孫　亮，李　鑫，姬文婕，魏路清　綜述　張健鵬　審校

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Krüppel樣因子4與免疫細(xì)胞調(diào)控

孫亮1,2，李鑫2，姬文婕2，魏路清2綜述張健鵬3審校

Krüppel樣因子4；細(xì)胞因子；調(diào)控

炎性反應(yīng)一旦啟動(dòng)，與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子往往呈瀑布式表達(dá)，但這些細(xì)胞因子的表達(dá)并非是無(wú)序和隨意的，而是受復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的。但細(xì)胞因子在時(shí)向上的反常表達(dá)及分泌不平衡, 可在局部及全身炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中起決定作用。因此，調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)方向就成為調(diào)控炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，許多轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)，在眾多的轉(zhuǎn)錄因子中，Krüppel樣因子家族是目前的研究熱點(diǎn)之一。因此，筆者重點(diǎn)對(duì)Krüppel樣因子 4(KLF4)對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　Krüppel樣因子家族

Krüppel樣因子(Krüppel-likefactors，KLFs) 家族已發(fā)現(xiàn)17個(gè)成員，根據(jù)N-端結(jié)構(gòu)不同，17個(gè)成員分為3個(gè)亞組[1，2]，即第一組KLF3、KLF8和KLF12，第二組KLF1、KLF2、KLF4、KLF6和KLF7，第3組KLF9、KLF10、KLF11、KLF13、KLF14 和KLF16。雖然3個(gè)亞組中KLFs在功能上有所區(qū)別，但在同一亞組中不同的KLFs在部分功能上可出現(xiàn)重疊或互補(bǔ)[3]。

KLF4是第二組成員之一，由于其自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以特異識(shí)別并結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)富含GC的DNA序列[4，5]。與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合后KLF4 可發(fā)揮激活和抑制基因轉(zhuǎn)錄兩種功能，在不同的生理狀態(tài)下發(fā)揮著不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性。研究發(fā)現(xiàn)，KLF4可單獨(dú)或者與其他信號(hào)途徑發(fā)揮協(xié)同調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的表達(dá)[6]，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

2　KLF4對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控

2.1對(duì)單核吞噬系統(tǒng)的調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，調(diào)控單核-巨噬細(xì)胞的分化及細(xì)胞因子的分泌，對(duì)控制炎癥的發(fā)展具有重要意義[7，8]。對(duì)患病兒童外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作期，PBMCs細(xì)胞內(nèi)KLF4mRNA和IL-17mRNA水平均分別高于緩解期和健康對(duì)照組，且KLF4mRNA和IL-17mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)，因此認(rèn)為KLF4是IL-17的正調(diào)節(jié)因子[9]。同樣，KLF4也是調(diào)控巨噬細(xì)胞表型分化及細(xì)胞因子分泌的重要轉(zhuǎn)錄因子[10]，對(duì)LPS刺激的RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞研究后發(fā)現(xiàn)，KLF4高表達(dá)可通過(guò)抑制IL-1β、IL-6 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性抑制LPS誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6 表達(dá)和釋放[11，12]；高表達(dá)的KLF4能夠增加IL-10啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，增加LPS誘導(dǎo)的IL-10表達(dá)[13]。同時(shí)，應(yīng)用LPS刺激RAW264.7 巨噬細(xì)胞后，KLF4高表達(dá)的巨噬細(xì)胞高遷移率族蛋白B1(HMGB1)在細(xì)胞漿及細(xì)胞核中表達(dá)明顯增高，而KLF4低表達(dá)的RAW264.7 巨噬細(xì)胞HMGB1表達(dá)明顯降低[14]。Feinberg等[15]對(duì)人J774a巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),KLF4過(guò)表達(dá)可至誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 (iNOS) 的產(chǎn)生增加, 干擾KLF4 的表達(dá)能顯著削弱IFN-γ和LPS誘導(dǎo)的iNOS表達(dá)。然而對(duì)于KLF4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞iNOS分泌的研究亦存在差異，Liao等[16]將KLF4缺失的巨噬細(xì)胞暴露大腸桿菌中則發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)KLF4也能使巨噬細(xì)胞中iNOS表達(dá)升高，且KLF4缺失的巨噬細(xì)胞展現(xiàn)出更好的抗菌活性。

2.2對(duì)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分。研究發(fā)現(xiàn)，KLF4不僅對(duì)淋巴細(xì)胞表型分化具有調(diào)控作用[17]，同時(shí)也可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，對(duì)CD4+Tcells的研究發(fā)現(xiàn)，KLF4可直接結(jié)合于IL-17α基因上的啟動(dòng)子，促進(jìn)IL-17a的表達(dá)[18]。雖然淋巴細(xì)胞在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，但由于KLF4對(duì)淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子分泌的影響研究較少。因此，不能明確在炎性反應(yīng)時(shí)，KLF4在淋巴細(xì)胞中對(duì)其他細(xì)胞因子的表達(dá)是否也存在影響。

2.3對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎性反應(yīng)時(shí)高表達(dá)黏附分子，與血流中白細(xì)胞表面黏附分子相互作用，從而介導(dǎo)白細(xì)胞穿越血管壁。因此，在炎性反應(yīng)時(shí)調(diào)節(jié)炎癥刺激所誘發(fā)的生物反應(yīng)[19]。Hamik[20]對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，KLF4可誘導(dǎo)eNOS在血管內(nèi)皮的表達(dá)，并可抑制血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)。通過(guò)在敲除KLF4基因的內(nèi)皮細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，敲除KLF4基因后，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)由TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)增加。

2.4對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞雖然不是免疫細(xì)胞，但存在部分免疫應(yīng)答功能。Kaushik[21]應(yīng)用LPS刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，敲除KLF4后不但TNF-a,MCP-1 和IL-6的表達(dá)明顯降低，而且iNOS和環(huán)加氧酶-2(Cox-2)的表達(dá)同時(shí)降低。但隨后KaushikDK應(yīng)用IL-β刺激相同的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(BV-2 細(xì)胞)發(fā)現(xiàn)，敲除KLF4后Cox-2也降低，但高表達(dá)的KLF4也導(dǎo)致iNOS的表達(dá)降低[22]。筆者認(rèn)為，造成以上不同結(jié)果，可能與細(xì)胞所暴露的環(huán)境，以及刺激物的濃度不同有關(guān)。

2.5對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells,DC)是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcells,APC)，也是自身免疫細(xì)胞中的一種。在炎性反應(yīng)過(guò)程中，DC不但提呈抗原，同樣可分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。Jason等[23]在應(yīng)用LPS刺激樹(shù)突狀細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)KLF4也能明顯減少IL-6的表達(dá)。

2.6對(duì)其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)TetreaultMP等在構(gòu)建食管鱗狀細(xì)胞癌模型過(guò)程中，對(duì)KLF4高表達(dá)的食管角化上皮的研究發(fā)現(xiàn)，在造模3個(gè)月及6個(gè)月CXCL5、TNF-α、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-1α明顯增高[24]。ZahltenJ等對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的研究同樣發(fā)現(xiàn)，KLF4可抑制肺炎球菌誘導(dǎo)的NF-κB及IL-8報(bào)告基因的激活和蛋白的釋放[25]。對(duì)腎小管細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，KLF4 能夠明顯減輕由TGF-β1誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)[26]。

3　KLF4調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)的機(jī)制

3.1直接調(diào)控如上所說(shuō)，由于KLF4自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其可特異識(shí)別并結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)富含GC的DNA，直接調(diào)控靶基因的表達(dá)。序列生物信息學(xué)的分析發(fā)現(xiàn), 在IL-1、IL-10、IL-15、IL-12、IL-18、IFN-γ、IL-3、IL-5 等炎癥介質(zhì)基因的啟動(dòng)子區(qū)含有KLF4 的結(jié)合元件，提示KLF4 可能與這些炎性介質(zhì)的啟動(dòng)子直接結(jié)合, 調(diào)控這些炎性介質(zhì)的表達(dá)[27]。不但如此，KLF4可能與更多的炎性介質(zhì)基因啟動(dòng)子中的KLF4結(jié)合元件結(jié)合調(diào)控炎性介質(zhì)的表達(dá)。

3.2干擾或增強(qiáng)其他信號(hào)途徑NF-KB是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的重要決定因子，NF-KB通過(guò)與數(shù)種基因啟動(dòng)子和內(nèi)含子中的特定DNA序列結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。阻斷NF-KB激活將有助于減少細(xì)胞因子的表達(dá)，治療全身炎性反應(yīng)和其他炎性疾病[28]。研究發(fā)現(xiàn)，KLF4可在多種細(xì)胞中阻斷NF-κB的激活，進(jìn)而減少促炎因子的表達(dá)，從而改善炎性反應(yīng)，并在研究中發(fā)現(xiàn)這種阻斷作用可能是由于提高了NF-KB阻斷劑IκB的水平而發(fā)揮作用。同時(shí)，高表達(dá)的KLF4通過(guò)激活NF-KB，明顯增加促炎因子的表達(dá)而加重炎性反應(yīng)[24]。KLF4 通過(guò)與iNOS啟動(dòng)子區(qū)的KLF4結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合(-95和-212bp)以及與NF-kB家族成員p65 的相互作用共同誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)[15]。近期研究也發(fā)現(xiàn)，KLF4是糖皮質(zhì)激素核受體信號(hào)感受器，在細(xì)胞內(nèi)可與糖皮質(zhì)激素受體(GR)發(fā)揮協(xié)同作用，共同調(diào)控GR信號(hào)作用后續(xù)基因的表達(dá)[29]。SevillaLM發(fā)現(xiàn)，KLF4與GR共同調(diào)控抗炎基因Tsc22d3和Zfp36的表達(dá)[6]。

3.3染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過(guò)程，是一個(gè)重要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，KLF4在體內(nèi)及體外均可被P300乙?；M(jìn)而影響一些基因的表達(dá)[30]，Jason等[23]也發(fā)現(xiàn)，KLF4可通過(guò)乙?；蛉ヒ阴；厮躀L-6的啟動(dòng)子來(lái)影響IL-6的表達(dá)，但在研究中Jason也指出，這只是KLF4影響IL-6表達(dá)的其中一個(gè)機(jī)制。

3.4作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Shen等[31]對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的研究發(fā)現(xiàn)，KLF4可表達(dá)于HEK-293 及內(nèi)皮細(xì)胞表面，kallistatin(一種絲氨酸蛋白酶抑制劑)可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的KLF4，進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞并在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)上調(diào)eNOS的表達(dá)，促進(jìn)NO的生成進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，但這種機(jī)制是否是KLF4調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)的明確機(jī)制，尚未被其他實(shí)驗(yàn)所驗(yàn)證。

3.5細(xì)胞因子間相互激活細(xì)胞因子的表達(dá)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，許多細(xì)胞因子的表達(dá)可以刺激炎癥細(xì)胞表達(dá)其他細(xì)胞因子。比如，腎臟近端小管上皮TGF-β1表達(dá)后，又可誘導(dǎo)單核細(xì)胞驅(qū)化蛋白-1 (MCP-1)、IL-8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α(MIP-3α) 的表達(dá)[32-34]。在對(duì)巨噬細(xì)胞的研究中，LiuL等[11]也提出KLF4 對(duì)IL-6 調(diào)控，并非與IL-6基因的啟動(dòng)子區(qū)相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)，而是通過(guò)調(diào)控其他細(xì)胞因子而調(diào)控IL-6 的表達(dá)和釋放。

4　細(xì)胞因子對(duì)KLF4表達(dá)的影響

KLF4不只是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，在多種細(xì)胞中，一些細(xì)胞因子也可與KLF4基因中的啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)[35]。研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中，干擾素-γ(IFN-γ)，脂多糖(LPS) 及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 等促炎細(xì)胞因子均可顯著誘導(dǎo)KLF4表達(dá)；一些抗炎因子如TGF-β1也能夠抑制KLF4 的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)[15]。同樣，在乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞中，TNF-α也可誘導(dǎo)KLF4表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡[36]。Chen等[37]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中，IFN-γ也可上調(diào)KLF4的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，TNF,IL-I,IFN-γ以及LPS可誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)[20]。

但是，關(guān)于IL-1β對(duì)KLF4的影響則存在爭(zhēng)議，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，IL-1β作為一種重要的促炎因子可明顯上調(diào)KLF4 的表達(dá)[22]；對(duì)小鼠心肌細(xì)胞的研究則發(fā)現(xiàn)IL-1β對(duì)KLF4的表達(dá)并無(wú)影響[38]。

綜上所述，KLF4對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)節(jié)呈環(huán)境依賴性，在同一個(gè)細(xì)胞中、同一個(gè)生理過(guò)程中，KLF4可同時(shí)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的表達(dá)。而在不同的細(xì)胞、不同的生理過(guò)程中也可調(diào)節(jié)同一個(gè)細(xì)胞因子的表達(dá)。但必須指出，KLF4在不同的細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)控表達(dá)也可能與炎性反應(yīng)調(diào)控?zé)o關(guān)，而是參與其他生理過(guò)程。

由于KLF4在一些慢性炎性反應(yīng)疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化等)中的研究尚處初始階段。因此，KLF4在炎癥性疾病中對(duì)炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)能否成為治療炎癥性疾病的潛在靶點(diǎn)目前尚不明確，仍然需要對(duì)其在炎性反應(yīng)中的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制作深入研究。

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(2015-06-22收稿2015-10-17修回)

(責(zé)任編輯張楠)

國(guó)家自然科學(xué)基金 (81441101) ,武警后勤學(xué)院基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(WHJ2015020)

孫亮,博士研究生, 主治醫(yī)師。

1.100853北京，解放軍醫(yī)學(xué)院；2.300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科；3.100039北京，武警總醫(yī)院呼吸科

張健鵬，E-mail：zjp99@vip.sina.com

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