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        制備殼聚糖負載乳鐵蛋白微粒的研究進展

        2016-03-15 13:33:33孫堯王雷李瑤曹滌非黃國慶薛佳瑩王東凱吳瓊趙金海黑龍江省科學院高技術研究院哈爾濱150020
        黑龍江科學 2016年19期
        關鍵詞:制備殼聚糖

        孫堯,王雷,李瑤,曹滌非,黃國慶,薛佳瑩,王東凱,吳瓊,趙金海(黑龍江省科學院高技術研究院,哈爾濱150020)

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        制備殼聚糖負載乳鐵蛋白微粒的研究進展

        孫堯,王雷,李瑤,曹滌非,黃國慶,薛佳瑩,王東凱,吳瓊,趙金海
        (黑龍江省科學院高技術研究院,哈爾濱150020)

        摘要:乳鐵蛋白是具有廣泛生物學功能的蛋白類治療藥物,直接通過口服乳鐵蛋白給藥雖然便捷,但蛋白類藥物從消化系統(tǒng)進入血液循環(huán)需要克服大量障礙,而殼聚糖作為負載蛋白類藥物載體在保持自身緩釋特性的同時,還可以保護對環(huán)境敏感的蛋白類藥物免受降解,因而是載藥微粒的理想組合,針對殼聚糖負載乳鐵蛋白類微粒制備的研究情況進行綜述。

        關鍵詞:乳鐵蛋白;殼聚糖;載藥微粒;口服給藥;制備

        乳鐵蛋白(lactoferrin,Lf)屬于轉鐵蛋白家族,廣泛分布于哺乳動物組織及其分泌液中[1],該蛋白表現(xiàn)出多方面生物學功能的同時不存在毒副作用,具有極佳的藥用前景??诜o藥攝入乳鐵蛋白的方法最為直接與便捷,但此過程對于蛋白類藥物仍存在技術障礙,藥物穩(wěn)定性、消化道循環(huán)時間等因素都會對口服蛋白類藥物吸收效果產(chǎn)生影響,因此在設計乳鐵蛋白口服給藥系統(tǒng)時需要考慮以下因素:第一,給藥系統(tǒng)的安全性及生物相容性。第二,藥物包封率。第三,保留或提升乳鐵蛋白的治療效果[2]。

        殼聚糖作為新型藥物載體材料,具有良好的生物相容性、生物降解性、生物黏附性和促進藥物吸收的作用[3],與蛋白類藥物形成載藥體系時,由于蛋白分子量大、荷電、物理吸附及靜電吸引的作用都較強,制備出的體系更穩(wěn)定(藥品泄露減少),包封率更可觀,在保持自身緩釋特性的同時,還可以保護對環(huán)境敏感的蛋白類藥物免受降解。此外,通過殼聚糖作為載體負載乳鐵蛋白,可以使其免受消化道內蛋白酶的影響,從而使其到達腸道與腸道內大量乳鐵蛋白受體特異性結合。

        1 殼聚糖負載乳鐵蛋白微粒制備

        殼聚糖作為載體,可以提升附著力及黏液凝膠層穿透力,Onishi等[4]最早利用乳化-溶劑揮發(fā)法合成殼聚糖負載牛乳鐵蛋白微粒,其流程如下:殼聚糖與牛乳鐵蛋白溶于水相后,與有機相混合形成w/o型乳狀液,利用旋轉蒸發(fā)器使乳狀液中的水揮發(fā),得到微粒的平均直徑為4.9μm。由于殼聚糖在胃酸環(huán)境下會溶脹并分解,進而影響乳鐵蛋白的生物利用度,Ken-Ichi等[5]將載體改進為殼聚糖包覆海藻酸鹽/鈣復合微粒,該方法將海藻酸鈉同牛乳鐵蛋白溶于水,加入液體石蠟及氯化鈣形成w/o型乳狀液,水揮發(fā)后形成包含乳鐵蛋白的海藻酸鹽/鈣微粒,將微粒重懸于殼聚糖溶液并攪拌,離心后得到微粒大致呈現(xiàn)球形,直徑約為1~2μm,在體外模擬胃部及小腸環(huán)境條件觀察微??蒯屝Ч?,結果表明0.25%及0.5%濃度(w/v)的殼聚糖溶液條件下可以延長乳鐵蛋白的控釋時間。將乳鐵蛋白進行熒光標記后的電鏡圖片顯示,與對照組載體相比,在胃部pH環(huán)境下,載藥粒沒有發(fā)生溶脹,其核心部分仍然堅實,在小腸pH環(huán)境下微粒并未完全降解,而對照組由于降解的原因使得溶液整體呈現(xiàn)熒光。

        此前有研究[6]表明,口服的牛乳鐵蛋白在小腸內抗降解性與其鐵飽和度直接相關,在此基礎上,Kanwar等[7]制備了可吸附Fe-bLf的殼聚糖包覆磷酸鈣納米載體,將磷酸鈣懸液與Fe-bLf混合并持續(xù)攪拌,F(xiàn)e-bLf通過靜電作用與晶核結合后,將懸液離心干燥,隨后加入殼聚糖溶液,持續(xù)攪拌同時緩慢滴加交聯(lián)劑三聚磷酸鈉(TPP),干燥后得到的微粒利用海藻酸凝膠進行包裹,以提升微粒體系在胃腸道中抗降解能力。形成的載藥粒呈現(xiàn)球形形態(tài),粒徑大小為207±39.1 nm,海藻酸凝膠包裹后,粒徑增至344±50.4 nm。模擬胃部及小腸pH環(huán)境,將載體在HCl及PBS緩沖液孵育后通過SDS-PAGE電泳進行觀察,結果表明:堿性環(huán)境孵育4h后開始出現(xiàn)較為明顯的條帶,說明外層海藻酸鹽開始降解,而酸性環(huán)境下孵育6h后出現(xiàn)特異性條帶,即該體系在堿性環(huán)境下藥物總釋放量高于酸性環(huán)境。

        國內目前相關研究報道較為有限,其中徐文洲等[8]通過乳化交聯(lián)法制備載乳鐵蛋白殼聚糖微球,將殼聚糖與乳鐵蛋白混合后緩慢加入含乳化劑Span80的液體石蠟溶液,持續(xù)攪拌并滴加TPP溶液,離心后得到大小為30~50μm的微粒。楊帆等[9]將乳鐵蛋白殼聚糖混合后滴加于TPP和纖維素磷酸鈉(NaCS)的混合溶液,持續(xù)磁力攪拌,洗滌干燥后得到載體微球。

        2 存在的問題

        目前主要的制備方法有乳化交聯(lián)法與離子交聯(lián)法,乳化交聯(lián)法根據(jù)藥物與載體材料的特性制成穩(wěn)定的乳液體系,持續(xù)攪拌并加入交聯(lián)劑,利用交聯(lián)劑當中的活性基團與殼聚糖的氨基和羧基發(fā)生交聯(lián)反應得到載藥粒[10],該方法所加入的交聯(lián)劑通常存在一定毒性,不適用于口服藥物;而離子交聯(lián)法采用TPP作為交聯(lián)劑對殼聚糖進行離子誘導凝膠化,在一定pH環(huán)境下殼聚糖的質子化氨基可以與TPP的磷酸根作用,該反應操作簡便,不需加入有機溶劑,但得到載藥粒粒徑通常受殼聚糖的分子量、脫乙酰度、黏度、投藥濃度、投藥比例等諸多因素的影響,通過該方法獲得適用于口服藥物的載藥粒,仍需要對反應條件進一步優(yōu)化。

        載藥體系通常在胃部pH環(huán)境仍有一定程度的釋放,一方面可能是因為目前制球方法尚未讓物質間充分反應,另一方面是聚合物對酸的抗腐蝕力較弱;載藥微粒的分離和干燥條件也需要嚴格控制,避免顆粒間發(fā)生交聯(lián),以及在分離干燥過程中產(chǎn)生的藥物泄露;與此同時,TPP作為廣泛應用的陰離子交聯(lián)劑,對交聯(lián)反應體系影響的定量分析的研究仍然有限[11]。

        3 結語與展望

        殼聚糖同乳鐵蛋白結合形成載藥微粒,在保護蛋白類藥物同時展現(xiàn)出較好的控釋效果,在分離提純技術改進以及載藥微粒制備方法完善的基礎上,該載藥微粒在口服給藥方面有潛在的應用價值。殼聚糖及其衍生物都可以作為乳鐵蛋白等蛋白類藥物載體,該體系的完善對口服藥物新劑型的研發(fā)有著積極的作用。

        參考文獻:

        [1]金亮.乳鐵蛋白的功能及其應用[J].食品安全導刊,2014,(08):46-47.

        [2]Xudong Yao, Craig Bunt, Jillian Cornish, Siew-Young Quek, Jingyuan Wen.Oral Delivery of Lactoferrin:A Review[J].International Journal of Peptide Research and Therapeutics,2013,19(2):125-134.

        [3]歐歌,廖德華,張凱,等.采用離子交聯(lián)法制備殼聚糖胰島素納米粒的研究進展[J].中南藥學,2013,11(02):116-119.

        [4]Onishi H,Machida Y,Koyama K.Preparation And In Vitro Characteristics Of Lactoferrin-Loaded Chitosan Microparticles[J].Drug Development & Industrial Pharmacy,2007,33(6):641-647.

        [5]Ken-Ichi K,Hiraku O,Osamu S,et al.Preparation and in vitro evaluation of chitosan-coatedalginate/calciumcomplexmicroparticlesloadedwith fluorescein-labeled lactoferrin.[J].Yakugaku Zasshi Journal of the Pharmaceutical Societyof Japan,2009,129(12):1507-1514.

        [6]Troost F J,Steijns J,Saris WH,et al.Gastric digestion ofbovine lactoferrin in vivo in adults[J].Journal of Nutrition,2001,131(8):2101-2104.

        [7]Jagat R,Kanwar,Ganesh,Mahidhara,Rupinder K,Kanwar.Novelalginate-enclosed chitosan-calcium phosphate-loaded iron-saturated bovine lactoferrin nanocarriers for oral delivery in colon cancer therapy[J].Nanomedicine,2012,7(10):1521-1550.

        [8]徐文洲,馬寧,阿蘭,等.載乳鐵蛋白殼聚糖微球/nHA/Co復合材料的制備[J].口腔醫(yī)學研究,2012,28(3):195-197,201.

        [9]楊帆,姚善涇.一種新型的負載蛋白質藥物微球的制備和釋藥性能[J].高?;瘜W工程學報,2014,(05):1023-1030.

        [10]鄧陽全,邵麗,楊銀,等.乳化交聯(lián)法在載藥微球制備中的應用及研究進展[J].世界科技研究與發(fā)展,2009,31(1):36-39.

        [11]楊帆.以殼聚糖/NaCS/TPP為載體材料的負載蛋白藥物微球的制備與釋藥性質研究[D].杭州:浙江大學,2013.

        Research Progress in Preparation of Lactoferrin-loaded Chitosan Particles

        SUNYao, WANGLei, LI Yao, CAODi-fei, HUANGGuo-Qing, XUE Jia-ying, WANGDong-kai, WUQiong, ZHAOJin-hai
        (Institute of Advanced Technology, Heilongjiang Academyof Sciences, Harbin 150020, China)

        Abstract:As kind of therapeutic protein drug, lactoferrin (Lf) has a wide range of biological functions, direct oral delivery of Lf is the most convenient way, however, to enter the blood circulation through digestion system, it should tackle multiple barriers.Chitosan has been widely applied as drug carrier, especially for proteins and peptides, in this case, Chitosan could retain its characteristics of slowrelease and prevent fragile compound fromdegradation.This article reviews the research on preparation oflactoferrin-loaded chitosan particles.

        Key words:Lactoferrin; Chitosan; Drug-carrier; Oral-delivery; Preparation

        作者簡介:孫堯(1989-),男,黑龍江哈爾濱人,碩士,研究實習員,從事生物技術研究。

        基金項目:黑龍江省科學院青年創(chuàng)新基金

        收稿日期:2016-01-10

        中圖分類號:TS252.1

        文獻標志碼:A

        文章編號:1674-8646(2016)02-0014-02

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