李曉燕　解雅英

?

右美托咪定對器官功能的影響及機制

李曉燕解雅英

【摘要】右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)激動α2受體后通過抗交感、抗凋亡、抑制細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、活化細(xì)胞保護(hù)信號通路等多種途徑重要臟器發(fā)揮保護(hù)作用。通過查閱近年P(guān)ubMed、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)DEX對腦、心、肺、腎、肝、腸道等器官功能的影響及機制，并進(jìn)行總結(jié)。DEX具有多器官保護(hù)作用，但尚需更多、更細(xì)致的研究。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定;α2腎上腺素能受體;器官功能的影響

E-mail: xyy7156@ qq.com

DEX是一種高選擇性的α2-腎上腺素能受體(α2-AR)激動藥(α2∶α1=1 620∶1)，通過激動α2-AR發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動性、產(chǎn)生類似于人體自然睡眠的鎮(zhèn)靜等作用。DEX被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科、泌尿外科、以及產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛等麻醉中。除此之外，DEX對大腦、心臟、腎臟、腸道、肺等器官功能的影響也被廣泛的關(guān)注。本文主要針對DEX對器官功能的影響及機制作一綜述。

1　腦功能的影響及機制

1.1腦功能的影響DEX對腦功能的保護(hù)作用是1991年由Hoffman WE等在大鼠短暫全腦缺血模型中首先發(fā)現(xiàn)的。他們在實驗中發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理可以使血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的水平顯著下降，并且這種效應(yīng)可以被阿替美唑拮抗;進(jìn)一步分析表明血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度與神經(jīng)系統(tǒng)功能的受損程度呈正相關(guān)。Sanders等［1］研究發(fā)現(xiàn)，DEX能夠劑量依賴性的提高離體皮質(zhì)神經(jīng)元的生存率，特別是0.1～100 μmol/L的DEX能夠劑量依賴性的減少渥曼青霉素所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。另有實驗表明用十字孢堿或者渥曼青霉素處理使皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，給予Dex處理后發(fā)現(xiàn)，Dex能呈劑量依賴性地降低皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，但是這種神經(jīng)保護(hù)作用并沒有隨Dex劑量的增加而加強［1］。

1.2　腦功能影響的機制

1.2.1減少興奮性氨基酸的釋放:腦組織缺血、缺氧時，谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸的增加會造成腦組織的損害。另外細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。DEX可抑制鈣離子通道的開放和激活外向型鉀離子通道的開放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致谷氨酸遞質(zhì)囊泡破裂少，同時DEX通過氧化機制促使星狀細(xì)胞中谷氨酰胺的代謝加快，使其作為興奮性氨基酸的前體的活性降低從而抑制谷氨酸的釋放。

1.2.2減少神經(jīng)元的凋亡:腦缺血引起腦組織細(xì)胞損傷導(dǎo)致神經(jīng)元壞死及凋亡。凋亡過程受促凋亡基因(Bax和p53)和抗凋亡基因(Bcl-2和Mdm-2)的調(diào)控，DEX可促進(jìn)Mdm-2和Bcl-2的表達(dá)，抑制Bax和p53蛋白的表達(dá)從而使線粒體膜的通透性下降，使細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等釋減少，減少神經(jīng)元凋亡。

1.2.3減少兒茶酚胺的釋放:腦缺血缺氧時會導(dǎo)致腦組織和血漿中兒茶酚胺濃度增加，過多的兒茶酚胺打破了腦氧供和腦需之間的平衡，并且增加神經(jīng)元對谷氨酸的敏感性，加重谷氨酸對腦組織損害程度。此外，過多的兒茶酚胺代謝產(chǎn)生大量的自由基，抑制兒茶酚胺的氧化脫氨作用減少過氧化氫生成產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用加重腦組織的損傷。有研究表明，Dex可直接作用于腦內(nèi)單胺能神經(jīng)元胞體和樹突上的α2-AR，也可抑制交感神經(jīng)活性從而使中樞及血漿中兒茶酚胺類物質(zhì)降低，減輕兒茶酚胺對腦組織的損傷［1］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建大鼠在體腦缺血再灌注模型中在缺血前給予DEX只降低血漿中兒茶酚胺濃度而對腦組織中兒茶酚胺濃度無明顯影響［2］。

1.2.4增加細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化: ERK1/2信號通路活化在腦缺血損傷或藥物處理后的病理過程中起到重要作用［3，4］。Dex通過激活α2-AR，劑量依賴性地使ERK1/2表達(dá)增加。

2　肺功能的影響及機制

2.1肺功能的影響葛東建等［5］在急性肺損傷(ALI)大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理減少LPS所致的ALI大鼠肺泡內(nèi)出血、肺間質(zhì)水腫、肺泡萎限對肺功能有保護(hù)作用。盧玉平等［6］發(fā)現(xiàn)DEX可以改善體外循環(huán)(CPB)下行室間隔缺損修補術(shù)患兒肺的氧合能力保護(hù)肺功能。也有研究表明大潮氣量的機械通氣會導(dǎo)致大鼠肺部損傷，DEX聯(lián)合氯胺酮可以減弱大鼠機械通氣所致的肺部炎性反應(yīng)降低肺損傷程度［5，6］。

2.2肺功能影響的機制

2.2.1活化AKt信號通路: AKt信號通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮著重要作用，AKt信號通路的磷酸化程度下降參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展、參與了細(xì)胞凋亡過程［7］。DEX是高選擇性α2受體激動劑，激活的α2受體可以進(jìn)一步激活下游的Akt信號通路參與病理或生理過程。

2.2.2降低肺組織炎癥抑制氧化應(yīng)激: Dex是α2腎上腺素能受體激動藥，具有抑制炎性反應(yīng)抗氧化應(yīng)激的作用，能降低IL-1β、TNF-α、環(huán)氧合酶-2等濃度，促進(jìn)IL-10的生成使肺組織炎癥及氧化應(yīng)激程度顯著下降［8－10］。

3　心功能的影響及機制

3.1心功能的影響(1)抗心肌缺血: Ibacache［11］等研究發(fā)現(xiàn)，在心臟局部缺血再灌注損傷的動物實驗中，DEX預(yù)處理能夠使心肌梗死的面積降低并且使冠狀動脈血流量恢復(fù)保護(hù)心肌。然而Mimuro等［12］卻對DEX的心肌保護(hù)作用提出了質(zhì)疑，在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷后使用DEX，DEX在不改變血流動力學(xué)和冠脈血流情況下可以增加心肌梗死面積，并且這種作用可以被α2受體拮抗藥育亨賓所拮抗。因此，對DEX的心臟保護(hù)作用還需進(jìn)行更深入的研究與探討。(2)抗心律失常:對于先心病患者術(shù)后發(fā)生房性或交界性心動過速，使用DEX能有效的控制心率或使其轉(zhuǎn)復(fù)到正常的竇性心律。在動物模型的研究中，DEX被認(rèn)定可減少室性和室上性快速性心律失常的發(fā)生率。

3.2心功能影響的機制

3.2.1激活PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號通路:在缺血再灌注前給予DEX可以通過缺血預(yù)處理機制激活相關(guān)促存活信號通路如PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號通路，從而減輕因缺血再灌注引起的凋亡和炎性反應(yīng)，產(chǎn)生心臟的保護(hù)作用。

3.2.2抑制中樞交感神經(jīng): DEX可以通過缺血預(yù)處理機制激活相關(guān)促存活信號通路從而使血漿中的兒茶酚胺的濃度下降，同時還能直接作用于心肌細(xì)胞，降低心肌缺血再灌注時去甲腎上腺素的釋放，從而減少心臟事件高風(fēng)險患者心律失常的發(fā)生率。

3.2.3興奮迷走神經(jīng):孤束核是迷走神經(jīng)傳入終點，而這些胞核中富含α2受體，DEX通過激活這些α2受體使迷走神經(jīng)興奮，發(fā)揮抗心律失常的作用。迷走神經(jīng)與DEX防止氟烷-腎上腺素導(dǎo)致的心律失常息息相關(guān)，而這種作用在去迷走神經(jīng)動物中消失。

4　肝臟功能的影響及機制

很多研究表明DEX對肝臟有保護(hù)作用［12－14］。Atakan等［15］在膿毒血癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用DEX可減輕肝竇瘀血及肝門炎癥。肝缺血再灌注的早期庫普弗細(xì)胞受到強烈的刺激，分泌大量炎性因子誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，促使細(xì)胞的凋亡或壞死。DEX不但可以降低膿毒癥時單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子，抑制圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，而且可以抑制中性粒細(xì)胞的聚集和活化，減輕其對肝細(xì)胞的損傷，其機制可能是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，這有待我們進(jìn)一步探討。Sahin等［16］認(rèn)為可能是DEX增強了內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)酶的活性，降低了肝缺血再灌注損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而減輕肝缺血再灌注損傷。

5　對腸黏膜屏障的影響及機制

Zhang等［17］證實Dex對腸缺血再灌注后大鼠腸道損傷具有保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)Dex預(yù)處理顯示的保護(hù)作用較后處理明顯，高劑量的Dex較低劑量的保護(hù)作用更明顯。有關(guān)研究表明Dex具有抗交感活性的作用可在一定程度上抑制腸缺-血再灌注后的炎性反應(yīng)，能降低腸黏膜組織炎性因子TNF-α和IL-6的濃度，保護(hù)腸功能，其保護(hù)作用機制可能與腸缺血-再灌注期間Dex對炎性介質(zhì)的調(diào)控及降低交感神經(jīng)活性，減輕腸道的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平有關(guān)，且此種效應(yīng)呈劑量依賴性［17］。

6　腎功能的影響及機制

有研究發(fā)現(xiàn)DEX在大鼠腎缺血/再灌注(I/R)時減少腎損傷，其機制可能是DEX通過抑制抗利尿激素分泌和促進(jìn)心房利鈉肽釋放增加腎小球濾過，促進(jìn)腎臟的水和鈉的排泄，減少利尿劑用量，從而對腎臟起到保護(hù)作用［18］。Si等［19］認(rèn)為JAK2/STA3通路參與了腎IRI過程中腎組織細(xì)胞的損傷，DEX降低了JAK2 和STA3的表達(dá)及其磷酸化，從而抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平保護(hù)腎功能。然而Fabio等構(gòu)建腎臟缺血/再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DEX雖對腎功能無改善作用，但能改善血肌酐的結(jié)果。也有研究發(fā)現(xiàn)全麻期間持續(xù)泵注DEX有效降低腎癌根治術(shù)患者圍術(shù)期血清IL-6和TNF-α的水平，抑制應(yīng)激反應(yīng)，而對腎功能無明顯的影響。因此，右美托咪定對腎功能的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，DEX的抗交感興奮、抗炎和抗凋亡作用拓展了α2受體激動藥物在臨床上的應(yīng)用范圍，其不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和改善圍術(shù)期的心血管穩(wěn)定性而且多器官保護(hù)作用也越來越受到人們的關(guān)注，DEX對大腦、心臟、肺臟等重要臟器具有保護(hù)作用，尤其在心臟保護(hù)中，DEX已顯示出其獨特的優(yōu)越性。但是目前針對DEX的用藥劑量及用藥時間以及DEX與麻醉藥物的相互作用等問題，研究者們存在不同的觀點，尚需要更多、更細(xì)致的研究，并且在人體實驗研究DEX對器官的也并影響不多見，有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

1 Sadners RD，Sun P，Patel S，et al.Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection: impact on anaestheticinduced neuroapoptosis in the rat developing brain.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54:710-716.

2 Farag E，Argalious M，Sessler DI，et al.Use of α2-agonists in neuroanesthesia: an overview.Ochsner J，2011，11:57.

3 Dahmani S，Rouelle D，Gressens P，et al.Characterization of the postconditioning effect of dexmedetomidine in mouse organotypic hippocampal slice cultures exposed to oxygen and glucose deprivation.Anesthesiology，2010，112:373.

4 Schoeler M，Loetscher PD，Rossaint R，et al.Dexmedetomidine is neuroprotective in an in vitro model for traumatic brain injury.BMC Neurol，2012: 20.

5 葛東建，祁賓，李金玉.右美托咪定預(yù)處理對急性肺損傷大鼠的保護(hù)作用.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42:3405-3407.

6 盧玉平，劉麗丹，刁玉剛，等.右美托咪定用于室間隔缺損患兒體外循環(huán)肺保護(hù)的臨床觀察.中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7:6673-6674.

7 Bayram A，Esmaoglu A，Akin A，et al.The effects of intraoperative infusion of dexmedetomidine on early renal function after percutaneous nephrolithotomy.Acta Anaesthesiol Scand，2011，55: 539-544.

8 Yang C，Chen C，Tsai P，et al.Protective effects ofdexmedetomidineketamine combination against ventilator-induced lung injury in endotoxemiarats.J Surg Res，2011，48:273-281.

9 文翠月，陳碧.CD95酪氨酸磷酸化與細(xì)胞凋亡的分子關(guān)系.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2010，31:581-583.

10 Klilic K，Hanci V，Selek S，et al.The effects of dexmedetomidine on mesenteric arterial occlusion-associated gut ischemia and reperfusion-induced gut and kidney injury in rabbits.J Surg Res，2012，178:223-232

11 Ibacache M，Sanchez G，Pedrozo Z，et al.Dexmedetomidine preconditioning activates pro-survival kinases and attenuates regional ischemia/reperfusion injury in rat heart.Biochim Biophys Acta，2012，1822:537-545.

12 Mimuro S，Katoh T，Suzuki A，et al.Deterioration of myocardial injury due to dexmedetomidine administration after myocardial ischaemia.Resuscitation，2010，81:1714.

13 Chrysostomou C，Beerman L，Shiderly D，et al.Dexmedetomidine: a novel drug for the treatment of atrial and junctional tachyarrhythmias during the perioperative period for congenital cardiac surgery: a preliminary study.Anesth Analg，2008，107:1514.

14 吳文峰，堯永華.右美托咪定預(yù)處理對大鼠缺血再灌注肝臟TNF-α 及ICAM-1表達(dá)的影響.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10:8-10.

15 Atakan S，Dilek M，Ufuk U，et al.The effect of dexmedetomidine on liver histopathology in a rat sepsis model: an experimental pilot study.Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2010，16:108-112.

16 Sahin T，Begec Z，Toprak H，et al.The effects of dexmedetomidine on liver isehemia-reperfusion injury in rats.J Surg Res，2013，183: 385-390.

17 Zhang XY，Liu ZM，Wen SH，et al.Dexmedetomidine administration before，but not after，ischemia attenuates intestinal injury induced by intestinal ischemia-reperfusion in rats.Anesthesiology，2012，116: 1035-1046.

18 Ackland GL，Yao ST，Rudiger A，et al.Cardio-protection，attenuated systemic inflammation，and survival benefit of beta1-adrenoceptorblockade in severe sepsis in rats.Crit Care Med，2010，38:388-394.

19 Si Y，Bao H，Han L，et al.Dexmedetomidine protects against renal ischemia and reperfusion injury by inhibiting the JAK/STAT signaling activation.J Transl Med，2013，11:141.

·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－19)

通訊作者:解雅英，010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.042

【中圖分類號】R 97

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 04－0601－03

作者單位: 010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科