李夢楠， 王玉平， 周永寧

蘭州大學第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

藥物性肝損傷的研究進展

李夢楠， 王玉平， 周永寧

蘭州大學第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是藥物不良反應中較為嚴重的一種疾病，隨著新的藥物品種不斷問世及中藥和食物補充劑(herbal and dietary supplements，HDS)的應用，DILI的發(fā)生率不斷增高，因此,充分了解其發(fā)病機制、診斷、治療及預防非常重要。本文對DILI的最新研究進展作一概述，以期更加全面地了解。

藥物性肝損傷；診斷；治療

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產物引起的肝損傷稱作藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。據WHO調查顯示，DILI已躍居全球肝臟疾病致死率的第五位[1]，全世界每年十萬人中就有13.9～24.0人發(fā)生DILI[2]。在已上市應用的藥物中，有1 100多種具有潛在肝毒性[3]，可導致DILI。引起肝損傷的藥物種類繁多，即使同一藥物在不同個體中應用導致肝損傷的機制也不完全相同，因此其臨床表現多種多樣。目前國內外有多種診斷標準，尚缺乏診斷的“金標準”，這與DILI本身復雜的特性及對其發(fā)病機制缺乏了解有關。本文就DILI的研究進展作一概述，以期更加全面地了解DILI。

1 影響因素及發(fā)病機制

在2014年6月美國胃腸病學會發(fā)布的《特異質性肝損傷的診斷和管理》指南[4]中提到DILI的發(fā)病類型一般分為：固有性DILI[由預知可造成人或動物模型肝損傷的藥物引起，如對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)]和特異質性DILI(僅影響易感個體，與劑量關系不大，臨床表現更多樣化)。多個因素影響DILI的易感性，如年齡、性別、藥物本身特點、藥物協(xié)同作用、既往有無肝臟或其他基礎疾病、環(huán)境因素及遺傳因素[5]。研究[6]認為DILI的發(fā)生一般以女性為主，考慮這可能與女性肝微粒體內的藥酶活性低于男性，對藥物的敏感性高于男性有關。造成特異質性DILI的根本原因與藥物代謝酶的基因或人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的遺傳多態(tài)性相關，已發(fā)現HLA-B*5701是氟氯西林DILI的主要危險因子，AT6GAL1則是個體易感的輔助危險因子[7]。關于遺傳因素尚處于研究階段，目前還沒有證據證明哪一因素是DILI的主要影響因素，還可能是上述諸多因素相互作用的結果。

Russmann等[8]提出DILI發(fā)病機制的三大主要步驟：(1)藥物或其代謝產物的作用：①直接損傷引起肝細胞應激反應(內在途徑)；②激活免疫反應(外在途徑)；③直接損傷線粒體功能；(2)線粒體膜通透性改變；(3)最終導致肝細胞的凋亡和壞死。目前已知，DILI的發(fā)生機制復雜，涉及藥物代謝異常、線粒體損傷、免疫機制、遺傳因素等多個方面，各型DILI發(fā)病機制的界限已經變得模糊不清。

既往認為固有性DILI由藥物或其代謝產物對肝臟的直接毒性所致，最典型的例子就是APAP[9]，其肝損傷呈劑量依懶性。但近年發(fā)現免疫因素也參與其中，Antoniades等[10]研究提示對APAP誘導肝損傷過程中免疫反應可能起保護作用。肝臟免疫系統(tǒng)分為非特異性免疫和特異性免疫。常見的非特異性免疫細胞有巨噬細胞、多形核粒細胞和NK/NKT細胞。其在發(fā)病機制中的確切作用尚不清楚，是目前研究的熱點。特異性免疫反應在DILI中的作用目前存在兩種學說：半抗原理論和p-i理論，且已通過測定DILI過程中藥物特異性抗體及一些T細胞得到證實[11-12]。但由于缺乏可靠的動物模型，無法直接驗證特異性免疫系統(tǒng)在DILI中的致病機制。

2 病理表現

DILI病理表現多種多樣，包括肝細胞壞死、匯管區(qū)擴大、肝細胞脂肪變性、匯管區(qū)或竇周混合炎性細胞浸潤、嗜酸性粒細胞浸潤、肝細胞膽汁淤積、肝細胞凋亡、上皮內肉芽腫、鐵沉著等。雖然其病理表現缺乏特異性，但對于分型、預后及排除其他病因導致的肝損傷具有幫助。

3 臨床表現及分型

DILI可分為急性和慢性兩大類，其中急性DILI是最常見的發(fā)病形式，占90%以上，多發(fā)生在用藥后5～90 d。急性膽汁淤積型或混合型DILI停用可疑藥物后，生化指標異?？赡艹^3個月甚至1年[13]。慢性DILI發(fā)生率相對較低，肝功能異常多發(fā)生在停藥后3個月。DILI的臨床表現沒有特異性，差異較大，可表現為肝臟生化指標升高但無明顯癥狀，或伴隨過敏現象，如發(fā)熱、皮疹癥狀、外周血嗜酸性粒細胞升高。部分淤膽型患者以無痛性黃疸就醫(yī)，少數患者僅表現為非特異性的乏力、納差，也可起病較急，發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。

根據用藥后血清酶升高的特點，國際醫(yī)學科學組織理事會(CIOMS)組織主辦的巴黎國際會議共識意見分類標準[14]，將急性DILI分為3型：(1)肝細胞損傷型：臨床表現類似病毒性肝炎，ALT>2倍正常上限或R≥5,R=ALT/ALP；(2)膽汁淤積型：主要表現為黃疸和瘙癢，ALP>2倍正常上限或R≥2；(3)混合型：臨床和病理兼有肝細胞損傷和淤膽的表現，ALT和ALP均>2倍正常上限，且R介于2～5之間。肝損傷類型可提供有效的框架便于進一步診斷。值得注意的是，無論肝細胞型還是膽汁淤積型最終都有可能發(fā)展為混合型DILI。慢性DILI容易被忽略，病情更嚴重，主要包括慢性肝炎、伴或不伴肝硬化、慢性肝內膽汁淤積、藥物誘導的自身免疫性肝病[自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)]、肝血管病變、肝臟良性或惡性腫瘤等。

4 生化指標

除肝臟生化指標外，DILI尚缺乏特異性的診斷學生物指標，以下生物標志物可能對DILI具有診斷價值，但目前尚處于研究階段。

20世紀70年代，日本學者[15]鑒于過敏特異質性肝損傷，建立了藥物淋巴細胞刺激試驗(DLST)并沿用至今。其機制可能與T淋巴細胞增殖的時間有關[16]。DLST可預測特定藥物引起的損傷，但僅用于個別藥物。最近Metushi等[17]研究發(fā)現異煙肼誘導肝損傷患者的血清中存在抗細胞色素P450(CYP)2E1、CYP3A4、CYP2C9抗體，可能機制是異煙肼通過與CYP2E1、CYP3A4和CYP2C9結合形成共價復合物改變了CYP的蛋白構象，免疫系統(tǒng)識別并產生針對CYP的自身抗體。米諾環(huán)素、雙氯芬酸、英夫利西、丙硫氧嘧啶、阿托伐他汀、呋喃妥因、甲基多巴和異煙肼等藥物誘發(fā)的肝損傷?？梢娮陨砜贵w，這些抗體通常在停藥后消失，不需要特殊的治療，不構成自身免疫性疾病。另外，Davern等[18]對APAP及其他原因所致急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者血清進行研究發(fā)現，APAP加合物有很高的特異性和敏感性。由此推斷，藥物-蛋白加合物試驗對DILI具有診斷價值，其局限性在于往往一種加合物僅對一種或幾種藥物有監(jiān)測意義。

5 診斷標準與因果關系評估

DILI起病隱匿，診斷主要依賴排除法。臨床上，對藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis，DI-AIH)、免疫介導的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IMDILI)和AIH合并DILI的鑒別頗具困難。自從1978年日本首先提出DILI的診斷標準后，近30多年來DILI的診斷標準不斷修正、更新，但目前國內外仍沒有統(tǒng)一的DILI診斷標準。2007年，中華醫(yī)學會消化病學分會參考國際標準，提出了國內急性DILI診斷標準[13]，分為診斷標準、排除標準、疑似病例3部分，診斷標準及排除標準采用條目式，對于疑似病例或再評價病例，建議采用RUCAM評分系統(tǒng)進行量化評估。此診斷標準仍存在一些問題，如肝毒性藥物的再次暴露，盡管有助于DILI的診斷和危險因素的識別，但重新給藥有時會引起暴發(fā)性肝炎[19]，甚至致命。作為臨床醫(yī)師應告知患者再激發(fā)可能帶來的風險。

因果關系的評估是建立DILI診斷的重要環(huán)節(jié)，目前最主要的兩種方法包括RUCAM(Roussel-Uclaf Causality Assessment Method)量表[20]和美國藥物性肝損傷協(xié)作網絡提出的結構性專家診斷程序(structured expert opinion process，SEOP)[21]。SEOP被認為是疑似患者確診的“金標準”，但其操作程序復雜，無法在臨床中推廣。RUCAM量表是目前可操作性和認可度最高的DILI評分系統(tǒng)，其不足之處在于對相關參數閾值的界定較為含糊，不同觀察者之間的可重復性較低等。盡管這些評分系統(tǒng)清晰度和準確性不夠，但還是為臨床醫(yī)師列出了診斷DILI的要素。

6 治療及預防

迄今仍缺乏DILI特異的治療，主要以預防為主，治療為輔。在使用藥物前，應詳細詢問患者病史、藥物過敏史、藥物不良反應史等，對于肝功能不良患者、老年人及兒童，應慎用或減量使用具有肝毒性的藥物，選擇合適的藥物及劑量，密切監(jiān)測患者的肝生化指標。目前仍主要限于及時停用肝毒性藥物、支持治療、促進致肝損藥物的清除、應用解毒劑、應用肝細胞保護劑、監(jiān)測和防治急性肝衰竭。

6.1 治療的關鍵 停用和防止使用引起肝損傷的藥物及屬于同一類的藥物。對于已確診或高度疑似的患者，何時停用致?lián)p傷藥物，臨床上多參考2009年美國FDA的建議[22]：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，且TB或INR>1.5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多。2014年6月美國胃腸病學會發(fā)布的《特異質性肝損傷的診斷和管理》指南[4]建議符合Hy’s法則，即用藥后血清ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，血清ALP正常，提示預后差，容易發(fā)展為ALF，病死率約為10%(5%～50%)[23]，應禁止或避免肝損傷藥物再暴露。為紀念Hyman Zimmerman而命名的Hy’s法則已被FDA采納用于對新藥的肝毒性評價。

6.2 早期清除和排泄體內藥物 對于誤服大量致肝損傷藥物的患者，6 h內可通過洗胃、導瀉等手段清除胃腸道殘留的藥物，也可通過利尿、血液透析等方法促進藥物的排泄與清除[24]。

6.3 藥物治療 N-乙酰半胱氨酸是一種小分子物質，作為特殊解毒劑，早期應用可有效治療APAP引起的肝損傷[9]。如何根據DILI患者的具體情況正確選用保肝降酶藥物，至今國內外無任何統(tǒng)一的規(guī)定。經2014年9月國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，異甘草酸鎂增加了用于急性DILI治療的適應證[25]。有研究[26]證實腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。目前建議根據肝損傷的類型和所在地的保肝藥物種類選用2種有針對性的藥物進行治療，通過療效監(jiān)測適時調整。糖皮質激素對皮疹、發(fā)熱、嗜酸細胞升高等癥狀的免疫機制或超敏反應導致的肝損傷有療效。在藥物所致肝衰竭中的治療作用是值得肯定的，但同樣缺乏大型對照試驗來證明其療效。

6．4 藥物引起的急性肝功能衰竭的治療 同暴發(fā)性肝炎,即必要的基礎生命支持措施、維持水電解質及酸堿平衡、保護肝功能及促進肝細胞再生、預防和控制肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。預后兇險者，應及時行人工肝支持或肝移植。肝移植被認為是藥物性肝功能衰竭最有效的治療手段。Russo等[27]報道了1990年-2002年270例急性藥物性肝功能衰竭患者行肝移植治療，1年生存率達到70%以上。

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(責任編輯：王全楚)

Research progress of drug-induced liver injury

LI Mengnan, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China

Drug-induced liver injury (DILI) is one of the most serious health problems among the drug adverse reactions. With the application of new drugs, herbal and dietary supplements (HDS), it is more and more serious in recent years. So it is very important to comprehend DILI thoroughly. In this paper, the latest research findings concerning several important aspects of the DILI were reviewed.

Drug-induced liver injury; Diagnosis; Treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.027

國家科技惠民計劃(2012GS620101);國家自然科學基金項目(81372145；81172366)

李夢楠，碩士在讀，研究方向：消化疾病。E-mail:1198217041@qq.com

周永寧，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：消化疾病。E-mail:yongningzhou@sina.com.cn

R575

A

1006-5709(2016)07-0828-04

2015-11-01