邢 慧

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

腸道微生態(tài)與炎癥性腸病的研究進(jìn)展

邢 慧

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)發(fā)病率日益增加，IBD的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境、免疫、遺傳、腸道微生態(tài)共同作用的結(jié)果。同時(shí)，隨著對(duì)IBD發(fā)生、發(fā)展的重視，IBD與腸道微生態(tài)的關(guān)系及微生物在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中的作用和意義也成為研究的熱點(diǎn)。本文概述生理及病理?xiàng)l件下腸道菌群的組成、作用及其與IBD發(fā)病的關(guān)系，并對(duì)最新的研究作一概述。

腸道微生態(tài)；腸道菌群；炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，是一類病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性腸道炎癥性疾病。目前普遍認(rèn)為它是環(huán)境、免疫、遺傳、腸道微生態(tài)共同作用的結(jié)果。在IBD發(fā)病機(jī)制方面，一個(gè)已被廣泛接受的假說認(rèn)為，IBD的發(fā)病機(jī)制與遺傳易感個(gè)體腸道免疫系統(tǒng)對(duì)于腸腔內(nèi)抗原，如食物代謝成分和/或腸道共生微生物等產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)密切相關(guān)。王玉芳等[1]對(duì)1990年-2003年IBD住院患者進(jìn)行回顧性研究，共收集3 100例UC患者和515例CD患者，結(jié)果顯示我國(guó)IBD住院患者逐漸增加，推測(cè)UC患病率約為11.6/10萬，CD約為1.4/10萬，增長(zhǎng)情況與日本、韓國(guó)、新加坡等國(guó)家相似。本文就生理及病理?xiàng)l件下的腸道微生態(tài)，尤其是腸道菌群及其與IBD之間的關(guān)系作一概述。

1 生理?xiàng)l件下的腸道微生態(tài)

生理狀態(tài)下的腸道微生態(tài)系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)，各微生物群體之間相互依存、相互制約，保持著穩(wěn)定的比例，且按照一定的順序定植于腸壁，達(dá)到穩(wěn)定的微生態(tài)平衡，對(duì)宿主有生物屏障等功能[2]。

1.1 腸道菌群概況及生理作用 腸道菌群有400～500種常駐細(xì)菌，主要分為硬壁菌(Firmicutes)、擬桿菌(Bacteroidtes)、放線菌門(Actinobacteria)和變形菌門(Proteobacteria)，其中硬壁菌、擬桿菌為優(yōu)勢(shì)菌[3]。腸道菌群通過影響食物代謝和消化道結(jié)構(gòu)及功能，同時(shí)產(chǎn)生大量的生物活性代謝分子而發(fā)揮“激素樣”效應(yīng)，參與宿主的物質(zhì)代謝，促進(jìn)宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，在維持腸道正常生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及拮抗病原微生物定植等方面發(fā)揮重要作用[4]。以下關(guān)于腸道菌群的研究，可以幫助我們認(rèn)識(shí)腸道菌群在生理?xiàng)l件下的一些作用。

1.1.1 缺乏腸道菌群可致小鼠腸道發(fā)育不良：無菌飼養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)出腸道發(fā)育不良，針對(duì)該現(xiàn)象有假設(shè)認(rèn)為是由于無菌飼養(yǎng)小鼠缺乏產(chǎn)生丁酸鹽(butyrate)的菌群，這種短鏈脂肪酸是結(jié)腸供能的關(guān)鍵來源，它的缺失導(dǎo)致了無菌動(dòng)物模型細(xì)胞發(fā)育不良[5]。

1.1.2 腸道菌群缺失可致黏膜屏障功能受損：在黏膜屏障功能方面，腸道常駐菌群可以刺激黏蛋白的產(chǎn)生從而提高腸道上皮對(duì)致病物質(zhì)的抵抗能力。無菌小鼠中腸道細(xì)胞緊密連接出現(xiàn)問題，會(huì)導(dǎo)致腸上皮通透性的改變。腸上皮通透性的改變則是慢性炎癥性疾病(包括IBD在內(nèi))的特征之一[6]。

1.2 腸道菌群與宿主間的免疫應(yīng)答 人類腸道是宿主與外界環(huán)境接觸的部位，在腸道尤其是低位腸腔，有著數(shù)量驚人的微生物寄生，因此，腸道微生態(tài)在宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)的建立和調(diào)節(jié)過程中起重要作用。

微生物是人體免疫系統(tǒng)最大的抗原種類，針對(duì)它們的免疫反應(yīng)是持續(xù)存在的，腸道內(nèi)每天釋放3～5 g的IgA。因此，一旦腸道菌群失調(diào)，微生物與宿主間的抗原抗體反應(yīng)就會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生[7]。

與野生鼠相比，無菌小鼠的黏膜固有層變薄，淋巴集結(jié)減少，生發(fā)中心漿細(xì)胞減少，淋巴濾泡減少，腸道隱窩長(zhǎng)度增加，分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少[8]。這些無菌小鼠T細(xì)胞、潘氏細(xì)胞表達(dá)同樣減少(潘氏細(xì)胞位于小腸隱窩，其分泌的抗菌肽是保護(hù)腸上皮細(xì)胞的重要介質(zhì))。說明腸道的免疫系統(tǒng)受腸道定植細(xì)菌的影響，這些看似是來控制細(xì)菌的免疫反應(yīng)其實(shí)是由細(xì)菌在調(diào)控的。

由于發(fā)現(xiàn)了特異性的抗鞭毛抗體這種針對(duì)性抗原，細(xì)菌鞭毛在某些細(xì)菌的檢測(cè)方面發(fā)揮作用，鞭毛來自梭狀芽孢桿菌集群，在UC患者中約有一半檢查出抗鞭毛的IgG抗體存在，鞭毛蛋白可以通過Toll-like受體-5(TLR-5)介導(dǎo)激活先天免疫系統(tǒng)[7]。

腸道內(nèi)某一菌種的數(shù)量并不能決定它們的作用，有些數(shù)量不多的菌種可能在腸道中起重要作用。它們分泌的許多抗菌肽都對(duì)微生物有特異性，其中有些是針對(duì)很少量關(guān)鍵菌種表達(dá)的抗菌肽，這部分抗菌肽的缺失就會(huì)對(duì)腸道菌群的平衡和宿主產(chǎn)生重大影響。這些關(guān)鍵菌種大部分是革蘭陽(yáng)性菌，例如：Ivanov等[9]研究顯示分段絲狀細(xì)菌(segmented filamentous bacterium，SFB)通過影響Th17細(xì)胞在小鼠回腸末端的增殖，在誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。更有實(shí)驗(yàn)[10]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)人源性抗菌肽-人類防御素5(human defensing 5，HD-5)的小鼠SFB嚴(yán)重匱乏，結(jié)果導(dǎo)致表達(dá)IL-17的T細(xì)胞數(shù)量減少，這或許能夠解釋在哺乳動(dòng)物腸道中普遍存在的SFB在表達(dá)HD-5的人群中減少或缺失的現(xiàn)象。

某些細(xì)菌可以抑制宿主的免疫反應(yīng)，某些細(xì)菌可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的激活，例如：多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)作用于TLR的信號(hào)表達(dá)及NF-κB的激活[11]。

2 腸道微生態(tài)與IBD

實(shí)驗(yàn)[12]表明免疫系統(tǒng)被破壞的動(dòng)物在無菌環(huán)境下不會(huì)發(fā)病，而在有菌環(huán)境下飼養(yǎng)則會(huì)發(fā)生腸道炎癥反應(yīng)，這為宿主免疫反應(yīng)與IBD發(fā)病相關(guān)提供證據(jù)支持。

雖然至今尚未發(fā)現(xiàn)與IBD發(fā)病有明確關(guān)系的病原體，但是越來越多的證據(jù)顯示，腸道菌群與IBD發(fā)病密切相關(guān)。有以下證據(jù)可以支持此假說：(1)IBD的病變部位位于腸道細(xì)菌濃度最高的回腸末端和結(jié)直腸；(2)給予IL-10基因敲除的無菌小鼠糞腸球菌后可誘發(fā)結(jié)腸炎，同時(shí)也會(huì)誘發(fā)直腸發(fā)育不良和腺癌[13]；(3)IBD患者存在腸道菌群失衡，致病菌和條件致病菌相對(duì)增多，腸道有益菌數(shù)量減少，比如在UC患者中雙歧桿菌相對(duì)減少，大腸桿菌相對(duì)增加[14];(4)糞便轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)CD患者腸道炎癥減輕有幫助作用[15]；(5)抗生素對(duì)IBD有一定療效。以上這些證據(jù)均提示腸道微生態(tài)在IBD發(fā)病及腸道炎癥反應(yīng)中起到作用。

2.1 腸道菌群與IBD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn) 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過99個(gè)不重疊的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與IBD有關(guān)，這些位點(diǎn)可以根據(jù)功能區(qū)分為與腸上皮屏障功能相關(guān)、與淋巴細(xì)胞激活相關(guān)及與其他免疫功能相關(guān)的不同種類。Nod2(neucleotide oligomerization domain 2，也稱CARD15)被發(fā)現(xiàn)與CD發(fā)病相關(guān)，但是其突變?cè)贑D中的明確機(jī)制有待進(jìn)一步研究，Nod2是轉(zhuǎn)錄因子成員，它是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)的胞內(nèi)胞漿受體。MDP是革蘭陽(yáng)性及陰性菌的細(xì)胞壁肽聚糖的組分，可以激活細(xì)胞內(nèi)的NF-κB[16]。Nod2的突變會(huì)導(dǎo)致抑制性炎癥因子IL-10表達(dá)的減少，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[17]。Nod2在潘氏細(xì)胞中也有表達(dá)，潘氏細(xì)胞能分泌抗菌肽等抗菌物質(zhì)，在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)腸道菌群方面有重要作用。Nod2基因位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的變化、免疫系統(tǒng)的激活，從而影響宿主與腸道菌群之間的平衡[18]。

2.2 IBD與腸道菌群改變 雖然沒有找到與IBD確切相關(guān)的致病微生物，但目前有研究[19]認(rèn)為：個(gè)別菌種可能在免疫調(diào)控方面發(fā)揮重大作用，他們的增多或減少破壞了腸道微生態(tài)，這種微生態(tài)的破壞對(duì)IBD等慢性炎癥反應(yīng)的遷延起到重要作用。

腸道共生菌的變化可能是IBD的一個(gè)重要病因。在IBD患者中觀察到硬壁菌門(Firmicutes)細(xì)菌數(shù)量的顯著減少(其主要存在于小腸中)[20]。硬壁菌門細(xì)菌是重要短鏈脂肪酸乙酸酯、丁酸酯的提供者，有強(qiáng)力抗炎作用。梭菌集群(Clostridial clusters)Ⅳ及ⅩⅣ在IBD患者中也表現(xiàn)出相對(duì)低的豐度，提示它們的缺失可能導(dǎo)致關(guān)鍵抗炎代謝物或其他細(xì)胞相關(guān)免疫調(diào)節(jié)配體的耗盡。與正常人群相比，IBD患者腸道菌群的多樣性、穩(wěn)定性都有所下降。在IBD患者中比較非炎癥與炎癥區(qū)域的黏膜發(fā)現(xiàn)，微生物群體結(jié)構(gòu)有區(qū)別，炎性區(qū)域的菌群大幅度減少[21]。在UC患者中腸道細(xì)菌的負(fù)荷重于CD患者，但不會(huì)超過正常人群。關(guān)鍵細(xì)菌減少的同時(shí)，有害菌的相對(duì)增多也會(huì)導(dǎo)致患病。

我們也了解到一些可能與IBD相關(guān)的細(xì)菌的作用：鼠傷寒沙門氏菌可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，但它憑借自身高度的抗炎能力可以在炎癥反應(yīng)中增殖，因此該菌在病程中常出現(xiàn)。消化道球菌、糞球菌的相關(guān)抗體可在IBD患者標(biāo)本中被檢測(cè)到，提示他們可能單獨(dú)或共同作用在IBD的發(fā)病過程中，但該結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。被認(rèn)為可能導(dǎo)致IBD的潛在致病性菌種還有：副結(jié)核分枝桿菌、黏附侵襲型大腸桿菌、空腸彎曲桿菌、螺桿菌等[22]，但是尚無足夠可靠的證據(jù)。

2.3 小鼠動(dòng)物模型對(duì)研究微生物在IBD中如何發(fā)揮作用的幫助 IBD小鼠模型的構(gòu)建及相關(guān)研究在進(jìn)一步了解宿主免疫與微生物之間的關(guān)系及腸道在IBD中是否發(fā)生退化等方面給了我們很大的幫助。IL-10缺陷小鼠對(duì)于確定細(xì)菌與IBD發(fā)病是否相關(guān)起到了重要作用，讓IL-10缺陷無菌小鼠在正常環(huán)境中飼養(yǎng)或是給予小鼠強(qiáng)飼糞便都會(huì)引發(fā)IBD[23]，而且實(shí)驗(yàn)[24]表明微生物相關(guān)分子模式(microbial-associated molecular patterns，MAMP)對(duì)刺激免疫反應(yīng)有一定作用。細(xì)菌的組成成分，例如細(xì)胞壁成分、核酸、鞭毛蛋白等，都被仔細(xì)研究并發(fā)現(xiàn)它們通過腸上皮細(xì)胞的TLRs影響免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響腸道內(nèi)的微生態(tài)。這些研究為我們?cè)诮忉孖BD發(fā)病機(jī)制上提供了重要幫助。

有假設(shè)提出腸內(nèi)細(xì)菌通過破壞腸道上皮黏膜屏障導(dǎo)致結(jié)腸炎。Ohkusa等[25]在腸上皮細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一些原住的細(xì)菌會(huì)誘導(dǎo)宿主腸黏膜組織釋放不同水平的細(xì)胞因子，說明腸道微生物能激活并維持炎癥反應(yīng)，但是它們?cè)诨铙w內(nèi)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的能力不強(qiáng)，可能由于宿主的反應(yīng)或是受到腸道內(nèi)其他菌群的影響。Rakoff-Nahoum等[26]發(fā)現(xiàn)TLR4敲除的小鼠不會(huì)被葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)引發(fā)結(jié)腸炎，MyD88敲除鼠(該種鼠不能激活TLRs信號(hào)通路)同樣不能被DSS誘導(dǎo)產(chǎn)生UC樣典型損傷。這些都表明腸道細(xì)菌在UC發(fā)病中起重要作用，而這些作用是通過TLR信號(hào)通路完成的。但是也有研究[27]顯示無菌小鼠在接觸DSS后比正常小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀，提示微生物在此過程中起保護(hù)作用。這種保護(hù)作用可能是由于微生物的一些產(chǎn)物，例如短鏈脂肪酸，它能促進(jìn)結(jié)腸發(fā)育且維持腸上皮細(xì)胞健康。給予小鼠厭氧菌抗體可以減輕小鼠對(duì)DSS反應(yīng)的劇烈程度，而獲取厭氧菌抗原可能會(huì)增加小鼠對(duì)腸道菌群的耐受性，表明微生物和宿主免疫之間平衡的改變可能導(dǎo)致了對(duì)DSS免疫反應(yīng)的發(fā)生。

IL-10缺陷小鼠感染肝螺桿菌后產(chǎn)生了有T細(xì)胞參與的腸道炎癥[28]。實(shí)驗(yàn)[29]表明IL-23誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞在感染的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。但許多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)野生小鼠并沒有由肝螺桿菌引發(fā)的腸道炎癥，提示可能與基因敲除鼠的免疫系統(tǒng)缺陷有關(guān)。

2.4 益生菌與IBD 益生菌是對(duì)人體產(chǎn)生健康功效的活體微生物，在給予適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)可以產(chǎn)生對(duì)人體有益的影響。這些有益的影響是多種機(jī)制共同參與實(shí)現(xiàn)的，益生菌可以定植到腸道且占據(jù)位置來阻止?jié)撛诘挠泻亩ㄖ?，即定植抗?colonization resistance)。這種微生物間的競(jìng)爭(zhēng)可能通過消耗可利用的養(yǎng)分或是改變生存環(huán)境(如pH、產(chǎn)生黏液等)來限制無法適應(yīng)改變的菌種[30]。

乳酸桿菌和雙歧桿菌等都是目前應(yīng)用的益生菌，對(duì)維持健康有重要作用。實(shí)驗(yàn)[31]表明益生菌在IBD治療中維持疾病緩解期的效果好于抑制活動(dòng)期疾病的效果，尼氏大腸桿菌1917(E.coli Nissle 1917)在維持緩解UC過程中發(fā)揮作用這一事實(shí)可以證明上述觀點(diǎn)。但益生菌對(duì)于維持CD的緩解期似乎無效，同時(shí)也沒有足夠的證據(jù)支持益生菌對(duì)活動(dòng)期IBD有效。當(dāng)然益生菌的作用是復(fù)雜的，因?yàn)椴煌囊嫔胁煌淖饔茫煌幕颊邔?duì)同一種益生菌的反應(yīng)也有不同。在今后的益生菌使用中應(yīng)該更加關(guān)注益生菌與宿主免疫系統(tǒng)如何相互影響，而不僅僅是在腸道內(nèi)植入有益細(xì)菌[32]。實(shí)驗(yàn)[33]表明尼氏大腸桿菌1917與一些藥物(比如巴柳氮)聯(lián)用時(shí)會(huì)增益其治療輕度結(jié)腸炎的效果。

Martin等[34]研究了乳酸桿菌和鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus paracasei and L.Rhamnosus)在植入了人類嬰兒菌群小鼠中所產(chǎn)生的影響，它們改變了小鼠血壓和組織的代謝情況，鼠李糖乳桿菌還能影響能量代謝通路，增加膽汁酸的積累，導(dǎo)致腸道內(nèi)脂質(zhì)吸收的增加。細(xì)菌改變了糞便脂質(zhì)的組成，影響了腸內(nèi)維生素和礦物質(zhì)的吸收，同時(shí)一些復(fù)雜物質(zhì)在腸內(nèi)細(xì)菌的幫助下分解成短鏈脂肪酸。這些證據(jù)說明有時(shí)是細(xì)菌的產(chǎn)物而非細(xì)菌本身在發(fā)揮有益作用，展示出了微生物影響宿主生理的多種機(jī)制。

3 問題及展望

腸道菌群的檢測(cè)方法一般是通過對(duì)腸標(biāo)本進(jìn)行體外擴(kuò)增或是對(duì)糞便進(jìn)行分析，這些都不能還原生理狀態(tài)下菌群與腸道之間的互相作用關(guān)系，同時(shí)這些研究中的腸道糞便菌群僅僅代表了結(jié)腸以下的腸道菌群而非全部腸道菌群，這是一大遺憾。

腸道微生態(tài)環(huán)境中除了細(xì)菌之外還有病毒群、螺旋體等，但是后者的研究并不多見。所以，對(duì)于腸道病毒、螺旋體等在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用和機(jī)制并不明確。

腸道菌群對(duì)生理狀態(tài)下維持肝臟功能、病理狀態(tài)下小兒哮喘及胰島素抵抗方面都有作用，提示腸道菌群的作用并非局限在腸腔內(nèi)。同時(shí)也讓我們思考腸道及其菌群是否作為一個(gè)整體的“內(nèi)分泌”或是“免疫”器官對(duì)身體的生理功能產(chǎn)生影響。在這一方面，尚需進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Progress of intestinal microecology and inflammatory bowel disease

XING Hui

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

The incidence of inflammatory bowel disease (IBD) is dramatically increasing. The occurrence and development of IBD are the results of environment, immunity, heredity and intestinal microecology. Meanwhile, with the more emphases on the occurrence and development of IBD, the correlation between IBD and intestinal microecology， the significance of microorganism in the development of IBD have become research hotspots. The composition and function of intestinal microflora were briefly reviewed as well as its relationship with IBD, including latest researches and conclusions.

Intestinal microecology; Intestinal microflora; Inflammatory bowel disease

黑龍江省衛(wèi)計(jì)委廳課題(2014-317)

邢慧，主管護(hù)師，研究方向：腸道微生態(tài)的基礎(chǔ)與臨床。E-mail：xinghuihushizhang@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.003

R574.62

A

1006-5709(2016)07-0729-04

2015-12-03