吳孟水　寧翠利　劉寬芝

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Chemerin介導(dǎo)糖尿病腎病的作用機(jī)制

吳孟水寧翠利綜述劉寬芝審校

【摘要】糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病(DM)最常見、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。Chemerin為新發(fā)現(xiàn)的，主要由脂肪組織以自分泌或旁分泌方式分泌的脂肪因子，可通過炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)異常、影響糖代謝等多種途徑介導(dǎo)DKD的發(fā)生、發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】Chemerin；糖尿病腎病

糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是引起終末期腎病的首要原因，多種因素共同參與了DKD的病理生理過程。Chemerin是Nagpal等[1]于1997年治療銀屑病時發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子，其對糖尿病(DM)及DKD的生物學(xué)效應(yīng)越來越受到關(guān)注，并成為DKD發(fā)病機(jī)制研究的焦點(diǎn)。本文綜述其研究進(jìn)展。

1Chemerin的結(jié)構(gòu)與分布

人Chemerin基因定位于7q36.1，含5個內(nèi)含子和6個外顯子，該基因首先表達(dá)低活性的Chemerin前體(Prochemerin)，經(jīng)細(xì)胞外蛋白酶水解其羧基端的酪氨酸殘基而被激活。Chemerin蛋白的一級結(jié)構(gòu)種屬間高度保守，二級結(jié)構(gòu)包括氨基端的α螺旋結(jié)構(gòu)，中間起橋梁作用的是反向平行β片層及羧基端的一段無序序列。

正常情況下，Chemerin主要在脂肪、胰腺、肝臟、皮膚、肺臟、腎上腺和卵巢表達(dá)，在腎臟也有表達(dá)，但其準(zhǔn)確的表達(dá)分布尚不明確。病理狀態(tài)下，Chemerin在卵巢癌患者的腹水[2]、銀屑病患者受損的皮膚及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔積液中大量表達(dá)。細(xì)胞水平上，Chemerin主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和未成熟的樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞中。

2Chemerin與DKD

Rutkowski等[3]發(fā)現(xiàn)終末期腎病患者行腎移植后，血清Chemerin濃度下降，而且Chemerin水平與血肌酐呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率估算值呈負(fù)相關(guān)；Pfau等[4]證實(shí)需要透析的慢性腎病患者Chemerin水平與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，而且血液透析可以有效降低血清Chemerin水平。還有研究[5-8]結(jié)果顯示，伴有大量白蛋白尿的DKD患者，其血清Chemerin水平高于伴有微量白蛋白尿的DKD患者、不伴白蛋白尿的DM患者及健康對照者，血清Chemerin水平與血肌酐、血尿素氮、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)呈正相關(guān)，與內(nèi)生肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，并據(jù)此推測血清Chemerin升高與其在腎臟的分解代謝減少有關(guān)；而且DKD患者Chemerin水平較單純DM患者及正常人均升高，并隨DKD病情進(jìn)展逐漸升高。動物實(shí)驗(yàn)也表明DM大鼠腎臟Chemerin水平高于正常大鼠，且與腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平呈正相關(guān)[9]。上述研究均提示Chemerin參與了DKD的發(fā)生、發(fā)展。

3Chemerin介導(dǎo)DKD的機(jī)制

3.1Chemerin與高血糖

DM患者高血糖狀態(tài)是DKD發(fā)生的始動因素。高血糖通過Chemerin引起DKD的機(jī)制研究較多：動物實(shí)驗(yàn)表明，Chemerin及其七次跨膜受體的趨化因子樣受體1(Chemokine-Like Receptor 1,CMKLR1)在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DM大鼠腎皮質(zhì)中表達(dá)增加，可能由高糖通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)促進(jìn)Chemerin表達(dá)增多，從而參與DKD的發(fā)生[10]。慢性高血糖狀態(tài)下晚期糖基化終末產(chǎn)物的增加，可能上調(diào)Chemerin基因表達(dá)[11]， 以及高血糖誘導(dǎo)腎臟組織表達(dá)Chemerin

增多，后者通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體來促進(jìn)葡萄糖重吸收而加重DKD[12]。Chemerin可激活P38絲裂原蛋白激酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(Extracellular Signal Regulating Kinase 1/2,ERK1/2)，促進(jìn)糖原合酶激酶3ɑ/β及胰島素受體-1磷酸化[13]，使血糖來源增多而分解減少，進(jìn)一步升高血糖，最終引起DKD。

3.2Chemerin與炎癥

最近發(fā)現(xiàn)，DKD患者腎臟組織中存在著大量淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集，以促炎為主的脂肪因子Chemerin可能募集表達(dá)CMKLR1的炎性細(xì)胞，并分泌炎性介質(zhì)，加重腎臟炎癥反應(yīng)，促使腎臟發(fā)生纖維化[14]。

有研究報(bào)道，TNF-α可以提高小鼠血清Chemerin水平，且呈時間依賴性誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維(3T3-L1)脂肪細(xì)胞表達(dá)Chemerin，而TNF-α受體1a/1b缺乏小鼠的Chemerin水平無此變化；Chemerin又能上調(diào)巨噬細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)。Chemerin與TNF-α的相互作用可能加重腎臟的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)DKD的發(fā)展[15,16]。另有實(shí)驗(yàn)表明，DM大鼠腎臟Chemerin表達(dá)水平與轉(zhuǎn)換生長因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)水平呈正相關(guān)，即Chemerin可促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)；TGF-β1信號通路的激活會使下游的結(jié)締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor,CTGF)表達(dá)也增加，從而共同促進(jìn)腎臟纖維化[9]。TGF-β1還可以直接上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的CMKLR1，通過促進(jìn)Chemerin與CMKLR1結(jié)合參與DKD的發(fā)生[17]。此外，Chemerin在募集樹突狀細(xì)胞向炎癥部位聚集過程中可刺激白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的釋放，后者不但以正反饋方式加重炎癥反應(yīng)[18]，而且還能促進(jìn)Chemerin 再表達(dá)[19]，以及上調(diào)CMKLR1水平[20]，促進(jìn)DKD發(fā)生、發(fā)展。同時，Chemerin還能使磷脂酶C磷酸化，激活NF-κB，后者與血管-細(xì)胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1,VCAM-1)基因啟動子結(jié)合后誘導(dǎo)VCAM-l表達(dá)增加，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞向腎臟聚集，加重腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[21]。

3.3Chemerin與肥胖

Chemerin可以誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞分化為白色脂肪細(xì)胞，使棕色脂肪細(xì)胞呈現(xiàn)白色脂肪細(xì)胞的特點(diǎn)[22]，成為中心性肥胖的重要病理基礎(chǔ)。臨床觀察表明，肥胖患者脂肪細(xì)胞分化過程中不僅Chemerin水平較體重正常者高，而且與腰臀比和體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)[13]，并可加劇肥胖患者的全身炎癥狀態(tài)[23]，提示Chemerin與脂肪中心性蓄積關(guān)系密切，而中心性肥胖是DKD的重要危險(xiǎn)因素。

3.4Chemerin與腎血流動力學(xué)

Bozaoglu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin與腎血流動力學(xué)密切相關(guān)。Chemerin作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的CMKLR1，激活磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α通路及內(nèi)皮型一氧化氮合酶，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，導(dǎo)致腎血管狹窄，腎血流灌注減少，即高阻力、低灌注。Chemerin還可以促使內(nèi)皮素-1(Endothelin -1,ET-1)介導(dǎo)的ERK1/2和絲裂原激活蛋白激酶1/2發(fā)生磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加引起血管收縮而加快DKD病情進(jìn)展[25]。

4與Chemerin相關(guān)的DKD干預(yù)

4.1TNF-α拮抗劑

Herenius等[26]對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用TNF-α受體拮抗劑阿達(dá)木單抗后，發(fā)現(xiàn)其血清Chemerin、IL-6及巨噬細(xì)胞游走抑制因子等炎性物質(zhì)水平下降，并且Chemerin水平與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情活動的綜合指標(biāo)下降程度呈正相關(guān)。深入探討Chemerin與TNF-α的相互作用機(jī)制可能成為DKD治療的新突破點(diǎn)。

4.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RASS)抑制劑

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DM大鼠福辛普利干預(yù)組與DM模型組相比，其血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白均明顯下降[27]。厄貝沙坦干預(yù)組DM大鼠腎臟Chemerin、血管緊張素Ⅱ受體1a和1b表達(dá)水平較DM模型組降低，且干預(yù)組大鼠的血糖、血肌酐及尿蛋白水平也下降，提示厄貝沙坦通過抑制DM大鼠RASS活性和降低Chemerin水平，起到保護(hù)腎臟的作用[28]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，心衰患者Chemerin水平較健康人高，輕、中度心衰患者使用螺內(nèi)酯治療后，Chemerin水平下降的同時，心衰癥狀也得到有效控制[29]。

4.3二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制劑

實(shí)驗(yàn)研究表明西格列汀可降低2型DM(T2DM)大鼠血清Chemerin水平及腎周脂肪和肝臟Chemerin蛋白表達(dá)量[30]。臨床上，T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服西格列汀干預(yù)12周后血清Chemerin水平顯著下降，而常規(guī)治療組的血清Chemerin水平無明顯變化[31]。目前關(guān)于DPP-4抑制劑與Chemerin之間的研究較少。

4.4過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor -γ,PPAR-γ)激動劑

研究發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟Chemerin表達(dá)水平與CTGF、細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、TGF-β1、TNF-α等炎性因子水平呈正相關(guān)，而PPAR-γ激動劑羅格列酮可以抑制大鼠腎臟Chemerin及CMKLR1表達(dá)水平，羅格列酮干預(yù)組大鼠體重、腎臟重量/體重、肌酐清除率及尿白蛋白排泄率均有明顯改善[9]，表明羅格列酮可下調(diào)腎臟Chemerin、CMKLR1表達(dá)，改善DKD。

4.5抗氧化應(yīng)激

白盟盟[32]將24只Wistar大鼠分為3組(正常對照組、DM模型組及DM硫辛酸干預(yù)組)，觀察8周后結(jié)果顯示，DM模型組大鼠較正常對照組腎組織Chemerin表達(dá)增加，硫辛酸干預(yù)組較DM組Chemerin降低，表明Chemerin可能參與了DM大鼠腎臟的氧化應(yīng)激損傷，硫辛酸抗氧化應(yīng)激能保護(hù)腎臟，其作用可能與降低Chemerin水平有關(guān)。

5小結(jié)

綜上所述，Chemerin通過多種機(jī)制參與了DKD的發(fā)生、發(fā)展，且各種機(jī)制之間相互影響?？刂艭hemerin表達(dá)將為DKD等DM慢性并發(fā)癥的防治提供新思路。

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吳孟水(1991— )，男，漢族，碩士研究生，研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病

參考文獻(xiàn)

蒸過久會丟失維生素在蒸的過程中，食材與水蒸氣基本上處于一個密閉的環(huán)境中，食材是在飽和的熱蒸氣下做熟的，因此可溶性維生素的損失較少。然而，維生素C對熱具有較高的敏銳度，假如蒸的時間過長，維生素C則會遭到破壞，而且部分B族維生素也會遭受破壞。

1Nagpal S,Patel S,Jacobe H,et al.Tazarotene-induced gene 2 (TIG2),a novel retinoid-responsive gene in skin[J].J Invest Dermatol,1997,109(1):91-95.

2Wittamer V,Franssen JD,Vulcano M,et al.Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin,a novel processed ligand from human inflammatory fluids[J].J Exp Med,2003,198(7):977-985.

3Rutkowski P, Sledzinski T, Zielinska H,et al.Decrease of serum chemerin concentration in patients with end stage renal disease after successful kidney transplantation[J].Regul Pept,2012,173(1-3):55-59.

4Pfau D, Stepan H, Kratzsch J,et al.Circulating levels of the adipokine chemerin in gestational diabetes mellitus[J].Horm Res Paediatr, 2010,74(1):56-61.

5Hu W, Feng P.Elevated serum chemerin concentrations are associated with renal dysfunction in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,91(2):159-163.

6彭昱,唐靈.糖尿病腎病患者血清chemerin和C反應(yīng)蛋白水平的變化及其臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(6):612-614.

7陳錦鳳,陳諾琦,吳金枝,等.2型糖尿病患者血清 chemerin水平與糖尿病腎病相關(guān)性研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(3):265-268.

8張昌玉,田玉峰,高悅順,等.血漿趨化素與糖尿病腎病的相關(guān)性[J].中華臨床營養(yǎng)雜志,2013,21(3):178-181.

10張慧娟,朱瑾英,劉德平,等.厄貝沙坦對糖尿病大鼠腎臟 chemerin 表達(dá)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(5):697-699.

11Zabel BA, Allen SJ, Kulig P,et al.Chemerin activation by serine proteases of the coagulation, fibrinolytic, and inflammatory cascades[J].J Biol Chem, 2005,280(41):34 661-34 666.

12Takahashi M, Takahashi Y, Takahashi K,et al.Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J].FEBS Lett, 2008,582(5):573-578.

13Sell H,Laurencikiene J,Taube A,et al.Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells[J].Diabetes,2009,58(12):2 731-2 740.

14Mariani F, Roncucci L.Chemerin/chemR23 axis in inflammation onset and resolution[J].Inflamm Res, 2015,64(2):85-95.

15Becker M,Rabe K,Lebherz C,et al.Expression of human chemerin induces insulin resistance in the skeletal muscle but does not affect weight,lipid levels,and atherosclerosis in LDL receptor knockout mice on high-fat diet[J].Diabetes,2010,59(11):2 898-2 903.

16Parlee SD,Ernst MC,Muruganandan S,et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor-α[J].Endocrinology,2010,151(6):2 590-2 602.

17Zabel BA,Ohyama T,Zuniga L,et al.Chemokine-like receptor 1 expression by macrophages in vivo: regulation by TGF-beta and TLR ligands[J].Exp Hematol,2006,34(8):1 106-1 114.

18Berg V,Sveinbjrnsson B,Bendiksen S,et al.Human articular chondrocytes express ChemR23 and chemerin, ChemR23 promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin(21-157)[J].Arthritis Res Ther, 2010,12(6):R228.

19Lehrke M，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary,atherosclerosis[J].Eur J Endocrinol, 2009,161(2):339-344.

20Sell H, Divoux A, Poitou C,et al.Chemerin correlates with markers for fatty liver in morbidly obese patients and strongly decreases after weight loss induced by bariatric surgery[J].J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(6):2 892-2 896.

21Hart R,Greaves DR.Chemerin contributes to inflammation by promoting macrophage adhesion to VCAM-1 and fibronectin through clustering of VLA-4 and VLA-5[J].J Immunol,2010,185(6):3 728-3 739.

22Goralski KB,McCarthy TC,Hanniman EA,et al.Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism[J].J Biol Chem,2007,282(38):28 175-28 188.

23Bozaoglu K,Bolton K,McMillan J,et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology,2007,148(10):4 687-4 694.

24Bozaoglu K,Curran JE,Stocker CJ,et al.Chemerin, a novel adipokine in the regulation of angiogenesis[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(5):2 476-2 485.

25Lobato NS,Neves KB,Filgueira FP,et al.The adipokine chemerin augments vascular reactivity to contractile stimuli via activation of the MEK-ERK1/2 pathway[J].Life Sci,2012,91(13-14):600-606.

26Herenius MM,Oliveira AS,Wijbrandts CA,et al.Anti-TNF therapy reduces serum levels of chemerin in rheumatoid arthritis:a new mechanism by which anti-TNF might reduce inflammation[J].PLoS One,2013,8(2):e57 802.

27Huang H,Hu L,Lin J,et al.Effect of fosinopril on chemerin and VEGF expression in diabetic nephropathy rats[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(9):11 470-11 474.

28Yu QX,Zhang H, Xu WH,et al.Effect of Irbesartan on Chemerin in the renal tissues of diabetic rats[J].Kidney Blood Press Res,2015,40(5):467-477.

29高巖.血清趨化素在慢性心衰患者中的變化及螺內(nèi)酯的干預(yù)治療[D].河北:河北醫(yī)科大學(xué),2013:1-35.

30劉炯炯,王長江,胡紅琳,等.西格列汀對2型糖尿病大鼠chemerin水平的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,50(3):294-297.

31馬菁菁,羅躍娥,張捷,等.西格列汀對2型糖尿病患者血清chemerin水平的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,18(8):1 297-1 299.

32白盟盟.硫辛酸對糖尿病大鼠腎臟中chemerin表達(dá)的影響[D].哈爾濱:哈爾濱醫(yī)科大學(xué),2014:1-41.

[中圖分類號]R587.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)02-0074-04

第一作者簡介：本文

[作者單位]河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，石家莊 050051

本文2016-01-06收到，2016-02-22修回