歐洲藥典

按照歐洲議會(huì)公共衛(wèi)生委員會(huì)AP-CSP （07） 1號(hào)決議的要求，原料藥的生產(chǎn)商向EDQM遞交相關(guān)的原料藥數(shù)據(jù)來(lái)獲取EDQM頒發(fā)的CEP證書，從而證明原料藥生產(chǎn)商可以按照歐洲藥典單論的要求很好的控制藥品質(zhì)量。原料藥生產(chǎn)商為了申請(qǐng)CEP證書，將遞交與原料藥生產(chǎn)工藝和檢測(cè)方法等相關(guān)的保密信息，獲取CEP證書后需要每年對(duì)證書進(jìn)行更新，以保持CEP證書的有效性。下面簡(jiǎn)述原料藥申請(qǐng)CEP的相關(guān)要求。

1 申請(qǐng)表

在申請(qǐng)表中，需要選擇CEP文件遞交的格式，目前可以選擇的文件遞交格式包括Ectd， PDF和紙版文件。此外需要簽署一些聲明，一般包括生產(chǎn)商聲明按照申報(bào)CEP和GMP生產(chǎn)，生產(chǎn)商聲明同意接受現(xiàn)場(chǎng)檢查，生產(chǎn)商還需要聲明人或者動(dòng)物源使用情況等。

2 質(zhì)量概述（QOS）

QOS是CTD文件模塊二的主要部分，本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，應(yīng)由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家按照EDQM提出的質(zhì)量概述QOS模板來(lái)編寫來(lái)?yè)?dān)任文件編寫工作。QOS包括CTD文件模塊三的每一個(gè)部分的充分信息，提供給EDQM的審閱人員并讓審閱人員對(duì)模塊三的內(nèi)容有一個(gè)總的了解。

3 申報(bào)文件（M3）

3.1 一般信息

在這一章需要說(shuō)明原料藥的名稱，結(jié)構(gòu)和原料藥的一般性質(zhì)。

3.2 生產(chǎn)

首先，需要說(shuō)明各場(chǎng)地的名稱和地址，其次，需要描述生產(chǎn)工藝過(guò)程和控制包括：生產(chǎn)流程圖，生產(chǎn)各步詳細(xì)描述，各步所有物料用量和收率，該生產(chǎn)工藝下的最大批量。

可以在一個(gè)文件中可以申報(bào)多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地、多個(gè)生產(chǎn)方法，但必須保證成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)含量完全相同。如果生產(chǎn)過(guò)程有多個(gè)工藝，必須提供各種工藝下生產(chǎn)批的批分析數(shù)據(jù)，證明各種方法生產(chǎn)的產(chǎn)品雜質(zhì)沒(méi)有明確差異，否則就會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在相關(guān)的章節(jié)，需要指出在生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵工序和關(guān)鍵工藝控制。如果在生產(chǎn)過(guò)程中更有返工也需要在文件中說(shuō)明，通常，再加工是不允許的，因?yàn)樵偌庸た赡軙?huì)使用其他溶媒，會(huì)改變產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或雜質(zhì)含量。

需要在文件中說(shuō)明工藝中使用的原材料和溶媒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及控制的分析方法，包括回收物料的標(biāo)準(zhǔn)和分析方法也需要說(shuō)明。在指定的章節(jié)需要提供生產(chǎn)過(guò)程中間體的標(biāo)準(zhǔn)和控制方法。在生產(chǎn)所用的物料中，需要指出哪個(gè)物質(zhì)是起始物料，并說(shuō)明其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，需要討論起始物料雜質(zhì)進(jìn)入成品、發(fā)生變化或產(chǎn)生衍生物的可能性。

需要的話，應(yīng)提供工藝驗(yàn)證或評(píng)價(jià)報(bào)告，特別是無(wú)菌工藝，包括過(guò)濾和無(wú)菌工藝必須進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 特性

在文件中，需要列出合成途徑或降解可能產(chǎn)生的所有雜質(zhì)，討論雜質(zhì)來(lái)源，必須報(bào)告所檢驗(yàn)的雜質(zhì)以及分析方法，并列出產(chǎn)品實(shí)際含有的相關(guān)物質(zhì)清單。如果出現(xiàn)了藥典規(guī)定之外的雜質(zhì)，而這些額外雜質(zhì)超過(guò)了藥典規(guī)定的忽略限量和報(bào)告限量時(shí)，申報(bào)人必須證明藥典方法是否能夠控制這些雜質(zhì)，報(bào)告這些雜質(zhì)的保留時(shí)間或Rf值、檢測(cè)限或定量限。如果藥典正文不能控制這些額外雜質(zhì)，必須申報(bào)合理的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目。

3.4 成品控制

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合現(xiàn)行歐洲藥典總論和正文要求，并且提供至少兩個(gè)批號(hào)的全分析數(shù)據(jù)。如果檢驗(yàn)方法與藥典附錄方法完全相同，則不需要完整驗(yàn)證，但是必須對(duì)方法進(jìn)行詳細(xì)描述，只需要證明方法對(duì)成品檢測(cè)的適用性即可。如果是檢測(cè)殘留溶劑，必須說(shuō)明樣品制備方法、說(shuō)明使用哪一個(gè)系統(tǒng)。其他國(guó)家藥典正文規(guī)定的檢驗(yàn)方法也不需要完整驗(yàn)證（但應(yīng)計(jì)算專屬性、檢測(cè)或定量限）。如果使用不同于歐洲藥典的純度檢驗(yàn)方法、或有附加的檢驗(yàn)方法，必須申報(bào)方法驗(yàn)證資料。

3.5 參考標(biāo)準(zhǔn)或物質(zhì)

如果使用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)/工作標(biāo)準(zhǔn)品、非法定標(biāo)準(zhǔn)而不使用歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)品，必須進(jìn)行適當(dāng)描述（鑒別、純度、含量等），必須證明其合理性。如果使用其它標(biāo)準(zhǔn)品而不是EP CRS，則必須證明與EP CRS的等同性。

3.6 容器包裝系統(tǒng)

必須描述容器包裝系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括外觀和鑒別），應(yīng)證明符合“直接接觸藥品的塑料包材指南”，應(yīng)證明該包裝適用于藥典正文規(guī)定的貯存條件。

3.7 穩(wěn)定性

需要按相關(guān)指南要求申報(bào)批準(zhǔn)后穩(wěn)定性計(jì)劃和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明申報(bào)的再檢驗(yàn)日期的合理性，也支持有關(guān)雜質(zhì)的討論。如果申報(bào)時(shí)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒(méi)有完成，那么生產(chǎn)廠應(yīng)在獲得新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)之后，補(bǔ)充報(bào)告。

4 CEP 申請(qǐng)的受理和結(jié)果

按照上訴要求編制好申請(qǐng)文件后，可以向EDQM遞交申請(qǐng)，對(duì)于新的CEP的申請(qǐng)，EDQM的評(píng)估分為兩個(gè)階段，如下：

第一個(gè)階段是對(duì)原始申請(qǐng)文件的評(píng)估；

第二個(gè)階段是對(duì)EDQM要求的補(bǔ)充信息進(jìn)行評(píng)估，如果適用；

如果申請(qǐng)人對(duì)缺陷信的回復(fù)缺少充分信息，EDQM可能會(huì)再要求補(bǔ)充一次信息。在很少的情況下，EDQM會(huì)要求申請(qǐng)者第二次補(bǔ)充信息，申請(qǐng)者或者持有人需要在三個(gè)月內(nèi)提供需要補(bǔ)充的信息，EDQM收到補(bǔ)充信息后會(huì)發(fā)信通知申請(qǐng)者，并在四個(gè)月內(nèi)完成評(píng)估，告知申請(qǐng)者評(píng)估結(jié)果。

5 不能按時(shí)回復(fù)將關(guān)閉申請(qǐng)

在評(píng)估過(guò)程的每個(gè)步驟，EDQM發(fā)給申請(qǐng)者或者持有人要求補(bǔ)充信息的信件中，都會(huì)說(shuō)明需要完成的時(shí)限，如果沒(méi)有按時(shí)提供回復(fù)，那么CEP的申請(qǐng)將關(guān)閉。那么申請(qǐng)者需要重新遞交申請(qǐng)，申請(qǐng)時(shí)需要解決原來(lái)申請(qǐng)中存在的問(wèn)題。

6 結(jié)語(yǔ)

從CEP 文件的準(zhǔn)備，遞交，評(píng)估到獲得結(jié)果，整個(gè)過(guò)程的長(zhǎng)短會(huì)依據(jù)文件的完整程度不同，由此可以看出，原料藥生產(chǎn)企業(yè)需要在編制CEP申請(qǐng)文件時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注法規(guī)的要求，按照要求提供所需求的信息，提升文件的制作水準(zhǔn)，在申請(qǐng)遞交前充分準(zhǔn)備，提升CEP獲得批準(zhǔn)的成功幾率，在較短的時(shí)間內(nèi)獲得CEP，從而為企業(yè)獲取更大的經(jīng)濟(jì)效益。

參考文獻(xiàn)：

［1］共同體人用藥法典的指令（2004/27/EC）（修訂2001/83/EC共同體人用藥法典指令）；

［2］CHMP/CVMP指南：活性物質(zhì)申報(bào)資料質(zhì)量部份的要求概要：（CHMP/QWP/297/97；EMEA/ CVMP/1069/02）；

［3］化學(xué)合成和有微生物品質(zhì)要求品種的文件內(nèi)容 －PA/PH/CEP （04） 1；

［4］COS證書修訂/更新規(guī)定指南 － PA/PH/CEP （04） 2 ［5］COS證書申請(qǐng)的兩輪評(píng)估政策－ PA/PH/CEP（13）110