王洪艷，孫士東，畢英杰，倪永澤，杜 倩，吳洪芬

1.青島大學醫(yī)學院，山東 青島 266003; 2.北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 消化內(nèi)科

長期使用質(zhì)子泵抑制劑與小腸細菌過度生長的關系研究

王洪艷1,2，孫士東2，畢英杰2，倪永澤2，杜 倩2，吳洪芬2

1.青島大學醫(yī)學院，山東 青島 266003; 2.北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 消化內(nèi)科

目的 探討長期使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)與小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的關系。方法 選取北大醫(yī)療魯中醫(yī)院符合納入及排除標準的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者120例，以及健康對照人群60名，通過乳果糖氫呼氣試驗(lactulose hydrogen breath test, LHBT)診斷SIBO。結果 RE組與健康對照組在年齡、性別分布上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；服藥前RE組的SIBO陽性率為11.67%，而健康對照組為10.00%，兩組SIBO發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.056)；64例患者堅持服用PPIs 8周，服藥前SIBO的陽性率為12.50%，服藥后則上升至53.13%，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。結論 應用PPIs 8周后，RE患者的SIBO陽性率較服藥前顯著升高，PPIs的應用與SIBO發(fā)生有關。

反流性食管炎；質(zhì)子泵抑制劑；小腸細菌過度生長；乳果糖氫呼氣試驗

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)作用于胃壁細胞，通過抑制H+-K+-ATP 酶達到阻斷胃酸分泌的效果。因其抑酸作用穩(wěn)定、有效、長久，目前PPIs是治療反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)的首選藥物，約80%的RE患者經(jīng)過標準PPIs治療后可完全緩解[1]。近年來，該藥呈長期使用的趨勢。但長期使用PPIs類藥物可導致胃腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收異常[2]、感染、消化道黏膜病變、骨折等多種風險增加[3]。在長期服用PPIs的人群中，不少人會出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等癥狀。

因此，很多學者認為這與小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的癥狀有相似性[4]，但是PPIs能否引起SIBO仍未明確。本文通過乳果糖氫呼氣試驗(lactulose hydrogen breath test, LHBT)診斷SIBO，探討PPIs和SIBO的相關性，預測SIBO在長期使用PPIs的患者中的發(fā)生率，引起臨床對該類藥物安全性的更多關注。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月-2016年6月北大醫(yī)療魯中醫(yī)院門診及病房的120例未服用PPIs或者停用PPIs治療≥3個月的RE患者作為服藥前RE組，男62例，女58例，年齡23～65歲，平均年齡(42.28±10.81)歲，健康對照組60例，男32例，女28例，年齡22～66歲，平均年齡(43.031±11.85)歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。對所有入組者行LHBT，記錄呼氣值；8周之后，從觀察組的120例中選取堅持服用PPIs 8周并符合標準的64例患者作為服藥后RE組，男34例，女30例，年齡30～65歲，平均年齡(46.03±12.38)歲。停藥8周后，再次行LHBT。

1.2 入選標準 服藥前RE組納入標準：同意應用PPIs治療，且未曾服用PPIs或者停用PPIs治療≥6個月RE患者。年齡20～65歲；近4周內(nèi)未使用抗生素、乳果糖、其他制酸藥或促進胃腸動力藥物；肝功及腎功正常。RE診斷依據(jù)LoS Angeles分類(洛杉磯分類)[5]。

1.3 排除標準 既往有肝硬化、腎功能不全、腫瘤、甲狀腺疾病、糖尿病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等病史；合并肝、膽、胰腺疾病所致的腹瀉、吸收不良及便秘等；既往胃腸道或腹部外科手術史；按照羅馬Ⅲ標準，符合腸易激綜合征診斷者；未達到診斷標準，但有腹脹、腹瀉或者便秘癥狀持續(xù)3個月以上者。

另外隨機選取60例健康志愿者(健康對照組)，符合排除標準，近4周內(nèi)未使用抗生素、益生菌、乳果糖及胃腸動力藥物。

1.4 儀器及底物 儀器為英國Bedfont公司生產(chǎn)的Gastrolyzer，型號為EC60Gastrolyzer，氫氣濃度以ppm表示，檢測范圍0～500 ppm，靈敏度為1 ppm，精度±5%。連接儀器的為新型D型接口，底物為荷蘭蘇威制藥生產(chǎn)的乳果糖口服液(商品名：杜密克)。

1.5 方法

1.5.1 RE組及健康對照組進行LABT，記錄結果。隨后給予RE組埃索美拉唑20 mg,2次/d，療程8周，結束后，再次行LHBT。

1.5.2 試驗前的準備過程要求： (1)試驗前1天禁食牛奶等乳制品，豆腐、豆?jié){等豆制品，粗纖維食物以及蔥、姜、辣椒等辛辣刺激食物，要求患者晚餐以淀粉類食物為主，輔以少量的蛋白質(zhì)。 (2)患者前1天晚餐至第2天接受檢查之間空腹時間約14 h，可飲用白開水，禁止飲用飲料，因為飲料中若含有山梨醇，為難以吸收的碳水化合物，細菌會進行分解產(chǎn)生氫氣干擾試驗結果。 (3)晨起排便，刷牙，禁止做劇烈運動。(4)試驗前2 h及試驗中不得吸煙。(5)試驗中密切觀察患者有無頭暈及胃腸道反應等不適，若有不適癥狀，立即停止檢測。

1.5.3 試驗過程：檢查時，將D型接口與呼氣儀相連，并行校準工作，校準無誤后患者先行基礎呼氣的氫氣濃度檢測，后口服乳果糖及溫水250 ml。自口服乳果糖的時間點算起，每隔15 min讓患者對準D型接口吹氣。吹氣時盡可能保證每次均勻緩慢呼10次，且每次胸廓擴張程度盡可能保持一致，如此重復150 min。

1.5.4 SIBO評判標準操作者在呼氣試驗結束后描繪時間一呼氣氫濃度曲線，以時間為橫坐標，氫濃度為縱坐標。本試驗規(guī)定氫氣濃度的本底值為0～12 ppm。

判斷SIBO的標準為： (1)基礎呼氣濃度≥12 ppm。若試驗者基礎呼氣濃度超過12 ppm，則暫不服用乳果糖，30 min后復測基礎呼氣濃度，如果仍≥12 ppm則可直接診斷SIBO，若差異較大，則需改日檢查。 (2)基礎呼氣濃度在0～12 ppm的患者，60 min以內(nèi)出現(xiàn)較小的波峰，并且60 min以后出現(xiàn)較大的波峰，雙峰之間有波谷，或者雙峰在早期出現(xiàn)融合，可判定為SIBO。(3)曲線無波峰波谷持續(xù)，但60 min以內(nèi)出現(xiàn)高于12 ppm的數(shù)值，且隨著時間的推移，數(shù)值呈持續(xù)走高，直至大腸峰的出現(xiàn)。60 min前無≥12 ppm的數(shù)值出現(xiàn)，60 min后出現(xiàn)大腸峰，則無SIBO出現(xiàn)。

2 結果

2.1 服藥前RE組與健康對照組SIBD比較 服藥前觀察組的SIBO陽性率為11.67%(14/120)，而健康對照組為10.00%(6/60)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.05)，說明服藥前兩組SIBO發(fā)生率相當。

2.2 服藥后RE組與其服藥前SIBO發(fā)生率比較 從RE組選取64例患者，給予PPIs治療，完成8周療程。服藥前RE組SIBO的陽性率為12．50%(8/64)，服藥后則上升至53．13%(34/64)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.978,P=0.001)，完成8周的PPIs治療后，RE患者的SIBO的陽性率顯著提高(P=0.001)。

3 討論

胃酸是機體防止上消化道出現(xiàn)細菌異常定植的重要屏障。因此，理論上使用PPIs抑酸治療有可能促進消化道近端出現(xiàn)遠端菌群或真菌的異常定植[4-5]。PPIs這一作用首次報道于1994 年并引起了消化學界濃厚的興趣[6]，相關研究逐漸增多。但不同地區(qū)的研究結果相互矛盾，其中不乏高級別的臨床證據(jù)[7-8]，因而PPIs與腸道菌群紊亂是否相關仍無定論。SIBO是指小腸細菌數(shù)增多及組成發(fā)生變化的一種狀態(tài)[9]。SIBO可表現(xiàn)多種胃腸道癥狀，如腹瀉、腹脹、便秘等。對于SIBO診斷的金標準尚未達成一致。診斷SIBO的方式主要分為侵入法及非侵入法。侵入法主要是通過抽吸小腸液進行細菌培養(yǎng)。但此種方法由于操作困難，耗時長，花費高，可行性低，并且根據(jù)吸取小腸液的部位不同而有較大差異性，一般較少采用[10-11]，所以目前主要以LHBT和葡萄糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen breath test, GHBT)較為普遍使用。而羅馬Ⅲ共識推薦LHBT作為診斷SIBO的最佳手段[12]，考慮到LHBT無創(chuàng)、簡便、結果直觀，且對SIBO有高度特異性等優(yōu)勢，多數(shù)臨床試驗均采用此方法。我們本次研究采用的是無創(chuàng)的LHBT。

本研究顯示，健康對照組與RE組PPIs治療前SIBO無明顯差，RE組PPIs治療前與埃索美啦坐治療后SIBO有顯著差異。 本研究與Lombardo等[13]的發(fā)現(xiàn)較一致，他發(fā)現(xiàn)200例GERD患者中50%具有SIBO，與口服抑酸藥物治療有關，在PPIs治療1年后SIBO的百分比增加。而且，在對SIBO陽性的患者口服利福昔明治療后，SIBO陽性率明顯下降，而且患者的腸道癥狀較前緩解或消失，從而給了PPIs引起SIBO一個有力的證據(jù)[13]。在一項研究中，比較PPIs治療組和H2受體拮抗劑治療組中SIBO陽性率，結果發(fā)現(xiàn)，PPIs治療組(37%)高于H2受體拮抗劑治療組(17%)，表明，抑制胃酸能力越強的藥物產(chǎn)生SIBO的可能性越高[14]。我國學者金玲肖等[15]利用GHBT檢測57例服用PPIs的患者，結果顯示28例出現(xiàn)陽性，并且，PPIs制劑的使用時間越長，出現(xiàn)SIBO陽性的可能性越大，呈正相關。

Del Piano的等[16]一項研究發(fā)現(xiàn)長期應用PPIs的患者胃液內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大腸桿菌，而在健康者胃內(nèi)非常少見，表明胃液酸度下降的確會引起胃內(nèi)相關細菌(如大腸菌)過度生長，增加了感染和腸道疾病的風險。最新的研究又提出細菌的過度增長還可能與胃內(nèi)殺菌作用的減弱有關，不僅因為胃內(nèi)pH升高而引起細菌大量增殖[17]。同時長期使用PPIs對胃腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收異常。蛋白質(zhì)和脂肪的分解吸收主要依賴胃腸道內(nèi)蛋白酶和脂肪酶。碳水化合物的分解主要依賴淀粉酶作用，PPIs可升高胃內(nèi)pH值進而影響蛋白酶和脂肪酶的活性，促進碳水化合物分解的同時抑制腸道正常菌群的代謝生長[18]。本研究雖然存在不足，由于SIBO的診斷尚無金標準，本次研究我們已盡可能完善試驗方法以減少假陽性結果的出現(xiàn)，但是仍有可能出現(xiàn)不可避免的假陽性結果，而且PPIs長期用藥的定義也不夠明確。目前對于長期應用PPIs所致不良反應的認識相對不足。本文初步探討了長期用PPIs對腸道菌群的影響，為PPIs的合理、安全應用提供了臨床證據(jù)。

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(責任編輯：李健)

Relationship between the long-term use of PPIs and the small intestinal bacterial overgrowth

WANG Hongyan1,2, SUN Shidong2, BI Yingjie2, NI Yongze2, DU Qian2, WU Hongfen2

1.Medical College of Qingdao University, Qingdao 266003; 2.Department of Gastroenterology, PKU care Luzhong Hospital, China

Objective To explore the relationship between the long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and small intestinal bacteria growth (SIBO).Methods 120 reflux esophagitis (RE) patients from PKU Care Luzhong Hospital who met the inclusion and exclusion criteria and 60 healthy volunteers were collected. The SIBO was diagnosed by lactulose hydrogen breath test (LHBT).Results Before taking the medicine, the rate of SIBO was 11.67% in observation group and 10.00% in the healthy group (P=0.056). The rate of SIBO of 64 patients taking PPIs consistently for 8 weeks was 53.13%, higher than that before taking medicine 12.50% (P=0.001).Conclusion After 8 weeks use of PPIs, the positive rate of SIBO in patients with RE was significantly higher than that before treatment, and the application of PPIs is related to the occurrence of SIBO.

Reflux esophagitis; Proton pump inhibitors; Small intestinal bacterial overgrowth; Lactulose hydrogen breath test

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2014ws0020)

王洪艷，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床藥理。E-mail:812349017@qq.com

孫士東，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道早癌。E-mail:13964326567@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.11.025

R574

A

1006-5709(2016)11-1302-03

2016-07-10