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        頂空毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定奧硝唑原料的溶劑殘留

        2016-03-16 02:08:47王嫦鶴劉雪峰苗莉莉陜西省食品藥品檢驗(yàn)所西安710061
        西北藥學(xué)雜志 2016年2期
        關(guān)鍵詞:奧硝唑

        王 發(fā),王嫦鶴,王 莉,劉雪峰,苗莉莉(陜西省食品藥品檢驗(yàn)所,西安 710061)

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        頂空毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定奧硝唑原料的溶劑殘留

        王發(fā),王嫦鶴,王莉,劉雪峰,苗莉莉(陜西省食品藥品檢驗(yàn)所,西安710061)

        摘要:目的建立奧硝唑原料藥中5種有機(jī)溶劑殘留量的頂空毛細(xì)管氣相色譜測(cè)定法。方法使用Agilent DB-624毛細(xì)管氣相色譜柱(30 m×0.32 mm×0.18 μm),F(xiàn)ID檢測(cè)器,進(jìn)樣口溫度150 ℃,檢測(cè)器溫度250 ℃。程序升溫45 ℃,保持15 min,然后以40 ℃·min-1的速率升至220 ℃。頂空進(jìn)樣,平衡溫度85 ℃,平衡時(shí)間30 min。結(jié)果在上述條件下,甲醇,乙醇,乙酸乙酯,二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷的分離度均在2.0以上,線性關(guān)系良好(r在0.997 8~0.999 9之間),平均回收率(n=6)在100.9%~103.4%之間,RSD在1.4%~3.3%之間。結(jié)論該法簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確,可用于奧硝唑原料中殘留溶劑的測(cè)定。

        關(guān)鍵詞:奧硝唑;頂空進(jìn)樣法;毛細(xì)管氣相色譜法;溶劑殘留

        奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑后上市的抗厭氧菌和抗滴蟲藥物,其抗厭氧菌、抗原生質(zhì)感染和抗毛滴蟲的作用均高于前兩者。臨床上用于毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染,阿米巴原蟲引起的腸、肝阿米巴蟲病,賈第鞭毛蟲病,厭氧菌感染、術(shù)后感染和口腔感染等。奧硝唑的耐受性良好,不良反應(yīng)較少,主要是皮膚變態(tài)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)等[1-3]。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的查詢情況,現(xiàn)行的USP、EP、BP、JP均沒(méi)有收載奧硝唑原料?!吨袊?guó)藥典》(2010年版)第二增補(bǔ)本[4]和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)JX20100049[5]收載有奧硝唑,但未對(duì)殘留溶劑進(jìn)行控制或只對(duì)甲醇、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷3種殘留溶劑進(jìn)行檢測(cè)。奧硝唑原料在合成、純化及精制過(guò)程中可能使用的溶劑有甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷等。本實(shí)驗(yàn)參考《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄“殘留溶劑測(cè)定法”項(xiàng)下殘留溶劑及限度規(guī)定[6]和部分文獻(xiàn)方法[7-10],建立了奧硝唑原料藥中甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷的毛細(xì)管氣相色譜測(cè)定方法,從方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果來(lái)看,該方法簡(jiǎn)便準(zhǔn)確、重復(fù)性好,可用于奧硝唑原料藥中殘留溶劑的質(zhì)量控制。

        1儀器與試藥

        1.1儀器安捷倫6890N氣相色譜儀,氫火焰離子檢測(cè)器(FID),安捷倫G1888型自動(dòng)頂空進(jìn)樣器,梅特勒AE-240電子分析天平,中惠HA-300氫空一體機(jī)。

        1.2試藥甲醇、無(wú)水乙醇、二氯乙烷、乙酸乙酯和環(huán)氧氯丙烷均為分析純,N-N二甲基乙酰胺為色譜純;奧硝唑原料,共21批,分別由8個(gè)不同企業(yè)提供,記作S1~S21。

        2方法與結(jié)果

        2.1氣相色譜條件檢測(cè)器:氫火焰離子檢測(cè)器(FID);進(jìn)樣口溫度:150 ℃;檢測(cè)器溫度:250 ℃;色譜柱:DB-624毛細(xì)柱(30 m×0.32 mm×0.18 μm);程序升溫,初始溫度:45 ℃,保持15 min,然后以40 ℃·min-1的速率升至220 ℃;頂空瓶平衡溫度:85 ℃;平衡時(shí)間:30 min;頂空進(jìn)樣,進(jìn)樣時(shí)間:0.5 min。

        2.2對(duì)照品溶液制備精密稱取環(huán)氧氯丙烷0.999 5 g,二氯乙烷0.053 80 g,置于100 mL量瓶中,用N,N-二甲基乙酰胺(以下簡(jiǎn)稱溶解介質(zhì))稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品儲(chǔ)備液①。精密稱取甲醇1.507 8 g、無(wú)水乙醇2.468 5 g和乙酸乙酯2.527 4 g,置于同一100 mL量瓶中,精密加入對(duì)照品儲(chǔ)備液① 5 mL,用溶解介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品儲(chǔ)備液②。

        精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液② 10 mL,置于100 mL量瓶中,用溶解介質(zhì)稀釋至刻度,即得對(duì)照品溶液(甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷的質(zhì)量濃度分別為1.507 8,2.468 5 ,2.527 4,0.002 690 和0.049 98 g·L-1)。

        2.3樣品溶液制備取奧硝唑原料1.0 g,精密稱重,置于頂空瓶中,加入溶解介質(zhì)2.0 mL,密封,即得。

        2.4系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)精密量取上述對(duì)照品溶液和溶解介質(zhì)各2.0 mL,置于頂空瓶中,密封,按照上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明,該色譜條件下各組分分離度均符合要求,溶解介質(zhì)對(duì)樣品的測(cè)定無(wú)干擾。見(jiàn)圖1。

        2.5標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液②適量,用溶解介質(zhì)逐步稀釋制成質(zhì)量濃度(以甲醇計(jì))為0.904 7,1.206 2,1.507 8,1.809 4和2.110 9 g·L-1的溶液,作為線性對(duì)照溶液,按照上述氣相色譜條件測(cè)定,以對(duì)照品溶液峰面積為縱坐標(biāo)(Y)、質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X),建立線性方程,結(jié)果見(jiàn)表1。

        圖1GC圖

        a.溶解介質(zhì);B.對(duì)照品;C.樣品;1.甲醇;2.乙醇;3.乙酸乙酯;4.二氯乙烷;5.環(huán)氧氯丙烷

        Fig.1 GC chromatograms

        a. blank solvent;B. reference substances;C .sample;1.methanol;2.ethanol;3.ethyl acetate;4.dichloroethane;5.epichlorohydrin

        表15種殘留溶劑的線性方程和線性范圍

        Tab.1 Regression equations and linear ranges of calibration curves of 5 residual solvents

        成分線性方程r線性范圍/g·L-1甲醇(methanol)Y=665.47X+61.920.99780.9047~2.1109乙醇(ethanol)Y=706.11X+95.410.99791.4811~3.4559乙酸乙酯(ethylacetate)Y=1515.72X+255.100.99851.5164~3.5384二氯乙烷(dichloroethane)Y=402.52X+0.090.99990.001614~0.003766環(huán)氧氯丙烷(epichlorohydrin)Y=193.54X+0.360.99910.02998~0.06996

        2.6精密度實(shí)驗(yàn)精密量取對(duì)照品溶液6份,每份2.0 mL,按照上述色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果測(cè)得6次甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷峰面積的RSD分別為2.0%,2.4%,2.2%,3.9%和3.4%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本方法精密度良好。

        2.7重復(fù)性實(shí)驗(yàn)制備同一樣品溶液6份,按照上述色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果本品中乙醇的含量為0.014%,RSD為2.3%,甲醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷均未檢出。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本方法重復(fù)性良好。

        2.8檢測(cè)限實(shí)驗(yàn)精密量取不同體積的對(duì)照品溶液,用溶解介質(zhì)逐步稀釋,按照上述色譜方法進(jìn)樣,記錄色譜圖,當(dāng)所測(cè)殘留溶劑的信噪比為3∶1時(shí),甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷對(duì)應(yīng)的質(zhì)量濃度分別為0.000 60,0.000 99,0.001 0,0.001 1和0.004 0 g·L-1。

        2.9回收率實(shí)驗(yàn)精密稱取已知甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷、環(huán)氧氯丙烷含量的同一奧硝唑原料6份,每份1.0 g,分別置于頂空瓶中,分別精密加入對(duì)照品溶液2.0 mL,密封,按照上述色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算回收率。甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷的回收率分別為100.9%,101.0%,101.4%,103.4%和102.1%,RSD分別為1.5%,1.7%,1.4%,2.4%和3.3%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本方法回收率良好。

        2.10奧硝唑樣品的測(cè)定按照2.2和2.3項(xiàng)下方法,分別制備對(duì)照品溶液和樣品溶液,按照上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示,甲醇、乙酸乙酯、二氯乙烷和環(huán)氧氯丙烷在全部21批樣品中均未檢出。乙醇有10批樣品檢出,檢出量遠(yuǎn)小于《中國(guó)藥典》2010年版二部的限度規(guī)定,最高含量為0.02%,為藥典對(duì)乙醇規(guī)定限度的4%。結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2奧硝唑溶劑殘留測(cè)定結(jié)果

        Tab.2 Results of residual solvents in ornidazole

        樣品編號(hào)甲醇/%乙醇/%乙酸乙酯/%二氯乙烷/%環(huán)氧氯丙烷/%限度0.30.50.50.00050.01S1-0.0003---S2-----S3-----S4-0.0002---S5-0.0002---S6-----S7-0.02---S8-0.01S9-0.01---S10-----S11-----S12-----S13-----S14-0.007---S15-0.01---S16-0.0009---S17-----S18-----S19-0.0009---S20-----S21-----

        注:-表示未檢出。

        3討論

        3.1溶解介質(zhì)的選擇頂空進(jìn)樣通常以水為溶解介質(zhì),對(duì)于非水溶性藥物,多采用N,N-二甲基甲酰胺或其他適宜溶劑。溶解性實(shí)驗(yàn)表明,奧硝唑在水中微溶,在N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中均極易溶解。根據(jù)奧硝唑和5種待測(cè)殘留溶劑的溶解性,應(yīng)選擇N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。因N,N-二甲基甲酰胺中常含有微量的甲醇,對(duì)測(cè)定有干擾,因此選擇N,N-二甲基乙酰胺作為溶解介質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明,奧硝唑原料和5種殘留溶劑對(duì)照品均在N,N-二甲基乙酰胺中完全溶解,且N,N-二甲基乙酰胺作為溶解介質(zhì)對(duì)實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。

        3.2頂空溫度的選擇頂空平衡溫度的選擇主要根據(jù)樣品中待測(cè)溶劑的沸點(diǎn)和溶解介質(zhì)的沸點(diǎn)而定。殘留溶劑的沸點(diǎn)越高,需要選擇的頂空平衡溫度也較高。但隨著溫度的升高,樣品熱分解產(chǎn)物對(duì)測(cè)定干擾的風(fēng)險(xiǎn)增大,因此,在保證檢測(cè)方法靈敏度的基礎(chǔ)上,應(yīng)選擇較低的頂空平衡溫度,以避免樣品熱降解產(chǎn)物的干擾。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本方法在85 ℃時(shí)即可保證檢測(cè)的靈敏度,因此選擇85 ℃作為頂空溫度,選擇較低的頂空溫度可以有效避免奧硝唑原料在較高溫度時(shí)產(chǎn)生熱降解產(chǎn)物對(duì)測(cè)定的干擾。

        參考文獻(xiàn):

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        [4]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典2010年版:第二增補(bǔ)本[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:334-335.

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        Determination of the residual solvents in ornidazole by headspace capillary GC

        WANG Fa,WANG Changhe,WANG Li,LIU Xuefeng,MIAO Lili (Shaanxi Province Institute for Food and Drug Control,Xi′an 710061,China)

        Abstract:Objective To establish a headspace capillary GC method for the determination of the residual solvents in ornidazole.Methods An Agilent DB-624 capillary column(30 m×0.32 mm×0.18 μm) was used. The inlet temperature was 150 ℃ and the FID detector temperature was 250 ℃.The oven temperature was initially held at 45 ℃ for 15 min and then programmed to 220 ℃ at 40 ℃·min-1. The headspace sampling was used at heated temperature 85 ℃ for 30 min. Results The linear correlation cofficients of this method for methanol,ethanol, ethyl acetate,dichloromethane,epichlorohydrin were between 0.997 8-0.999 9,respectively. All the average recoveries were between 100.9%-103.4%,RSDs were between 1.4%-3.3%.Conclusion The method was simple,accurate,so it is proposed for the determination of the residual solvents in ornidazole.

        Key words:ornidazole;headspace injecting;capillary GC; residual solvents

        (收稿日期:2015-06-23)

        中圖分類號(hào):R927.2

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

        文章編號(hào):1004-2407(2016)02-0146-03

        doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.011

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