王宗文,吳惠涓　綜述　趙忠新　審校

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發(fā)作性睡病的臨床研究進展

王宗文1,2,吳惠涓2綜述趙忠新2審校

1.200083，海軍上海水電路干休所門診部；2.200003上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】發(fā)作性睡??；嗜睡；猝倒

發(fā)作性睡病是以日間過度睡眠、猝倒發(fā)作、睡眠麻痹和入睡前幻覺為主要特征的慢性睡眠障礙。國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)和《中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南》根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)及腦脊液中下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)的含量，將發(fā)作性睡病分為1型和2型兩個亞型[1,2]。本病臨床癥狀嚴(yán)重，但因發(fā)病率低，識別率不高，易被誤診或延遲診斷，影響患者的生活、工作和學(xué)習(xí)。近年來，該病發(fā)病率明顯升高，發(fā)病年齡呈明顯的雙峰樣分布，15歲和36歲前后是發(fā)病高峰。筆者主要對發(fā)作性睡病臨床研究進行綜述。

1發(fā)病機制的研究

發(fā)作性睡病的發(fā)病率較低，為0.02%～0.18%，在不同季節(jié)存在顯著差異。H1N1流感爆發(fā)后發(fā)病率明顯升高[3,4]，推測可能與甲型H1N1流感感染、接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化膿性鏈球菌感染有關(guān)[5-8]，感染和疫苗抗原可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)的重要促發(fā)因素[9-11]。家系研究表明，罹患猝倒型發(fā)作性睡病的風(fēng)險在一級親屬為1%～2%，相對危險度為10～40[3]，提示存在較強的遺傳成分。自1998年發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌素以來，認為Hcrt在維持覺醒和調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮著極其重要的作用。后續(xù)大量研究均充分證明發(fā)作性睡病與下丘腦分泌素水平降低有關(guān)[12,13]。目前已經(jīng)明確，發(fā)作性睡病系多種遺傳和環(huán)境因素共同作用下下丘腦外側(cè)區(qū)下丘腦分泌素神經(jīng)元缺失所致。

發(fā)作性睡病與HLADQA1*01:02/DQB1*06:02有極強的相關(guān)性，約90%的發(fā)作性睡病患者具有HLA DQB1*0602等位基因。T細胞受體α基因可能會改變機體對某些抗原的免疫應(yīng)答，發(fā)作性睡病與該基因的多態(tài)性有關(guān)[10,14]。已有研究證實，存在兩種DQ0602結(jié)合Hcrt抗原決定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能夠激活CD4+T細胞[15]。許多患者訴說其發(fā)作性睡病始于鏈球菌性咽炎或其他感染，且出現(xiàn)典型癥狀之后數(shù)月內(nèi)鏈球菌抗體水平通常升高，提示免疫系統(tǒng)激活可能觸發(fā)了對下丘腦分泌素神經(jīng)元的攻擊[16]。此外，在發(fā)作性睡病患者中有時出現(xiàn)抗TRB2抗體水平的升高[17]。這些結(jié)果表明，在基因易感性個體中，免疫刺激觸發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)可能也同時損毀了下丘腦分泌素神經(jīng)元[15,18]。

然而，自身免疫假說存在多個不足之處，對關(guān)鍵的靶抗原研究尚欠充分，攻擊下丘腦分泌素神經(jīng)元的體液或細胞機制也不甚明了；MRI和腦脊液分析也未顯示出腦組織炎性反應(yīng)的證據(jù)。盡管靜脈給予免疫球蛋白后部分患者癥狀得到改善，但療效不一；采用其他治療措施，如大劑量糖皮質(zhì)激素，病例報告也表明獲益甚少。顯然，若要證實是自身免疫過程損毀了下丘腦分泌素神經(jīng)元仍然需要進行大量研究。

2發(fā)作性睡病嗜睡的機制

難以遏制的嗜睡和日間過度睡眠是發(fā)作性睡病非常明確的特征，通常是發(fā)作性睡病的首發(fā)癥狀。典型表現(xiàn)是入睡數(shù)秒或數(shù)分鐘后便自發(fā)覺醒，且短時間的小睡后頭腦清醒。多次小睡潛伏期試驗(MSLT)的入睡潛伏期≤8 min、睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(SOREMPs)≥2是發(fā)作性睡病診斷的必要條件之一。發(fā)作性睡病的睡眠時間短暫，與其他睡眠障礙明顯不同，特發(fā)性睡眠增多患者傾向于睡眠數(shù)小時，喚醒時感覺精神不振；小睡期間做夢是發(fā)作性睡病的另一個特點，入睡后很快出現(xiàn)REM(快速眼動)睡眠；站立、就餐或活動時出現(xiàn)睡眠發(fā)作均提示發(fā)作性睡病，但不具有診斷意義，嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停綜合征患者也可出現(xiàn)站著入睡。而夜間失眠，特別是睡眠維持障礙性失眠、睡眠片段化是發(fā)作性睡病的另一個常見表現(xiàn)。患者經(jīng)常表現(xiàn)為夜間覺醒后感到極為清醒，不能再次入睡。

目前，對發(fā)作性睡病的嗜睡癥狀有多種解釋：(1)覺醒期延長使體內(nèi)睡眠驅(qū)力增加，可能使發(fā)作性睡病患者比常人更容易入睡；(2)晝夜節(jié)律的定時信號有助于促進日間覺醒，推測這些定時信號在發(fā)作性睡病的效率低下；(3)許多發(fā)作性睡病患者夜間睡眠片段化，即夜間睡眠較差引起次日睡眠增多。然而，上述解釋均沒有得到足夠的證據(jù)支持，不能充分闡明發(fā)作性睡病患者日間睡眠增多的原因。因為有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者和小鼠的總睡眠時間基本正常，對睡眠剝奪的反應(yīng)也無明顯差異；發(fā)作性睡病小鼠和人的基本晝夜節(jié)律近似正常，24 h的總睡眠時間正?；蛏栽黾覽19]，且與夜間睡眠質(zhì)量無相關(guān)性。盡管用羥丁酸鈉治療后可立即改善睡眠，但日間覺醒的改善卻在數(shù)周后才得以顯現(xiàn)[20]。

更重要的是，發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒之間、REM睡眠和NREM(非快速眼動)睡眠之間轉(zhuǎn)換不穩(wěn)定，該特點是發(fā)作性睡病四大主要癥狀的病理基礎(chǔ)。目前認為，睡眠狀態(tài)不穩(wěn)定，覺醒和睡眠的轉(zhuǎn)換閾值較低，是發(fā)作性睡病嗜睡癥狀的最佳解釋。業(yè)已證明，下丘腦分泌素在維持覺醒與調(diào)節(jié)睡眠覺醒轉(zhuǎn)換中發(fā)揮著重要作用[21,22]。下丘腦分泌素神經(jīng)元支配并興奮多個主要的促覺醒系統(tǒng)，包括藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫背核的5-羥色胺能神經(jīng)元、結(jié)節(jié)乳頭體核的組胺能神經(jīng)元和基底前腦與腦橋的膽堿能神經(jīng)元。這些腦區(qū)不僅能夠強有力地促進覺醒，還能夠抑制促睡眠系統(tǒng)。此外，下丘腦分泌素神經(jīng)元還具有自興奮性，覺醒期間一旦激活，其活性將會維持一段時間，導(dǎo)致其他促覺醒系統(tǒng)持續(xù)興奮。相反，如果缺乏下丘腦分泌素，促覺醒神經(jīng)元則不能接受足夠的或持續(xù)的興奮驅(qū)力，從而降低覺醒程度，解除對促睡眠通路的抑制，進而轉(zhuǎn)換到睡眠狀態(tài)。下丘腦分泌素神經(jīng)元的興奮使覺醒時間顯著增多，明顯減少了NREM睡眠和REM睡眠的時間。反之，下丘腦分泌素神經(jīng)元受到抑制則減少覺醒時間并增加NREM睡眠；還有研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病小鼠較少有明確的睡眠覺醒界限，更多表現(xiàn)出不穩(wěn)定狀態(tài)，為下丘腦分泌素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷產(chǎn)生的睡眠覺醒狀態(tài)動力學(xué)異常增添了新的證據(jù)[23]。

促覺醒和促睡眠神經(jīng)通路之間，REM-NREM睡眠之間均存在交互抑制關(guān)系，這種交互抑制關(guān)系促使不同狀態(tài)之間快速且徹底的轉(zhuǎn)換。Saper等[24]據(jù)此提出了觸發(fā)式開關(guān)(flip-flop switch)模型理論，能夠較好地闡釋發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒機制。而Hcrt神經(jīng)元能夠穩(wěn)定和協(xié)調(diào)腦內(nèi)的睡眠-覺醒和REM觸發(fā)式開關(guān)，阻止覺醒期內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠，同時Hcrt還參與REM睡眠狀態(tài)的時相現(xiàn)象[25]。

3發(fā)作性睡病猝倒的機制

猝倒常見于強烈情感刺激誘發(fā)的肌張力突然喪失，肌張力喪失可以是部分性的，僅影響面部和頸部；也可以是完全性的，雙下肢無力不能維持姿勢。猝倒發(fā)作通常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，偶爾持續(xù)時間較長，特別是抗猝倒藥物突然停藥時容易出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)(status cataplecticus)[26]。最顯著的特點之一是經(jīng)常由陽性情感(如:大笑)觸發(fā)，發(fā)作期間意識完全清醒。

REM睡眠期間幾乎所有的骨骼肌(與呼吸和眼球運動相關(guān)的肌肉除外)均癱瘓，稱為REM睡眠失張力。在REM期，運動神經(jīng)元受脊髓和延髓中線區(qū)γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神經(jīng)元的強烈抑制。這些抑制性的運動前區(qū)神經(jīng)元由背外側(cè)下神經(jīng)核(sublaterodorsal，SLD)的谷氨酸能神經(jīng)元激活。將動物的上述神經(jīng)通路損毀能夠產(chǎn)生無張力缺失的REM睡眠，相似的損傷可使人產(chǎn)生REM睡眠期行為障礙，而未見REM睡眠麻痹，且患者能夠?qū)艟持械男袨楸憩F(xiàn)出來。覺醒期間，上述使肌張力缺失的神經(jīng)通路通常受導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)和腦橋被蓋外側(cè)區(qū)(vlPAG/LPT)去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和γ氨基丁酸能神經(jīng)元的抑制[27]。

猝倒時肌肉麻痹的機制與REM睡眠失張力的機制相似。猝倒發(fā)作期間，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元活性受到抑制，從而使肌張力喪失，但結(jié)節(jié)乳頭體核具有促覺醒作用的組胺能神經(jīng)元仍保留活性，有助于保持清醒[28,29]。此外，下丘腦分泌素神經(jīng)肽可直接興奮該調(diào)節(jié)系統(tǒng)多個水平(包括vlPAG/LPT區(qū)和單胺能神經(jīng)元區(qū))的神經(jīng)元和運動神經(jīng)元?？傮w而言，REM睡眠失張力由涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，如甘氨酸能和GABAa抑制作用的增強，去甲腎上腺素能和5-羥色胺興奮性的降低以及下丘腦分泌素能狀態(tài)依賴性的激活。

然而，有的研究則認為，猝倒與REM睡眠失張力無關(guān)，而與清醒期間產(chǎn)生的運動抑制有關(guān)。首先，罹患該病后對下丘腦分泌素相關(guān)運動神經(jīng)元的興奮性輸入缺失，提示失易化可能是猝倒發(fā)作期間運動活動減少的原因。比如，突觸前抑制可使軀體反射減少，也會使大笑所引起的皮層誘發(fā)的運動反應(yīng)減弱[30]。由于突觸前抑制導(dǎo)致的失易化并不參與REM睡眠失張力，使REM期失張力的過程(即，甘氨酸能突觸后抑制)可能并不參與猝倒發(fā)作期間運動活動的抑制。其次，在猝倒發(fā)作的人和犬的藥理學(xué)作用研究中，發(fā)現(xiàn)促使猝倒發(fā)作的機制和腦內(nèi)位點與調(diào)節(jié)REM睡眠和REM失張力的機制和位點并不盡相同。

強烈的陽性情感刺激能夠觸發(fā)猝倒，可能的原因在于陽性情感能夠激活杏仁核的神經(jīng)元，有研究認為發(fā)作性睡病患者的杏仁核存在功能障礙[31]，使發(fā)作性睡病患者對陽性情感產(chǎn)生異常反應(yīng)。杏仁核中央核團能夠向SLD投射興奮性纖維，向vlPAG/LPT投射抑制性纖維[32,33]。SLD還可因膽堿能輸入及單胺類物質(zhì)突然撤退而激活。額葉內(nèi)側(cè)區(qū)受杏仁核和下丘腦外側(cè)區(qū)及腦干運動神經(jīng)核團的神經(jīng)輸入，也參與了陽性情感觸發(fā)猝倒的機制[34]。強烈的陽性情感可能通過激活這些邊緣通路，增大了肌肉失張力的可能性；若杏仁核損傷則猝倒發(fā)作減少[35]。正常情況下，下丘腦分泌素系統(tǒng)可以拮抗陽性情感觸發(fā)的張力弛緩，僅產(chǎn)生瞬間的輕度無力感。但對于發(fā)作性睡病患者，在下丘腦分泌素缺乏情況下，維持正常肌張力的作用途徑出現(xiàn)功能異常導(dǎo)致猝倒發(fā)作，而在Hcrt敲除的小鼠將下丘腦分泌素基因?qū)胄尤屎撕髮ψ园l(fā)和情緒誘發(fā)的猝倒發(fā)作均有明顯的抑制作用[36]，可見下丘腦分泌素不僅參與睡眠和情緒的調(diào)節(jié)還參與對軀體運動的調(diào)節(jié)，從而在軀體和非軀體整合中發(fā)揮重要作用[37]。

從治療角度看，對猝倒的控制主要用單胺類激動藥而非甘氨酸或GABA受體拮抗藥治療肌張力減弱。極可能是因為單胺類激動藥在腦內(nèi)有多個作用靶點，無需選擇性地作用于脊髓或腦干運動神經(jīng)元。比如，根據(jù)對發(fā)作性睡病的犬的研究結(jié)果，在猝倒發(fā)作期間藍斑區(qū)的活動中止，是疾病過程的主要因素。這可能是給予作用于腎上腺素、多巴胺和(或)5-羥色胺再攝取靶點的再攝取抑制藥治療有效的理論依據(jù)[19]。

目前，對于發(fā)作性睡病猝倒的機制仍存在爭議，究竟是哪種機制(抑制或失易化)和環(huán)路(清醒期的或與REM睡眠相關(guān)的)異常是導(dǎo)致猝倒時肌張力快速喪失的主要原因，尚未得到充分闡釋。

綜上所述，盡管對發(fā)作性睡病的嗜睡和猝倒機制研究取得了極大進展，但仍有許多重要問題亟待明確。下丘腦分泌素能神經(jīng)元對腦和脊髓內(nèi)的大量神經(jīng)核均有支配作用，但哪些途徑是穩(wěn)定覺醒和維持肌張力所必需的，仍需深入探討。將來有希望在主要的腦區(qū)通過刺激或抑制下丘腦分泌素神經(jīng)末端標(biāo)定出關(guān)鍵靶點。比如，有研究者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)到達結(jié)節(jié)乳頭體核的下丘腦分泌素信號，能夠使缺少Hcrt-2受體的小鼠嗜睡徹底改善[38]。還可以通過局部中斷下丘腦分泌素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以明確發(fā)作性睡病的癥狀由哪些神經(jīng)通路調(diào)節(jié)，以期取得更好的治療效果。

【參考文獻】

[1]American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders[M]. 3rd ed. Darien,Illinois, America:American Academy of Sleep Medicine, 2014: 143-161.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(6): 445-452.

[3]Han F, Lin L, Warby S C,etal. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China[J]. Ann Neurol, 2011, 70(3): 410-417.

[4]Wu H, Zhuang J, Stone W S,etal. Symptoms and occurrences of narcolepsy: a retrospective study of 162 patients during a 10-year period in Eastern China[J]. Sleep Med, 2014, 15(6): 607-613.

[5]Wijnans L, Lecomte C, de Vries C,etal. The incidence of narcolepsy in Europe: before, during, and after the influenza A (H1N1) pdm09 pandemic and vaccination campaigns[J].Vaccine, 2013, 31(8): 1246-1254.

[6]Winstone A M, Stellitano L, Verity C,etal. Clinical features of narcolepsy in children vaccinated with AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine in England[J]. Dev Med Child Neurol, 2014, 56(11): 1117-1123.

[7]Feltelius N, Persson I, Ahlqvist-Rastad J,etal. A coordinated cross-disciplinary research initiative to address an increased incidence of narcolepsy following the 2009-2010 Pandemrix vaccination programme in Sweden[J]. J Intern Med, 2015, 278(4): 335-353.

[8]Saariaho A H, Vuorela A, Freitag T L,etal. Autoantibodies against ganglioside GM3 are associated with narcolepsy-cataplexy developing after Pandemrix vaccination against 2009 pandemic H1N1 type influenza virus[J]. J Autoimmun, 2015, 63: 68-75.

[9]Partinen M, Kornum B R, Plazzi G,etal. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(6): 600-613.

[10]Singh A K, Mahlios J, Mignot E. Genetic association, seasonal infections and autoimmune basis of narcolepsy[J]. J Autoimmun, 2013, 43: 26-31.

[11]Black S W, Kilduff T S. H1N1 infection of sleep/wake regions results in narcolepsy-like symptoms[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016,113(3): 476-477.

[12]董霄松, 李玉茜, 李靜,等. 腦脊液下丘腦分泌素水平測定對中國發(fā)作性睡病患者的診斷價值[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(26): 2038-2042.

[13]Han F, Lin L, Schormair B,etal. HLA DQB1* 06: 02 negative narcolepsy with hypocretin/orexin deficiency[J]. Sleep, 2014, 37(10): 1601-1608.

[14]Hallmayer J, Faraco J, Lin L,etal. Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus[J]. Nat Genet, 2009, 41(6): 708-711.

[15]Ahmed S S, Schur P H, MacDonald N E,etal. Narcolepsy, 2009 A (H1N1) pandemic influenza, and pandemic influenza vaccinations: what is known and unknown about the neurological disorder, the role for autoimmunity, and vaccine adjuvants[J]. J Autoimmun, 2014, 50: 1-11.

[16]Aran A, Einen M, Lin L,etal. Clinical and therapeutic aspects of childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children[J]. Sleep, 2010, 33(11): 1457-1464.

[17]Kawashima M, Lin L, Tanaka S,etal. Anti-Tribbles homolog 2 (TRIB2) autoantibodies in narcolepsy are associated with recent onset of cataplexy[J]. Sleep, 2010, 33(7): 869-874.

[18]Kim T W, Kim H J, Kang D W,etal. Four narcolepsy cases after H1N1 infection or vaccination[J]. Sleep Med Res, 2015, 6(1): 38-41.

[19]Leschziner G. Narcolepsy: a clinical review[J]. Pract Neurol, 2014, 14(5): 323-331.

[20]Boscolo-Berto R, Viel G, Montagnese S,etal. Narcolepsy and effectiveness of gamma-hydroxybutyrate (GHB): a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Sleep Med Rev, 2012, 16(5): 431-443.

[21]Li J, Hu Z, Lecea L. The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions[J]. Br J Pharmacol, 2014, 171(2): 332-350.

[22]Shukla C, Basheer R. Metabolic signals in sleep regulation: recent insights[J]. Nat Sci Sleep, 2016, 8: 9-20.

[23]Diniz Behn C G, Klerman E B, Mochizuki T,etal. Abnormal sleep/wake dynamics in orexin knockout mice[J]. Sleep, 2010, 33(3): 297-306.

[24]Saper C B, Fuller P M, Pedersen N P,etal. Sleep state switching[J]. Neuron, 2010, 68(6): 1023-1042.

[25]Takahashi K, Lin J S, Sakai K. Neuronal activity of orexin and non-orexin waking-active neurons during wake-sleep states in the mouse[J]. Neuroscience, 2008, 153(3): 860-870.

[26]Wang J, Greenberg H. Status cataplecticus precipitated by abrupt withdrawal of venlafaxine[J]. J Clin Sleep Med, 2013, 9(7): 715.

[27]Lu J, Sherman D, Devor M,etal. A putative flip-flop switch for control of REM sleep[J]. Nature, 2006, 441(7093): 589-594.

[28]Brown R E, Basheer R, McKenna J T,etal. Control of sleep and wakefulness[J]. Physiol Rev, 2012, 92(3): 1087-1187.

[29]John J, Thannickal T C, McGregor R,etal. Greatly increased numbers of histamine cells in human narcolepsy with cataplexy[J]. Ann Neurol, 2013, 74(6): 786-793.

[30]Overeem S, Reijntjes R, Huyser W,etal. Corticospinal excitability during laughter: implications for cataplexy and the comparison with REM sleep atonia[J]. J Sleep Res, 2004, 13(3): 257-264.

[31]Khatami R, Birkmann S, Bassetti C L. Amygdala dysfunction in narcolepsy-cataplexy[J]. J Sleep Res, 2007, 16(2): 226-229.

[32]Fung S J, Xi M, Zhang J,etal. Projection neurons from the central nucleus of the amygdala to the nucleus pontis oralis[J]. J Neurosci Res, 2011, 89(3): 429-436.

[33]Xi M, Fung S J, Sampogna S,etal. Excitatory projections from the amygdala to neurons in the nucleus pontis oralis in the rat: an intracellular study[J]. Neuroscience, 2011, 197: 181-190.

[34]Oishi Y, Williams R H, Agostinelli L,etal. Role of the medial prefrontal cortex in cataplexy[J]. J Neurosci, 2013, 33(23): 9743-9751.

[35]Burgess C R, Oishi Y, Mochizuki T,etal. Amygdala lesions reduce cataplexy in orexin knock-out mice[J]. J Neurosci, 2013, 33(23): 9734-9742.

[36]Liu M, Blanco-Centurion C, Konadhode R R,etal. Orexin gene transfer into the amygdala suppresses both spontaneous and emotion-induced cataplexy in orexin knockout mice[J]. Eur J Neurosci, 2016, 43(5):681-688.

[37]Zhang J, Li B, Yu L,etal. A role for orexin in central vestibular motor control[J]. Neuron, 2011, 69(4): 793-804.

[38]Mochizuki T, Arrigoni E, Marcus J N,etal. Orexin receptor 2 expression in the posterior hypothalamus rescues sleepiness in narcoleptic mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(11): 4471-4476.

(2016-02-01收稿2016-03-10修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81100990)

作者簡介：王宗文，博士，主治醫(yī)師。 通訊作者：吳惠涓，E-mail：huijuan.w@163.com

【中國圖書分類號】R741