王宗文,吳惠涓　綜述　趙忠新　審校

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發(fā)作性睡病的臨床研究進展

王宗文1,2,吳惠涓2綜述趙忠新2審校

1.200083，海軍上海水電路干休所門診部；2.200003上海，第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院神經內科

【關鍵詞】發(fā)作性睡病；嗜睡；猝倒

發(fā)作性睡病是以日間過度睡眠、猝倒發(fā)作、睡眠麻痹和入睡前幻覺為主要特征的慢性睡眠障礙。國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)和《中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南》根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)及腦脊液中下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)的含量，將發(fā)作性睡病分為1型和2型兩個亞型[1,2]。本病臨床癥狀嚴重，但因發(fā)病率低，識別率不高，易被誤診或延遲診斷，影響患者的生活、工作和學習。近年來，該病發(fā)病率明顯升高，發(fā)病年齡呈明顯的雙峰樣分布，15歲和36歲前后是發(fā)病高峰。筆者主要對發(fā)作性睡病臨床研究進行綜述。

1發(fā)病機制的研究

發(fā)作性睡病的發(fā)病率較低，為0.02%～0.18%，在不同季節(jié)存在顯著差異。H1N1流感爆發(fā)后發(fā)病率明顯升高[3,4]，推測可能與甲型H1N1流感感染、接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化膿性鏈球菌感染有關[5-8]，感染和疫苗抗原可能是中樞神經系統(tǒng)自身免疫反應的重要促發(fā)因素[9-11]。家系研究表明，罹患猝倒型發(fā)作性睡病的風險在一級親屬為1%～2%，相對危險度為10～40[3]，提示存在較強的遺傳成分。自1998年發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌素以來，認為Hcrt在維持覺醒和調節(jié)睡眠與覺醒的轉換過程中發(fā)揮著極其重要的作用。后續(xù)大量研究均充分證明發(fā)作性睡病與下丘腦分泌素水平降低有關[12,13]。目前已經明確，發(fā)作性睡病系多種遺傳和環(huán)境因素共同作用下下丘腦外側區(qū)下丘腦分泌素神經元缺失所致。

發(fā)作性睡病與HLADQA1*01:02/DQB1*06:02有極強的相關性，約90%的發(fā)作性睡病患者具有HLA DQB1*0602等位基因。T細胞受體α基因可能會改變機體對某些抗原的免疫應答，發(fā)作性睡病與該基因的多態(tài)性有關[10,14]。已有研究證實，存在兩種DQ0602結合Hcrt抗原決定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能夠激活CD4+T細胞[15]。許多患者訴說其發(fā)作性睡病始于鏈球菌性咽炎或其他感染，且出現(xiàn)典型癥狀之后數(shù)月內鏈球菌抗體水平通常升高，提示免疫系統(tǒng)激活可能觸發(fā)了對下丘腦分泌素神經元的攻擊[16]。此外，在發(fā)作性睡病患者中有時出現(xiàn)抗TRB2抗體水平的升高[17]。這些結果表明，在基因易感性個體中，免疫刺激觸發(fā)的免疫應答反應可能也同時損毀了下丘腦分泌素神經元[15,18]。

然而，自身免疫假說存在多個不足之處，對關鍵的靶抗原研究尚欠充分，攻擊下丘腦分泌素神經元的體液或細胞機制也不甚明了；MRI和腦脊液分析也未顯示出腦組織炎性反應的證據(jù)。盡管靜脈給予免疫球蛋白后部分患者癥狀得到改善，但療效不一；采用其他治療措施，如大劑量糖皮質激素，病例報告也表明獲益甚少。顯然，若要證實是自身免疫過程損毀了下丘腦分泌素神經元仍然需要進行大量研究。

2發(fā)作性睡病嗜睡的機制

難以遏制的嗜睡和日間過度睡眠是發(fā)作性睡病非常明確的特征，通常是發(fā)作性睡病的首發(fā)癥狀。典型表現(xiàn)是入睡數(shù)秒或數(shù)分鐘后便自發(fā)覺醒，且短時間的小睡后頭腦清醒。多次小睡潛伏期試驗(MSLT)的入睡潛伏期≤8 min、睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(SOREMPs)≥2是發(fā)作性睡病診斷的必要條件之一。發(fā)作性睡病的睡眠時間短暫，與其他睡眠障礙明顯不同，特發(fā)性睡眠增多患者傾向于睡眠數(shù)小時，喚醒時感覺精神不振；小睡期間做夢是發(fā)作性睡病的另一個特點，入睡后很快出現(xiàn)REM(快速眼動)睡眠；站立、就餐或活動時出現(xiàn)睡眠發(fā)作均提示發(fā)作性睡病，但不具有診斷意義，嚴重的睡眠呼吸暫停綜合征患者也可出現(xiàn)站著入睡。而夜間失眠，特別是睡眠維持障礙性失眠、睡眠片段化是發(fā)作性睡病的另一個常見表現(xiàn)?；颊呓洺１憩F(xiàn)為夜間覺醒后感到極為清醒，不能再次入睡。

目前，對發(fā)作性睡病的嗜睡癥狀有多種解釋：(1)覺醒期延長使體內睡眠驅力增加，可能使發(fā)作性睡病患者比常人更容易入睡；(2)晝夜節(jié)律的定時信號有助于促進日間覺醒，推測這些定時信號在發(fā)作性睡病的效率低下；(3)許多發(fā)作性睡病患者夜間睡眠片段化，即夜間睡眠較差引起次日睡眠增多。然而，上述解釋均沒有得到足夠的證據(jù)支持，不能充分闡明發(fā)作性睡病患者日間睡眠增多的原因。因為有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者和小鼠的總睡眠時間基本正常，對睡眠剝奪的反應也無明顯差異；發(fā)作性睡病小鼠和人的基本晝夜節(jié)律近似正常，24 h的總睡眠時間正?；蛏栽黾覽19]，且與夜間睡眠質量無相關性。盡管用羥丁酸鈉治療后可立即改善睡眠，但日間覺醒的改善卻在數(shù)周后才得以顯現(xiàn)[20]。

更重要的是，發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒之間、REM睡眠和NREM(非快速眼動)睡眠之間轉換不穩(wěn)定，該特點是發(fā)作性睡病四大主要癥狀的病理基礎。目前認為，睡眠狀態(tài)不穩(wěn)定，覺醒和睡眠的轉換閾值較低，是發(fā)作性睡病嗜睡癥狀的最佳解釋。業(yè)已證明，下丘腦分泌素在維持覺醒與調節(jié)睡眠覺醒轉換中發(fā)揮著重要作用[21,22]。下丘腦分泌素神經元支配并興奮多個主要的促覺醒系統(tǒng)，包括藍斑的去甲腎上腺素能神經元、中縫背核的5-羥色胺能神經元、結節(jié)乳頭體核的組胺能神經元和基底前腦與腦橋的膽堿能神經元。這些腦區(qū)不僅能夠強有力地促進覺醒，還能夠抑制促睡眠系統(tǒng)。此外，下丘腦分泌素神經元還具有自興奮性，覺醒期間一旦激活，其活性將會維持一段時間，導致其他促覺醒系統(tǒng)持續(xù)興奮。相反，如果缺乏下丘腦分泌素，促覺醒神經元則不能接受足夠的或持續(xù)的興奮驅力，從而降低覺醒程度，解除對促睡眠通路的抑制，進而轉換到睡眠狀態(tài)。下丘腦分泌素神經元的興奮使覺醒時間顯著增多，明顯減少了NREM睡眠和REM睡眠的時間。反之，下丘腦分泌素神經元受到抑制則減少覺醒時間并增加NREM睡眠；還有研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病小鼠較少有明確的睡眠覺醒界限，更多表現(xiàn)出不穩(wěn)定狀態(tài)，為下丘腦分泌素信號轉導中斷產生的睡眠覺醒狀態(tài)動力學異常增添了新的證據(jù)[23]。

促覺醒和促睡眠神經通路之間，REM-NREM睡眠之間均存在交互抑制關系，這種交互抑制關系促使不同狀態(tài)之間快速且徹底的轉換。Saper等[24]據(jù)此提出了觸發(fā)式開關(flip-flop switch)模型理論，能夠較好地闡釋發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒機制。而Hcrt神經元能夠穩(wěn)定和協(xié)調腦內的睡眠-覺醒和REM觸發(fā)式開關，阻止覺醒期內出現(xiàn)REM睡眠，同時Hcrt還參與REM睡眠狀態(tài)的時相現(xiàn)象[25]。

3發(fā)作性睡病猝倒的機制

猝倒常見于強烈情感刺激誘發(fā)的肌張力突然喪失，肌張力喪失可以是部分性的，僅影響面部和頸部；也可以是完全性的，雙下肢無力不能維持姿勢。猝倒發(fā)作通常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，偶爾持續(xù)時間較長，特別是抗猝倒藥物突然停藥時容易出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)(status cataplecticus)[26]。最顯著的特點之一是經常由陽性情感(如:大笑)觸發(fā)，發(fā)作期間意識完全清醒。

REM睡眠期間幾乎所有的骨骼肌(與呼吸和眼球運動相關的肌肉除外)均癱瘓，稱為REM睡眠失張力。在REM期，運動神經元受脊髓和延髓中線區(qū)γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神經元的強烈抑制。這些抑制性的運動前區(qū)神經元由背外側下神經核(sublaterodorsal，SLD)的谷氨酸能神經元激活。將動物的上述神經通路損毀能夠產生無張力缺失的REM睡眠，相似的損傷可使人產生REM睡眠期行為障礙，而未見REM睡眠麻痹，且患者能夠將夢境中的行為表現(xiàn)出來。覺醒期間，上述使肌張力缺失的神經通路通常受導水管周圍灰質腹外側區(qū)和腦橋被蓋外側區(qū)(vlPAG/LPT)去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和γ氨基丁酸能神經元的抑制[27]。

猝倒時肌肉麻痹的機制與REM睡眠失張力的機制相似。猝倒發(fā)作期間，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元活性受到抑制，從而使肌張力喪失，但結節(jié)乳頭體核具有促覺醒作用的組胺能神經元仍保留活性，有助于保持清醒[28,29]。此外，下丘腦分泌素神經肽可直接興奮該調節(jié)系統(tǒng)多個水平(包括vlPAG/LPT區(qū)和單胺能神經元區(qū))的神經元和運動神經元?？傮w而言，REM睡眠失張力由涉及多種神經遞質的復雜網絡調控，如甘氨酸能和GABAa抑制作用的增強，去甲腎上腺素能和5-羥色胺興奮性的降低以及下丘腦分泌素能狀態(tài)依賴性的激活。

然而，有的研究則認為，猝倒與REM睡眠失張力無關，而與清醒期間產生的運動抑制有關。首先，罹患該病后對下丘腦分泌素相關運動神經元的興奮性輸入缺失，提示失易化可能是猝倒發(fā)作期間運動活動減少的原因。比如，突觸前抑制可使軀體反射減少，也會使大笑所引起的皮層誘發(fā)的運動反應減弱[30]。由于突觸前抑制導致的失易化并不參與REM睡眠失張力，使REM期失張力的過程(即，甘氨酸能突觸后抑制)可能并不參與猝倒發(fā)作期間運動活動的抑制。其次，在猝倒發(fā)作的人和犬的藥理學作用研究中，發(fā)現(xiàn)促使猝倒發(fā)作的機制和腦內位點與調節(jié)REM睡眠和REM失張力的機制和位點并不盡相同。

強烈的陽性情感刺激能夠觸發(fā)猝倒，可能的原因在于陽性情感能夠激活杏仁核的神經元，有研究認為發(fā)作性睡病患者的杏仁核存在功能障礙[31]，使發(fā)作性睡病患者對陽性情感產生異常反應。杏仁核中央核團能夠向SLD投射興奮性纖維，向vlPAG/LPT投射抑制性纖維[32,33]。SLD還可因膽堿能輸入及單胺類物質突然撤退而激活。額葉內側區(qū)受杏仁核和下丘腦外側區(qū)及腦干運動神經核團的神經輸入，也參與了陽性情感觸發(fā)猝倒的機制[34]。強烈的陽性情感可能通過激活這些邊緣通路，增大了肌肉失張力的可能性；若杏仁核損傷則猝倒發(fā)作減少[35]。正常情況下，下丘腦分泌素系統(tǒng)可以拮抗陽性情感觸發(fā)的張力弛緩，僅產生瞬間的輕度無力感。但對于發(fā)作性睡病患者，在下丘腦分泌素缺乏情況下，維持正常肌張力的作用途徑出現(xiàn)功能異常導致猝倒發(fā)作，而在Hcrt敲除的小鼠將下丘腦分泌素基因導入杏仁核后對自發(fā)和情緒誘發(fā)的猝倒發(fā)作均有明顯的抑制作用[36]，可見下丘腦分泌素不僅參與睡眠和情緒的調節(jié)還參與對軀體運動的調節(jié)，從而在軀體和非軀體整合中發(fā)揮重要作用[37]。

從治療角度看，對猝倒的控制主要用單胺類激動藥而非甘氨酸或GABA受體拮抗藥治療肌張力減弱。極可能是因為單胺類激動藥在腦內有多個作用靶點，無需選擇性地作用于脊髓或腦干運動神經元。比如，根據(jù)對發(fā)作性睡病的犬的研究結果，在猝倒發(fā)作期間藍斑區(qū)的活動中止，是疾病過程的主要因素。這可能是給予作用于腎上腺素、多巴胺和(或)5-羥色胺再攝取靶點的再攝取抑制藥治療有效的理論依據(jù)[19]。

目前，對于發(fā)作性睡病猝倒的機制仍存在爭議，究竟是哪種機制(抑制或失易化)和環(huán)路(清醒期的或與REM睡眠相關的)異常是導致猝倒時肌張力快速喪失的主要原因，尚未得到充分闡釋。

綜上所述，盡管對發(fā)作性睡病的嗜睡和猝倒機制研究取得了極大進展，但仍有許多重要問題亟待明確。下丘腦分泌素能神經元對腦和脊髓內的大量神經核均有支配作用，但哪些途徑是穩(wěn)定覺醒和維持肌張力所必需的，仍需深入探討。將來有希望在主要的腦區(qū)通過刺激或抑制下丘腦分泌素神經末端標定出關鍵靶點。比如，有研究者發(fā)現(xiàn)恢復到達結節(jié)乳頭體核的下丘腦分泌素信號，能夠使缺少Hcrt-2受體的小鼠嗜睡徹底改善[38]。還可以通過局部中斷下丘腦分泌素信號轉導以明確發(fā)作性睡病的癥狀由哪些神經通路調節(jié)，以期取得更好的治療效果。

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(2016-02-01收稿2016-03-10修回)

(責任編輯岳建華)

基金項目：國家自然科學基金(81100990)

作者簡介：王宗文，博士，主治醫(yī)師。 通訊作者：吳惠涓，E-mail：huijuan.w@163.com

【中國圖書分類號】R741