孫瑞媛，呂秋鳳

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

?

?；撬崤c應(yīng)激性高血壓

孫瑞媛，呂秋鳳

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866)

牛磺酸是一種游離的含硫半必需氨基酸，在人和動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在，因其廣泛的生理功能和藥理作用成為研究的熱點(diǎn)。如今高速快節(jié)奏的生活致使應(yīng)激性高血壓(SIH)的發(fā)生越來(lái)越呈化年輕化。在高血壓的動(dòng)物試驗(yàn)中，?；撬釋?duì)應(yīng)激性高血壓的研究報(bào)道卻較少。論文主要通過(guò)對(duì)?；撬崤cSIH的可能發(fā)生機(jī)理，即激活的下丘腦-垂體-腎上腺(皮質(zhì))(HPA)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)(SAM)系統(tǒng)以及相關(guān)的血管活性物質(zhì)等之間的作用關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)的闡述，旨在為人類和動(dòng)物應(yīng)激性疾病的治療，或?yàn)楦纳苽鹘y(tǒng)的治療方法提供線索與科學(xué)依據(jù)。

?；撬?；應(yīng)激性高血壓；應(yīng)激性疾病

牛磺酸又叫2-氨基乙磺酸，是哺乳動(dòng)物中最豐富的半必須氨基酸之一，在機(jī)體的神經(jīng)、心血管、消化、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)有許多生理功能，包括膜穩(wěn)定作用、滲透調(diào)節(jié)和細(xì)胞保護(hù)作用、抗氧化和抗炎作用以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和離子通道的作用[1-3]。已經(jīng)證明，?；撬嵩谝种萍?xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等方面具有重要的作用[4]，同時(shí)能增加內(nèi)皮細(xì)胞中NO產(chǎn)量，具有血管舒張作用[5]。在長(zhǎng)期補(bǔ)充?；撬峥垢哐獕旱倪^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，牛磺酸通過(guò)改善血管功能可以治療前期高血壓[6]。有研究表明，日糧中添加?；撬崮軌蚋纳拼笫笮呐K肥大和心臟收縮性，增加高血壓大鼠對(duì)于血管活性物質(zhì)的血管反應(yīng)性，表明日糧中添加牛磺酸能阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[7]。流行病學(xué)研究也表明，?；撬嵩谛难芗膊『投喾N神經(jīng)系統(tǒng)疾病上發(fā)揮預(yù)防作用[8-9]。

1　應(yīng)激性高血壓

當(dāng)今快節(jié)奏的生活、激烈的社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)，使人們長(zhǎng)期處于高度的精神緊張狀態(tài)，這種激烈或長(zhǎng)期的應(yīng)激狀態(tài)超出機(jī)體的適應(yīng)能力，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭到破壞，容易誘發(fā)各種疾病。外界環(huán)境的應(yīng)激源持續(xù)的刺激，導(dǎo)致機(jī)體血壓持續(xù)升高并破壞中樞心血管的調(diào)節(jié)功能，這種長(zhǎng)時(shí)間的環(huán)境應(yīng)激刺激導(dǎo)致的血壓升高稱為應(yīng)激性高血壓(stress-induced hypertension,SIH)。

2　?；撬崤c應(yīng)激性高血壓的關(guān)系

下丘腦-垂體-腎上腺(皮質(zhì))功能軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)的激活是應(yīng)激的首要反應(yīng)。外界刺激信號(hào)傳達(dá)到中樞交感神經(jīng)并促使其興奮，使機(jī)體心血管系統(tǒng)活力增強(qiáng)，表現(xiàn)出應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激性高血壓的發(fā)病原因除了HPA系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，還可以通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)(sympatheticoadreno-medullary,SAM)系統(tǒng)以及相關(guān)的血管活性物質(zhì)作用導(dǎo)致血壓升高。

2.1?；撬崤cHPA系統(tǒng)的關(guān)系

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)控制著從上到下的激素分泌。下級(jí)的腎上腺皮質(zhì)在此環(huán)節(jié)中主要控制糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)的分泌，糖皮質(zhì)激素是機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)能力和物質(zhì)代謝水平的標(biāo)志，通過(guò)對(duì)血糖、血壓的調(diào)節(jié)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。垂體控制著促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌，ACTH調(diào)節(jié)GC的合成與分泌。下丘腦則調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的分泌，CRH控制ACTH的分泌，調(diào)節(jié)的過(guò)程中都存在一定的反饋性調(diào)節(jié)。長(zhǎng)期應(yīng)激刺激時(shí)，刺激信號(hào)經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)傳達(dá)到CRH神經(jīng)元，但CRH和ACTH的反饋調(diào)節(jié)被抑制或消失，促使GC大量分泌，GC水平顯著升高，促進(jìn)機(jī)體代謝加強(qiáng)，腎小管重吸收、血容量增加，導(dǎo)致血壓升高，長(zhǎng)此以往，HPA機(jī)能障礙，發(fā)生應(yīng)激性高血壓。

有研究表明，應(yīng)激可以引起機(jī)體下丘腦內(nèi)單胺類物質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)以及CRH的釋放和HPA軸的激活[10]，長(zhǎng)期應(yīng)激刺激致使機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡容易促發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥因子白介素-1β可作用于這些活性物質(zhì)，刺激ACTH和GC的分泌，造成血壓升高。米清仙等[11]對(duì)果糖誘導(dǎo)的高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸可以明顯降低由去甲腎上腺素造成的血壓波動(dòng)。在炎癥中，?；撬峤?jīng)受巨噬細(xì)胞的鹵化作用，轉(zhuǎn)變成?；撬崧劝?TauCl)和牛磺酸溴氨酸，在活化的中性粒細(xì)胞中，通過(guò)鹵化物依賴的氯過(guò)氧物酶系統(tǒng)產(chǎn)生的次氯酸鹽(HOCl)反應(yīng)產(chǎn)生TauCl，TauCl是從活化的中性粒細(xì)胞凋亡后獲得釋放，來(lái)抑制炎癥介質(zhì)的生成，例如，超氧化物陰離子、一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素和炎癥組織中炎癥細(xì)胞中的前列腺素[1]。表明?；撬峥梢酝ㄟ^(guò)抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)來(lái)降低機(jī)體血壓的升高。

2.2?；撬崤cRAAS系統(tǒng)的關(guān)系

RAAS在血壓體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵性的作用，在一些動(dòng)物模型中RAAS的激活能夠促使高血壓發(fā)生[12-13]。球旁細(xì)胞分泌的腎素將血漿中血管緊張素原(angiotensino-gen,AGT)水解成血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)，AngⅠ經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)作用轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ除有較強(qiáng)的收血管作用外，還能刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌醛固酮(aldosterone,ALD),引起渴覺、刺激抗利尿激素的分泌。氨基肽酶A水解AngⅡ生成的血管緊張素Ⅲ(AngⅢ)主要刺激球狀帶合成和分泌醛固酮，還有微弱的縮血管作用。腎素是RAAS系統(tǒng)活動(dòng)水平的決定因素，而AngⅡ是該系統(tǒng)發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素。應(yīng)激時(shí)，首先由于交感-腎上腺素能系統(tǒng)(sympatheticoadreno-medullary system,SAS)興奮，全身血流重新分布，腎臟血流量減少，腎素分泌增多，激活腎RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致AngⅡ、Ⅲ生成增多，進(jìn)而醛固酮量顯著增加，導(dǎo)致體內(nèi)水鈉潴留和低血鉀，血壓升高，刺激心肌纖維細(xì)胞，引起心臟肥厚、心肌纖維化及充血性心力衰竭。同時(shí)，由于AngⅡ的全身縮血管效應(yīng)使外周阻力增加，血壓升高；靜脈收縮，回心血量增加，心輸出量相對(duì)增加，使血壓升高。當(dāng)循環(huán)血液中的AngⅡ的濃度長(zhǎng)期高于正常水平時(shí)，可激活腦內(nèi)室周器(如穹窿下器)處的血管緊張素受體，使機(jī)體分泌血管升壓素(vasopressin,VP,也稱抗利尿激素,antidiuretichormone,ADH)加強(qiáng)，引起口渴、飲水，并使交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，最終造成血壓的多重升高。

有研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崮苡行б种芌AAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，使ACE、ACE2的活性發(fā)生改變，增強(qiáng)ACE2活性抑制ACE活性，并且二者的拮抗關(guān)系也影響著RAAS系統(tǒng)對(duì)NO的作用[14]。說(shuō)明牛磺酸通過(guò)作用于ACE、ACE2兩種酶來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)血管緊張的作用，表現(xiàn)出一定的降壓效果。?；撬岷虯ngⅡ?qū)π呐K收縮功能、肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡之間相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，灌流緩沖液中添加AngⅡ在灌流心臟時(shí)能增加心臟收縮，而高濃度的牛磺酸治療能阻止這個(gè)作用，這個(gè)作用可能與改變Na+/Ca2+交換有關(guān)[15]。研究表明，?；撬嵬ㄟ^(guò)降低AngⅡ的活性以及增加腎臟的激肽釋放酶系統(tǒng)或降低腎上腺素和去甲腎上腺素水平而起到降低妊娠期血壓的作用，添加?；撬嵩诖蠖鄶?shù)常見的高血壓動(dòng)物模型中，能有效的降低血壓的升高[16-17]。

2.3?；撬崤cSAM系統(tǒng)的關(guān)系

腎上腺皮質(zhì)與髓質(zhì)有著密切的細(xì)胞與血液聯(lián)系，許多試驗(yàn)證實(shí)髓質(zhì)激素的合成受促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)和糖皮質(zhì)激素影響。這也是應(yīng)激導(dǎo)致應(yīng)激性高血壓發(fā)生的多重原因之一。SAM系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中心是機(jī)體的心血管交感中樞，包括周圍壓力感受器系統(tǒng)。長(zhǎng)期應(yīng)激刺激，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，心輸出量增加，血管收縮，破壞血管內(nèi)皮，激活血小板，使交感神經(jīng)反應(yīng)基線升高，增加神經(jīng)緊張性，改變血流分配，損傷血管反應(yīng)能力，導(dǎo)致血壓升高[18]。同時(shí)，腎上腺髓質(zhì)大量分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，造成心排血量增加，心跳加快，并且小動(dòng)脈收縮，外周阻力加大，促使血壓升高。長(zhǎng)期的血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)造成內(nèi)皮功能障礙，激活血小板加上脂質(zhì)代謝異常多重?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

牛磺酸能夠抑制病理學(xué)上的應(yīng)激性交感神經(jīng)緊張，抑制應(yīng)激依賴的腎上腺嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素，使用牛磺酸能夠降低血漿中腎上腺素含量。?；撬徇€能抑制交感神經(jīng)的過(guò)度激活，抑制去甲腎上腺素從外周神經(jīng)流出。有研究表明，牛磺酸可以充當(dāng)神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，作為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)受體的激動(dòng)劑[20],高濃度的?；撬崮芗せ钕虑鹉X視前葉區(qū)域神經(jīng)元的GABA-A受體[21]。在成年人大腦中，?；撬峋哂幸欢ǖ墓δ?，包括動(dòng)脈血壓的調(diào)節(jié)，?；撬崮軌蛞种乒劝彼猁}誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流、細(xì)胞凋亡和壓敏鈣通道磷酸化作用(降低活性鈣通道可用性)，能降低全部的γ-GABA的神經(jīng)傳遞，直接激活GABA-A受體，增加谷氨酸脫羧酶表達(dá)(轉(zhuǎn)化谷氨酸成為GABA的關(guān)鍵酶)，但是?；撬嵋材軠p少神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞的GABA受體，而且，?；撬徇€能夠穩(wěn)定一些神經(jīng)元的興奮膜，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的突觸釋放，例如乙酰膽堿和去甲腎上腺素[22-23]。眾所周知，GABA在心血管的控制中心起到很重要的作用[24]。這些研究表明GABA-A受體的激活能夠減少交感神經(jīng)活動(dòng)和降低血壓，而?；撬崮軌蚣せ頖ABA-A受體。

2.4?；撬嵩谄渌矫媾c應(yīng)激性高血壓的關(guān)系

有研究表明，應(yīng)激發(fā)生時(shí)，首先出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，同時(shí)伴隨有明顯的氧化應(yīng)激，可直接或間接影響體內(nèi)物質(zhì)代謝,引起機(jī)體免疫系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的失調(diào)[25]。應(yīng)激原刺激機(jī)體時(shí)間過(guò)長(zhǎng)過(guò)久，會(huì)造成機(jī)體心血管系統(tǒng)的損傷，會(huì)使機(jī)體外周血管過(guò)度持久收縮，造成微循環(huán)障礙，并使兒茶酚胺大量分泌，兒茶酚胺分泌過(guò)多，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，稱為應(yīng)激性心肌病。對(duì)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸能抑制NE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡[26]。應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致兒茶酚胺自氧化，使血流重新分配，引起一些器官組織發(fā)生缺血或缺血再灌注，氧自由基大量產(chǎn)生，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)，發(fā)生氧化應(yīng)激，使細(xì)胞膜受損，鈣水平失衡等。對(duì)D半乳糖(galactosidas，GAL)誘導(dǎo)的大鼠腦老化的研究表明，肌肽(carnosine，CAR)和?；撬犸@著降低了GAL處理大鼠的大腦乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase,AChE)活性、MDA和蛋白質(zhì)羰基(PC)水平，增強(qiáng)了谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平，說(shuō)明在GAL處理的大鼠中，CAR和?；撬峥梢杂行ё柚寡趸瘧?yīng)激、細(xì)胞凋亡和組織病理惡化的發(fā)展[27]。楊崢等[28]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，引起血壓持續(xù)升高并造成血管損傷。而孫鵬等[29]對(duì)缺氧誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMCs)中ROS增多的研究表明，?；撬峥赡孓D(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的ROS增多，維持正常的PASMCs中ROS水平。研究發(fā)現(xiàn)，牛磺酸能夠預(yù)防異丙腎上腺素誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死和鈣離子聚集，雖然異丙腎上腺素的調(diào)節(jié)能增加脂質(zhì)過(guò)氧化，但會(huì)減少應(yīng)用?；撬崴p的磷脂成分，而且?；撬崮軌蝾A(yù)防還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性和ROS的產(chǎn)生，表明?；撬岬挠幸孀饔每赡芘c減少損害相關(guān)的氧化應(yīng)激和鈣超載有關(guān)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),牛磺酸和NADPH氧化酶抑制劑都能阻止NE誘導(dǎo)的鈣蛋白酶活性，這種鈣依賴蛋白酶能夠?qū)е滦募〖?xì)胞損傷和應(yīng)激性細(xì)胞凋亡[18]。

有研究表明，RAAS、腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(renal sympathetic nerves stimulation,RSNS)和氧化應(yīng)激之間相互作用并參與到足底刺激誘導(dǎo)的高血壓中[30]。在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)血壓升高的Wistar大鼠中，AngⅡ在脈管系統(tǒng)中通過(guò)有選擇性增加O2-的量和降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性，來(lái)控制自由基和抗氧化劑之間的平衡[31]。對(duì)大腦受鋁應(yīng)激造成氧化性損傷和毒性的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，給予?；撬岷螅@著降低了MDA含量，改善了SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、Na+K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性(P<0.05)。說(shuō)明?；撬嵩阡X誘導(dǎo)毒性大鼠的大腦和血液抗氧化系統(tǒng)以及ATP酶上起到重要保護(hù)作用[32]。對(duì)阿霉素誘導(dǎo)急性肝毒性的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用?；撬岷螅珿SH-Px和GSH含量都得到提高，阿霉素誘導(dǎo)的Fas和Bax的mRNA表達(dá)升高可被降低，表明?；撬嵬ㄟ^(guò)抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)作用[4]。補(bǔ)充?；撬崮軌蚋纳频偷鞍兹占Z中添加?；撬?LPT)大鼠主動(dòng)脈中乙酰膽堿和eNOS源性NO的產(chǎn)量，增加EC-SOD和 p-eNOS的蛋白表達(dá)，減少ROS產(chǎn)生和p47phox的表達(dá)，低蛋白日糧(LP)大鼠表現(xiàn)出主動(dòng)脈壁/腔的比率增加，牛磺酸通過(guò)減少主動(dòng)脈壁的介質(zhì)厚度來(lái)防止血管重塑[3]。

近來(lái)報(bào)道指出，在高血壓期間，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂中起到重要的作用。ERS增加了P38MAPK的磷酸化作用、Nox2/4 mRNA水平和NADPH氧化酶活性，降低了eNOS啟動(dòng)子活性、eNOS表達(dá)和磷酸化作用以及亞硝酸鹽水平[33]。研究發(fā)現(xiàn)，用?；撬嶙鳛镋RS抑制劑，可以顯著降低內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，?；撬嵬ㄟ^(guò)影響ERS標(biāo)志蛋白CHOP的表達(dá)來(lái)改善ERS，起到改善高半胱氨酸血癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[34]。

3　小結(jié)與展望

應(yīng)激性高血壓的發(fā)生發(fā)展涉及機(jī)體多種系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、體液因子等的參與，不但要研究機(jī)體功能軸、血管活性因子、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌層面，對(duì)于可能涉及多個(gè)信號(hào)通路的研究也必不可少。這些通路之間相對(duì)獨(dú)立又相互影響，通過(guò)活性肽、細(xì)胞因子、激素等諸多信號(hào)因子相互聯(lián)系，交織成血壓調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，廣泛存在于身體各部。通過(guò)?；撬釋?duì)應(yīng)激性高血壓多種可能發(fā)病機(jī)制的研究，對(duì)各類神經(jīng)遞質(zhì)、血管相關(guān)活性因子、參與涉及的基因、蛋白質(zhì)、酶類等活性與表達(dá)的檢測(cè)，對(duì)找到解決應(yīng)激性高血壓這一當(dāng)今社會(huì)快速發(fā)展造成的心血管疾病治療方法具有重要意義，為今后臨床應(yīng)用和生產(chǎn)實(shí)踐提供有利依據(jù)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Taurine and Stress-induced Hypertension

SUN Rui-yuan，Lü Qiu-feng

(CollegeofAnimalHusbandryandVeterinaryMedicine,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Taurine is a free and sulfur-containing semiessential amino acid which exists ubiquitously in human and mammals.Because of its rich physiological functions and certain pharmacological actions,it has become a hot research topic.Nowadays,as the high speed and fast pace of life,the incidence of stress-induced hypertension(SIH) is more common and younger.In the animal experiment of hypertension,the studies about the effects of taurine on stress-induced hypertension are still less.In this paper,we set out in detail of the interaction between taurine and stress-induced hypertension which includes hypothalamic-pituitary-adrenal(cortical)(HPA) system,renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) system,sympathetic-adrenal medulla (SAM) system and some related vascular active substances.The aim is to provide some clues and scientific basis for the treatment of human and animal stress diseases or to improve the traditional treatment methods.

taurine;stress-induced hypertension;stress disease

2016-04-07

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013020058)

孫瑞媛(1990-)，女，遼寧大連人，碩士研究生，主要從事動(dòng)物生理學(xué)與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究。*通訊作者

S852.33

A

1007-5038(2016)10-0111-05