楊雪麗, 鄧 濤

武漢大學人民醫(yī)院消化科,湖北 武漢 43006

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影相關(guān)并發(fā)癥及其防治措施的研究進展

楊雪麗, 鄧 濤

武漢大學人民醫(yī)院消化科,湖北 武漢 43006

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography, ERCP)及其相關(guān)技術(shù)均為有創(chuàng)操作，其相關(guān)并發(fā)癥如ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、膽管感染、出血、穿孔等的發(fā)生在所難免。其中PEP是最為嚴重、最為常見的并發(fā)癥之一，其他并發(fā)癥的發(fā)生率雖較PEP低，但是一旦發(fā)生也會產(chǎn)生嚴重后果。本文主要對ERCP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及其防治措施作一概述。

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影；并發(fā)癥；防治措施

內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography, ERCP)及其相關(guān)技術(shù)是70年代初建立起來的胰膽系統(tǒng)疾病的內(nèi)鏡診斷和治療技術(shù)，發(fā)展至今已經(jīng)成為胰膽系統(tǒng)疾病最重要的診治手段，但其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生不容忽視。ERCP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率報道不一，總死亡率為0.5%～1.0%[1]。Zinsser等[2]報道，在1 717例1 820次ERCP中，總的并發(fā)癥發(fā)生率為7.9%。主要的并發(fā)癥為ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)(3.8%)、急性膽管炎(2.1%)、出血(1.3%)、穿孔(0.2 %)，其他占0.5%；總死亡率0.1%(3例)。Halme等[3]報道在813例ERCP中并發(fā)癥發(fā)生率為3.69%，最常見的并發(fā)癥為PEP(3.9%)，其次為出血(2.6%)、穿孔(2.2%)、膽管炎(0.4%)，在PEP中有3例重癥胰腺炎且2例死亡。由此可見，ERCP相關(guān)并發(fā)癥常見的有PEP、膽管感染(膽管炎)、出血、穿孔。下面將對ERCP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及其防治措施作一概述。

1 PEP

PEP是ERCP最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，研究[4]發(fā)現(xiàn)PEP的發(fā)生率為1%～40%，多集中在4%～8%，高危患者發(fā)病率可達30%～40%，約有10%的PEP可發(fā)展為重癥胰腺炎，PEP引起的死亡率是0.11%。

1.1 PEP發(fā)生的危險因素 徐特等[5]回顧性分析4 234例接受ERCP診療患者的臨床資料，運用單因素分析和多因素分析手段分別尋找 PEP 發(fā)生的危險因素和獨立危險因素，發(fā)現(xiàn)女性、年齡<60歲、慢性胰腺炎、初次ERCP、高血壓、術(shù)前黃疸陰性、困難插管、留置胰管導絲、乳頭預切開、胰管造影均可能引發(fā)PEP。其中術(shù)前黃疸陰性、初次ERCP、女性患者、困難插管和胰管造影是 PEP 的獨立危險因素。He等[6]一項單中心回顧性分析報道，女性患者、初次ERCP、術(shù)前黃疸陰性、困難插管、胰腺顯影是PEP發(fā)生的危險因素。Tarnasky等[7]報道, Oddi括約肌痙攣者易發(fā)生PEP, 在進行乳頭括約肌切開后行胰管成形術(shù)的41例中3例發(fā)生PEP，而未進行者26%(10/39)發(fā)生，表明Oddi括約肌功能紊亂、括約肌預切開均為PEP發(fā)生的危險因素。綜上所述，PEP發(fā)生的危險因素主要有女性、年齡<60歲、胰腺炎病史、術(shù)前黃疸陰性、Oddi括約肌功能紊亂、括約肌預切開、困難插管、胰管顯影等。

1.2 PEP的預防措施 想要更好地預防PEP，首先必須清楚PEP發(fā)生的誘因，而如何針對PEP的誘因進行有效預防一直是內(nèi)鏡醫(yī)師探討和研究的熱點，目前針對PEP誘發(fā)原因的主要假說有2種[8-9]，即胰管梗阻假說和損傷后胰酶激活假說。根據(jù)這兩種假說，可采取的預防措施如下。

1.2.1 胰管支架：很多學者認為以下幾方面的原因會造成PEP發(fā)生：十二指腸乳頭切開時器械的熱效應、反復插管等造成括約肌痙攣、乳頭水腫；胰管反復顯影、胰管內(nèi)注入過多造影劑使胰管內(nèi)壓力增高；術(shù)后殘留結(jié)石嵌頓于共同通道附近導致梗阻等。而胰管支架的置入就可以解除梗阻，通暢引流，從而減少PEP的發(fā)生。Tarnasky等[7]研究發(fā)現(xiàn)，具有開放的副乳頭者，當主乳頭阻塞時有替代的引流通道，PEP的發(fā)生率較一般患者低，提示改善胰管的引流可降低PEP的發(fā)生率。Tarnasky等[7]對Oddi括約肌功能紊亂患者的研究顯示，無支架PEP的發(fā)生率是胰管支架置入組的10.5倍。王安等[10]一項前瞻性隨機對照研究也表明胰管支架的置入可明顯減少PEP的發(fā)生。

1.2.2 鼻膽管引流(ENBD)和鼻胰管引流(ENPD)：針對胰管梗阻假說，鼻膽管的置入可有效減壓膽管，引流出高壓膽汁，防止膽汁進入胰管，也減少胰管反流,同時將可能嵌頓于共同通道的結(jié)石推開，減輕胰管內(nèi)壓力并保持胰管的通暢引流，從而減少PEP的發(fā)生。而ENPD雖然對胰管及共同管均有支撐引流作用，但是否能有效預防PEP還有待進一步論證。大多數(shù)學者[11]認為，ENPD的引流效果不如ENBD，可能與胰管較細引流不暢有關(guān)，且ENBD比EPBD更易操作，所以現(xiàn)在臨床多采用ENBD。

1.2.3 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)：針對損傷后胰酶激活假說，最新研究提示預防和阻斷胰腺炎初期的級聯(lián)炎癥反應可預防急性胰腺炎發(fā)生，對于已經(jīng)發(fā)生的急性胰腺炎可以降低其嚴重程度、改善預后情況。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs能有效抑制胰腺炎患者PLA2的活性及中性粒細胞、內(nèi)皮細胞的附著，達到減少中性粒細胞在損傷胰腺組織積聚的目的，在抑制初期的級聯(lián)炎癥反應中起到重要作用[12]。王安等[13]一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡治療前后靜脈注射NSAIDs可減輕內(nèi)鏡術(shù)后的疼痛感和炎癥反應，并減少PEP的發(fā)生。Murray等[14]發(fā)表了評價雙氯芬酸預防PEP的隨機對照臨床研究(RCT),結(jié)果顯示ERCP術(shù)后立即雙氯芬酸直腸給藥治療組與安慰劑組相比, PEP的發(fā)生率顯著降低(6.36%vs15.5%)。歐洲消化內(nèi)鏡學會(ESGE)2014版指南[15]也推薦在沒有禁忌情況下所有患者在ERCP術(shù)前或術(shù)后即刻常規(guī)直腸給予雙氯芬酸或吲哚美辛(推薦級別 A)。

1.2.4 生長抑素：生長抑素通過直接抑制消化酶的分泌及間接抑制胃泌素、膽囊收縮素影響胰腺外分泌功能，以降低胰腺內(nèi)胰酶水平；其次，生長抑素可以調(diào)節(jié)細胞因子的瀑布效應，還可能通過誘導胰腺腺泡細胞的凋亡來減輕炎癥反應。因此，理論上生長抑素具有預防PEP發(fā)生的作用。何小建等[16]一項前瞻性隨機單盲多組對照研究顯示ERCP術(shù)后靜脈給予生長抑素能有效預防PEP的發(fā)生。而ESGE 2014版指南[15]則認為，雖然部分薈萃分析的結(jié)果似乎支持生長激素抑制素和奧曲肽對防治PEP有益，但臨床上卻不推薦使用，僅限于嚴格挑選的病例，因為不同的給藥途徑或不同劑量所得到的結(jié)果不同(推薦級別 A)。

1.2.5 其他：還有研究[16]表明，硝酸甘油可通過降低Oddi括約肌壓力、改善胰腺微循環(huán)的原理預防PEP的發(fā)生。而一些薈萃分析[15]結(jié)果似乎支持蛋白酶抑制劑如大劑量加貝酯和烏司他丁對防治PEP有益，但臨床上不推薦使用，因為各個臨床試驗結(jié)果不一致。另外還有研究[15]表明，大量補液可能對預防PEP有效， 但仍需要大量隨機對照試驗來獲得循證醫(yī)學依據(jù)。除此之外，還有一些技術(shù)性預防措施如提高術(shù)者技術(shù)水平、導絲引導下插管、限制性注入造影劑等。

2 ERCP并發(fā)出血

ERCP并發(fā)出血雖然較PEP少見，但也不容忽視，一旦出現(xiàn)不僅會延長患者住院日，增加患者經(jīng)濟負擔，嚴重者甚至會出現(xiàn)消化道大出血、失血性休克等危及生命的危急重癥。國外有研究報道，ERCP并發(fā)出血的發(fā)生率為0.1%～5.0%[17-29]，約占ERCP并發(fā)癥的1.3%，其中70%表現(xiàn)為輕微出血，嚴重出血的發(fā)生率約為1/1 000，并且出血的發(fā)生往往與乳頭括約肌切開(EST)密切相關(guān)[20]。

2.1 ERCP并發(fā)出血的常見原因 ERCP并發(fā)出血通常分為早期出血和術(shù)后遲發(fā)性出血，前者多發(fā)生在術(shù)中，而后者多發(fā)生在術(shù)后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)。出血的原因包括以下幾個方面：(1)解剖因素：膽總管下段及十二指腸乳頭由胰十二指腸上動脈的分支十二指腸后動脈供血，該動脈主干距乳頭較近，在此種情況下行乳頭切開有可能損傷血管主干，導致較大量的出血。另外賈玉良[21]、Nicholas等[22]多個學者認為乳頭旁憩室是引起ERCP+EST取石術(shù)并發(fā)出血的一個重要危險因素，這可能與憩室的存在導致乳頭旁十二指腸后動脈的分布異常有關(guān)。(2)技術(shù)因素：乳頭切開時，切口過小或過大均會增加出血幾率，切口過小而結(jié)石較大在取石過程中會導致乳頭撕裂傷并出血；而切口過大時，因十二指腸后動脈分支主干在正常情況下有15%在乳頭開口上方附近通過，若EST切開>1 cm，出血概率增加[23]。另外切口的位置及方向選擇錯誤、切開過快、切割和電凝的電流選擇不合理、術(shù)中止血不徹底等均會增加出血幾率。(3)患者因素：① 術(shù)前長期口服抗凝藥物而停藥不足1周；② 長期口服NSAIDs類藥物；③ 長期存在重度梗阻性黃疸導致肝功能異常、凝血功能減退、血小板明顯減少，而術(shù)前未有效糾正；④ 其他原因?qū)е履δ苷系K；⑤ 術(shù)前急性膽管炎；⑥ 本身患有高血壓、糖尿病等疾??；⑦ 另外少見的有壺腹部腫瘤在術(shù)中或術(shù)后出血，食管胃底靜脈曲張在手術(shù)過程中破裂出血，內(nèi)鏡造成消化道黏膜損傷出血，患者因劇烈嘔吐導致賁門黏膜撕裂出血等。(4)機械因素：多次取石、機械碎石、結(jié)石排出過程導致黏膜損傷出血，術(shù)后切緣焦痂過早脫落或術(shù)后患者進食粗纖維或硬質(zhì)食物導致切口出血。

2.2 ERCP并發(fā)出血的防治措施 針對出血的原因，我們可采取的預防措施有：(1)術(shù)前：術(shù)前應對患者進行全面評估，有高血壓、糖尿病者應控制好血壓和血糖；口服抗凝藥物者至少停藥1周后再進行手術(shù)；術(shù)前有肝功能異常及凝血功能障礙者應糾正后再手術(shù)。(2)術(shù)中：① 手術(shù)前應做好鎮(zhèn)靜工作，并取得患者配合，避免術(shù)中出現(xiàn)劇烈嘔吐導致賁門黏膜撕裂情況，以及因患者的不配合而導致的內(nèi)鏡損傷；② 有食管胃底靜脈曲張者，進境及操作時動作應盡量輕柔，避免損傷曲張靜脈；③ 乳頭肌切開時，盡量選擇混合電流，切速不宜過快；最重要的是切口的大小與方向要合適，切口大小根據(jù)結(jié)石的大小進行選擇，盡量行小、中切開，避免大切開；Mirjalili等[24]研究表明，乳頭肌11～12點鐘方向分布的動脈血管相對較少，沿此方向進行切開可減少出血風險；而張新亞等[25]一項臨床回顧分析顯示，針狀切開刀切開術(shù)后膽管出血率明顯高于弓形切開刀切除術(shù)，表明切開刀的選擇也會影響出血的發(fā)生，當然這主要取決于術(shù)者技術(shù)水平，操作熟練者無論選用哪種工具術(shù)后并發(fā)出血的幾率均較低；④ 結(jié)石較大、較多時應予以碎石，取石動作應輕柔，避免膽管損傷；⑤ 術(shù)中若發(fā)現(xiàn)切口出血，應立即選擇適當?shù)姆椒ㄟM行止血，可電凝出血灶，也可局部噴灑或注射止血藥物如凝血酶、腎上腺素等，必要時還可使用鈦夾夾閉或球囊壓迫止血。(3)術(shù)后：術(shù)后要對患者嚴密觀察，若出現(xiàn)嘔血、解黑便等出血情況，立即禁食禁水，并給予生長抑素、凝血酶等加強止血，保守治療無效或出血量較大時，立即行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下止血失敗者可行十二指腸上動脈栓塞療法或外科手術(shù)。

3 ERCP并發(fā)穿孔

穿孔同出血一樣，雖然都相對少見，但是一旦發(fā)生將會產(chǎn)生嚴重后果。國外早些年的研究報道其發(fā)生率為0.5%～1.8%[26]，近年來，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展、術(shù)者水平的提高及預防措施的完善，穿孔的發(fā)生率明顯下降，Antonios等[27]運用美國醫(yī)學索引(MEDLINE)檢索2000年-2014年關(guān)于ERCP相關(guān)穿孔的文獻，分析發(fā)現(xiàn)ERCP相關(guān)穿孔發(fā)生率低至0.39%,而死亡率為7.8%。

3.1 穿孔發(fā)生的危險因素 ERCP并發(fā)穿孔有多種分類方式，目前最常用的為Stapfer分類：(1)十二指腸側(cè)壁穿孔；(2)乳頭周圍穿孔，此類發(fā)生率最高，多由乳頭周圍憩室和乳頭結(jié)構(gòu)異常所致的插管困難及乳頭預切開引起；(3)膽總管遠端穿孔，多由導絲等器械操作引起；(4)僅表現(xiàn)為腹膜后積氣，實質(zhì)上是微小穿孔。其他少見的還有食管及胃穿孔。穿孔發(fā)生的危險因素主要有十二指腸僵硬、上消化道惡性腫瘤、畢Ⅱ氏手術(shù)、小乳頭或憩室內(nèi)乳頭、乳頭切開時切口過大過深或方向偏離等，另外還可見于膽總管狹窄擴張術(shù)、導絲插入損傷導致膽漏或胰漏、取石或碎石時膽管穿孔等，偶可見插管時食管或胃穿孔。Antonios等[27]一項MEDLINE研究顯示ERCP相關(guān)穿孔中EST占41%，插管和內(nèi)鏡操作占26%，導絲占15%，膽總管擴張術(shù)占3%，其他器械操作占4%，支架嵌頓及移位占2%，還有7%的穿孔原因未明。

3.2 穿孔的防治措施 針對穿孔發(fā)生的危險因素，可采取的預防措施有：(1)ERCP并發(fā)穿孔最常見于EST后，所以乳頭肌切開時應嚴格控制切開的長度、深度與方向，避免大切開[28]，切開方向應正確，小乳頭或憩室內(nèi)乳頭應特別注意；(2)十二指腸鏡為側(cè)視鏡，進鏡時動作應緩慢輕柔，避免暴力、盲目進鏡，畢Ⅱ氏手術(shù)后、上消化道惡性腫瘤等患者應特別小心；(3)插入導絲時應輕柔，避免插入過深；(4)取石或碎石時動作應緩慢輕柔，避免蠻力取石；(5)術(shù)中或術(shù)后發(fā)現(xiàn)穿孔，應立即采取相應措施，小的穿孔可用鈦夾夾閉，行膽管引流，禁食禁水，廣譜抗生素抗感染，靜脈液體復蘇等，穿孔較大或內(nèi)科保守治療無效時應立即外科手術(shù)。

4 膽管感染

膽管感染是ERCP較嚴重的并發(fā)癥，研究表明，大部分患者僅出現(xiàn)單純性膽管炎，若不能及時得到有效控制，少部分患者可以發(fā)展為敗血癥而危及患者生命。國內(nèi)有研究報道其發(fā)生率為0.9%～1.7%[29]，而美國[30]一項對16 855例ERCP患者病例資料的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膽管感染發(fā)生率為1.4%，而感染相關(guān)的死亡率則為7.85%。

4.1 膽管感染發(fā)生的原因 膽管感染常見的病原菌為大腸桿菌、厭氧菌、綠膿桿菌等，ERCP術(shù)后并發(fā)膽管感染的主要原因為：(1)膽管的頑固性梗阻，即ERCP術(shù)后梗阻仍未有效解除，如膽總管多發(fā)結(jié)石而未能取盡或結(jié)石嵌頓、膽管惡性梗阻、膽汁引流不暢或支架引流不暢、膽管狹窄、EST切口過小、切口過于水腫等，此為最主要的原因，Niederacu等[31]報道ERCP的細菌感染來源于小腸下部和膽管本身，幾乎全部發(fā)生在膽管梗阻者；(2)術(shù)前即存在膽管炎癥，ERCP操作時膽管內(nèi)屏障機制被破壞，細菌自微膽管、門靜脈進入血流；(3)器械消毒不嚴格、操作不規(guī)范或帶入胃腸道內(nèi)細菌；(4)肝膽管惡性腫瘤膽管支架置入后引流范圍小于全肝的1/4時；(5)推注造影劑壓力過大、量較多也是誘發(fā)膽管感染的原因之一。

4.2 膽管感染的預防措施 針對感染發(fā)生的原因可采取的措施有：(1)對于結(jié)石未取盡或惡性腫瘤者，應置入膽管支架保證膽汁通暢引流；(2)術(shù)后常規(guī)放置鼻膽管引流也可有效預防膽管感染的發(fā)生；(3)避免反復插管，減輕乳頭水腫，推注造影劑速度應緩慢，注入量應適中；(4)手術(shù)器械要嚴格消毒，操作規(guī)范；(5)術(shù)前預防性使用抗生素，Harris等[32]的一項Meta分析報道，大量研究表明預防性使用抗生素可減少術(shù)后急性膽管炎的發(fā)生率，但對于降低術(shù)后敗血癥發(fā)生率無明顯作用，Mollison等[33]進行了一項前瞻性研究，認為單一劑量的預防性使用抗生素并不能預防敗血癥的發(fā)生，而連續(xù)多次給藥可能有效；(6)術(shù)后應常規(guī)給予抗生素抗感染，并關(guān)注鼻膽管引流情況，保證引流通暢，一旦發(fā)生感染情況應積極治療，避免發(fā)生敗血癥、感染性休克等。

5 其他

其他少見并發(fā)癥還有心腦血管意外、造影劑過敏、取石網(wǎng)籃嵌頓以及遠期并發(fā)癥等。

總之，ERCP是一項技術(shù)含量很高的操作，作為一項有創(chuàng)操作，其并發(fā)癥的發(fā)生是不可避免的，常見的并發(fā)癥有急性胰腺炎、出血、穿孔、感染等，為降低并發(fā)癥的發(fā)生率，需從多方面綜合考慮，如加強培訓，掌握嫻熟的操作技術(shù)和技巧；術(shù)前對患者進行全面評估，嚴格把握手術(shù)適應證，盡量調(diào)整患者的身體狀況至最佳狀態(tài)；術(shù)中規(guī)范操作，沉著冷靜，正確處理突發(fā)狀況，并采取必要措施預防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生；術(shù)后嚴密觀察，妥善處理。通過醫(yī)護人員的共同努力一定能將ERCP并發(fā)癥控制在較低水平。

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(責任編輯：陳香宇)

The progress of complications associated with endoscopic retrograde cholangio pancreatography and their prevention and treatment

YANG Xueli, DENG Tao

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Endoscopic retrograde cholangio pancreatography (ERCP) and related techniques are invasive procedures and the related complications such as the occurrence of post-ERCP pancreatitis (PEP), biliary tract infection, hemorrhage, perforation are inevitable. PEP is one of the most serious and most common complications. The incidence of other complications is lower than that of PEP, but once it happens, it will have serious consequences. In this paper, the occurrence of ERCP related complications and their prevention and treatment were summarized.

Endoscopic retrograde cholangio-pancreatography; Complication; Prevention and treatment

小腸疾病膠囊內(nèi)鏡臨床診斷規(guī)范的建立(201502013)

楊雪麗，碩士研究生在讀，研究方向：消化內(nèi)鏡的診斷及治療，特別是膽管和胰腺疾病的診斷和治療。E-mail：15927386507@163.com通訊作者：鄧濤，博士生導師，主任醫(yī)師。E-mail：dengtao1120@hotmail.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.031

575.7

A

1006-5709(2016)11-1326-05

2016-01-28