許逢燕，劉純倫

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 重慶 400016

感染后功能性消化不良的研究進展

許逢燕，劉純倫

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 重慶 400016

感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia，PI-FD)是功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)的特殊亞型，其發(fā)病機制尚不清楚，可能主要與胃十二指腸免疫異常有關(guān)。PI-FD患者可能從阻斷或調(diào)節(jié)胃十二指腸異常免疫反應(yīng)的治療中獲益。

感染后功能性消化不良；急性胃腸炎；發(fā)病機制；治療

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是最常見的消化系統(tǒng)疾病，病因及發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)生主要與胃動力異常、內(nèi)臟高敏感性、幽門螺桿菌(H.pylori)感染、胃酸、社會心理等多種因素有關(guān)。越來越多的資料表明，急性胃腸炎(acute gastroenteritis, AGE)恢復(fù)后也可發(fā)生FD，即感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia,PI-FD)。近年來有關(guān)PI-FD的研究取得了較大進展，本文將就PI-FD的定義、診斷、流行病學(xué)、病因、發(fā)病機制、臨床特點及治療等方面作一概述。

1 PI-FD的定義及診斷

2002年Tack等[1]分析了400例FD患者既往史，發(fā)現(xiàn)17%的FD患者癥狀的發(fā)生與AGE密切相關(guān)，即胃腸道感染恢復(fù)后患者可能繼發(fā)FD，由此提出感染后消化不良的概念?，F(xiàn)有FD指南尚無PI-FD的定義。目前多數(shù)學(xué)者[2-3]認為PI-FD是指既往無癥狀的個體在AGE后出現(xiàn)符合羅馬Ⅲ標準的FD癥狀。但在與FD相關(guān)的AGE診斷標準上存在爭議，多數(shù)學(xué)者認為只要既往史有AGE的臨床癥狀即可，部分學(xué)者強調(diào)出現(xiàn)至少兩項AGE典型癥狀后，即發(fā)熱、嘔吐、腹瀉和糞便培養(yǎng)陽性。在AGE與FD癥狀相關(guān)性上也存在多種觀點，一種觀點[2-3]強調(diào)既往無FD臨床表現(xiàn)的個體在出現(xiàn)一次AGE事件后立即發(fā)展而來的符合FD羅馬標準的臨床癥狀；另一種觀點[4]則認為AGE治愈后6個月內(nèi)出現(xiàn)的FD癥狀可能與AGE有關(guān)，也應(yīng)診斷為PI-FD。

AGE的診斷標準為至少符合發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、糞便培養(yǎng)陽性4項指標其中的2項[3]。但因AGE恢復(fù)較快，加上糞便培養(yǎng)方法敏感性差，導(dǎo)致糞便培養(yǎng)陽性率較低，故目前PI-FD的診斷主要根據(jù)臨床癥狀。目前相關(guān)研究大多為回顧性研究，故研究中的PI-FD患者大多符合羅馬Ⅱ標準，少數(shù)符合羅馬Ⅲ標準，感染后隨訪的時間也長短不一，6個月到8年不等。因此，還需開展大型臨床結(jié)合基礎(chǔ)的符合循證醫(yī)學(xué)要求的研究，以確定PI-FD的診斷標準，為深入研究PI-FD奠定基礎(chǔ)。

2 PI-FD的病因及流行病學(xué)

Mearin等[5]發(fā)現(xiàn)西班牙一次腸道沙門氏菌感染爆發(fā)1年后，14.3%的感染者被診斷為FD，提示沙門氏菌感染性胃腸炎是FD的危險因素。Ford等[6]采用回顧性隊列研究方法對8年前加拿大爆發(fā)的大腸桿菌O157和空腸彎曲桿菌感染事件進行分析，發(fā)現(xiàn)8年后29.9%的感染者出現(xiàn)了符合羅馬Ⅱ標準的消化不良，顯著高于非感染者FD發(fā)生率(14.7%)。Porter等[7]對2004年-2011年美國的三次諾瓦克病毒感染爆發(fā)事件進行了回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)感染者消化不良的發(fā)生率是未感染者的1.5倍。2004年挪威賈第蟲病水源性爆發(fā)后，10.7%的感染者出現(xiàn)感染后功能性胃腸病[8]。上述研究提示細菌、病毒及寄生蟲等病原體的胃腸道感染可能與PI-FD的發(fā)生有關(guān)。

既往報道PI-FD發(fā)病率為2.8%～42.4%[5,7-10]，變異較大，可能與不同報道的AGE病因及PI-FD定義存在差異有關(guān)，2013年及2015年的兩項薈萃研究[2,11]結(jié)果顯示PI-FD的發(fā)病率分別為9.55%和9.7%。2008年，Li等[12]報道AGE患者6個月內(nèi)FD的發(fā)生率為6.7%。目前有關(guān)PI-FD的流行病學(xué)資料多為回顧性研究，PI-FD的發(fā)病率仍不清楚，有待進一步研究。

3 PI-FD的臨床表現(xiàn)及特點

Tack等[1]研究發(fā)現(xiàn)PI-FD患者與未特別指明的FD患者相比，早飽、體質(zhì)量下降、惡心、嘔吐等癥狀更常見。Dizdar等[9]研究顯示PI-FD與腹脹、餐后不適、腹痛和惡心顯著相關(guān)。Karamanolis等[13]研究則表明PI-FD與早飽、嘔吐顯著相關(guān)。此外，Porter等[7]及Ford等[6]報道反流和燒心的發(fā)病率在PI-FD患者中比非特指FD患者要高。國內(nèi)一項研究[12]表明PI-FD患者以上腹痛、上腹燒灼感和早飽癥狀為主要表現(xiàn)。目前根據(jù)羅馬Ⅲ共識，F(xiàn)D分兩種亞型：一是上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)，其臨床特征為上腹疼痛伴燒心；二是餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS)，其臨床特征為餐后飽脹和早飽；Futagami等[14]根據(jù)羅馬Ⅲ標準將PI-FD分為EPS組和PDS組，兩種亞型所占比例幾乎相同，無癥狀重疊者，但該研究樣本量較小(35例)，未來仍需大樣本臨床觀察來探討PI-FD的臨床癥狀特點。

PI-FD患者有以下特點：(1)兒童、青年人中更為常見。國外的一項大樣本研究[2](包括成人及兒童人群)發(fā)現(xiàn)兒童發(fā)生PI-FD的風(fēng)險明顯高于成人；Li等[15]的小樣本成人研究結(jié)果顯示PI-FD患者的年齡比非特指FD患者更年輕化，其平均年齡分別為27.7歲和41.7歲；(2)女性、吸煙者中的發(fā)病率更高一些[2,15]；(3)嘔吐和腹痛癥狀的持續(xù)時間越長，繼發(fā)FD的幾率越高[2]；(4)AGE患者使用抗菌藥物與PI-FD發(fā)病率的相關(guān)性尚不清楚。Mearin等[5]報道，2002年西班牙沙門氏菌腸道感染爆發(fā)中，使用抗菌藥者1年后PI-FD患病率(20%)高于未使用抗菌藥物者(12%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。AGE患者使用抗菌藥物是否影響PI-FD的發(fā)病率尚不清楚，有待進一步研究。

4 PI-FD的發(fā)病機制

近年來有關(guān)PI-FD發(fā)病機制研究取得了較大進展，PI-FD的發(fā)生可能主要與以下因素有關(guān)：

4.1 十二指腸免疫激活 傳統(tǒng)觀點認為胃是引起FD患者癥狀的主要部位，而最近十二指腸逐漸被公認為產(chǎn)生FD癥狀的關(guān)鍵部位，因其對胃酸和脂質(zhì)敏感性增加而導(dǎo)致消化不良癥狀，但十二指腸敏感性增加的潛在機制尚不明確，目前認為可能與十二指腸低度炎癥即免疫激活有關(guān)，而感染又被認為是十二指腸免疫激活的始動因素之一，AGE可能因引起十二指腸免疫激活而導(dǎo)致PI-FD的發(fā)生[16-17]。Kindt等[18]研究發(fā)現(xiàn)PI-FD患者十二指腸隱窩周圍持續(xù)存在T細胞聚集、CD4+T細胞減少和巨噬細胞數(shù)量增加，這提示病原菌被驅(qū)除后，黏膜急性損傷雖然修復(fù)，但免疫系統(tǒng)終止炎癥反應(yīng)的能力受損，免疫系統(tǒng)對局部輕微炎癥的持續(xù)反應(yīng)可能介導(dǎo)了PI-FD 的發(fā)病。近來研究發(fā)現(xiàn)以下免疫細胞可能參與了PI-FD的發(fā)病。

4.1.1 嗜酸性粒細胞和肥大細胞：嗜酸性細胞和肥大細胞作為胃腸道黏膜中重要的免疫細胞，對胃腸功能存在重要的調(diào)節(jié)作用。肥大細胞可以誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞遷移，而嗜酸性粒細胞可以激活肥大細胞，從而引起免疫反應(yīng)和免疫激活[19]。臨床研究[4,14,18]發(fā)現(xiàn)PI-FD患者十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞明顯增多，少數(shù)研究[4]發(fā)現(xiàn)肥大細胞亦有所增加。動物實驗[20]發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞可以引起胃腸道運動功能紊亂和胃舒張功能受損。嗜酸性粒細胞分泌各種細胞因子、趨化因子和神經(jīng)活性物質(zhì)，可以通過脫顆粒導(dǎo)致神經(jīng)刺激，引起平滑肌收縮，從而導(dǎo)致胃腸道癥狀，如腹痛和腹脹[21]。激活的肥大細胞釋放類胰蛋白酶、組胺和前列腺素D2等介質(zhì)[22]。動物實驗[23]已證實，腸易激綜合征(IBS)患者黏膜肥大細胞釋放的介質(zhì)可刺激大鼠內(nèi)臟痛覺神經(jīng)，提示肥大細胞可參與患者內(nèi)臟高敏感性機制。PI-FD與PI-IBS同屬感染后功能性胃腸病范疇，可能代表相同病理生理機制的不同方面[2]。研究[16]發(fā)現(xiàn)PI-FD患者十二指腸黏膜以嗜酸性粒細胞明顯增多為主，而PI-IBS患者十二指腸黏膜則以肥大細胞明顯增多為主，極少發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多的現(xiàn)象，似乎十二指腸嗜酸性粒細胞增加與FD相關(guān)性更大，而十二指腸肥大細胞浸潤增加與IBS相關(guān)性更大，但仍有待進一步研究。

4.1.2 巨噬細胞：十二指腸黏膜巨噬細胞顯著增加已在PI-FD患者中發(fā)現(xiàn)[14,18]。Futagami等[14]研究顯示PI-FD患者與非特指FD相比,十二指腸CCR2陽性巨噬細胞(活化的巨噬細胞)數(shù)量顯著增加。CCR2陽性巨噬細胞分泌的前列腺素可能通過增加神經(jīng)末梢的敏感性引起內(nèi)臟敏感性增加導(dǎo)致臨床癥狀，在PI-FD發(fā)病機制中起到重要作用。

4.2 胃容受性受損和胃排空延遲 研究[1，5，8，14]發(fā)現(xiàn)PI-FD與胃容受性受損顯著相關(guān)，與非特指FD患者相比更為常見，其原因可能歸咎于胃氮能神經(jīng)元功能受損，而胃排空延遲和胃擴張的內(nèi)臟高敏感性的發(fā)病率與非特指FD患者是相似的。賈第蟲病和諾瓦克病毒感染所致的PI-FD患者胃排空延遲[7-8]，但薈萃分析[14]結(jié)果顯示PI-FD患者與健康者胃排空時間無顯著差異，PI-FD是否存在胃排空延遲仍有待進一步研究。

4.3 胃黏膜炎癥細胞浸潤 胃黏膜中的肥大細胞和嗜鉻細胞可以分泌組胺、類胰蛋白酶和5-HT等介質(zhì)，前者通過釋放組胺和類胰蛋白酶影響胃腸道肌肉和神經(jīng)功能，參與了胃排空及胃電活動障礙的產(chǎn)生，而后者通過釋放5-HT發(fā)揮作用，激活黏膜下傳入神經(jīng)纖維，通過腸固有神經(jīng)功能系統(tǒng)調(diào)節(jié)局部興奮和抑制，從而導(dǎo)致胃腸動力、分泌功能異常和內(nèi)臟高敏感性。而Li等[15]研究也發(fā)現(xiàn)PI-FD與非特指FD相比，胃竇黏膜中肥大細胞和嗜鉻細胞顯著增多，胃黏膜中組胺和5-羥色胺的釋放顯著增加，類胰蛋白酶存在高表達。這可能也是胃腸道感染后患者產(chǎn)生慢性胃腸道功能紊亂機制之一。

5 PI-FD的治療

越來越多的資料表明，F(xiàn)D患者中單純的PDS和EPS患者比例較小，多數(shù)為重疊型，F(xiàn)D羅馬Ⅲ分型對FD治療的指導(dǎo)意義有限。近期小樣本資料[14]顯示，根據(jù)羅馬Ⅲ標準，PI-FD中EPS和PDS的比例幾乎相同，無重疊型。因此，羅馬Ⅲ標準分型對PI-FD患者的治療更有指導(dǎo)意義，即可根據(jù)癥狀進行經(jīng)驗性抑酸或促動力治療。有報道[14]H.pylori感染對胃排空及十二指腸組織學(xué)炎癥等均無顯著影響，根除H.pylori后不能有效緩解組織學(xué)炎癥，因此，H.pylori根除治療在緩解PI-FD患者癥狀上可能益處不大，PI-FD患者有H.pylori感染時是否應(yīng)作H.pylori根除治療，有待進一步研究。除了上述常規(guī)治療外，PI-FD患者因其發(fā)病機制的特殊性，存在以下可能的治療方法：

5.1 改善胃容受性受損 Tack等[24]報道5-羥色胺1A受體激動劑-丁螺環(huán)酮可顯著改善FD患者癥狀及胃容受性受損。PI-FD與非特指FD相比，胃容受性受損更常見，理論上丁螺環(huán)酮治療PI-FD可能更有效，但目前尚無類似報道，可能是今后PI-FD治療研究的方向。

5.2 免疫調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素及抗炎藥物對嗜酸性食管炎有一定的治療效果[25]，而PI-FD患者十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞浸潤也有顯著增加，從通過糖皮質(zhì)激素及抗炎藥物阻斷免疫反應(yīng)的角度治療PI-FD 患者可能獲益，目前尚無此類藥物對PI-FD的報道，有待進一步探索。目前研究表明，肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬可以降低內(nèi)臟敏感性，并能改善IBS患者腸道癥狀[26]。PI-FD患者胃黏膜肥大細胞顯著增加，理論上探索酮替芬治療PI-FD的效果具有積極意義。

6 預(yù)防

PI-FD發(fā)病的根本原因為急性胃腸道感染，注意食物的清潔衛(wèi)生應(yīng)是預(yù)防此病的關(guān)鍵，尤其是兒童患者?，F(xiàn)有資料表明[5]，AGE期間的治療措施(如抗菌藥物和止吐藥物等)對PI-FD的發(fā)病是否有影響尚不明確。如何防止AGE患者進展為PI-FD有待進一步研究。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Advances in studies of post-infectious functional dyspepsia

XU Fengyan, LIU Chunlun

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Post-infectious functional dyspepsia (PI-FD) is a special subtype of functional dyspepsia (FD), the pathogenesis is not fully understood, it may be related to the abnormal immune response in the stomach and duodenum. The PI-FD patients may benefit from the treatment of the blocking or regulating the abnormal immune response in the stomach and duodenum.

Post-infectious functional dyspepsia; Acute gastroenteritis; Pathogenesis; Treatment

許逢燕，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：功能性消化不良。E-mail: 1020011292@qq.com.cn

劉純倫，博士研究生，教授，研究方向：功能性胃腸病。E-mail: lcl728@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.025

R574.4

A

1006-5709(2016)07-0821-04

2015-10-19