張瑞昊++任慧英

摘 要： 樹突狀細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)三種專職的抗原呈遞細(xì)胞之一，抗原呈遞功能最強(qiáng)，利用樹突狀細(xì)胞疫苗進(jìn)行腫瘤治療的研究方興未艾。但是由于這種細(xì)胞具有成熟和遷移同時(shí)進(jìn)行、抗原攝取加工和呈遞分時(shí)間段進(jìn)行等特點(diǎn)，此外，樹突狀細(xì)胞疫苗研究面臨許多問(wèn)題。樹突狀細(xì)胞在抗免疫排斥方面也顯現(xiàn)出十分重要的作用。本文對(duì)樹突狀細(xì)胞的應(yīng)用進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞： 樹突狀細(xì)胞 疫苗 抗免疫排斥

二、DC疫苗的抗腫瘤作用

DC細(xì)胞在抗腫瘤方面具有不可比擬與替代的作用。由于DC細(xì)胞具有攜帶外源DNA使其在體內(nèi)表達(dá)后以內(nèi)源性抗原呈遞的方式來(lái)激活T細(xì)胞，因此這一點(diǎn)可以作為腫瘤治療的新方法之一。

腫瘤細(xì)胞具有分泌一些抑制性細(xì)胞因子的作用，這些抑制性細(xì)胞因子能夠抑制附近DC細(xì)胞的成熟，因此有人提出，將未成熟的DC細(xì)胞提取后，在體外經(jīng)癌細(xì)胞致敏后，回輸?shù)襟w內(nèi)治療腫瘤同時(shí)在原發(fā)性腫瘤經(jīng)手術(shù)切除后達(dá)到預(yù)防其復(fù)發(fā)的目的。至于將DC細(xì)胞體外致敏的方法，一方面可以選擇一些特殊的抗原肽或者DNA片段進(jìn)行，另一方面可以采用全腫瘤細(xì)胞致敏的方法。由于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞缺少較為保守和有效的抗原肽及DNA片段，因此目前多選擇使用全細(xì)胞進(jìn)行DC細(xì)胞的致敏。

MHC分子是DC細(xì)胞表達(dá)其抗原呈遞功能最主要的分子，對(duì)DC細(xì)胞疫苗在體內(nèi)能否正確行使其功能具有十分重要的意義。由于MHC分子的多態(tài)性和遺傳限制性，使得這種疫苗很難在同種異體間使用。對(duì)于人來(lái)說(shuō)，兩個(gè)個(gè)體間MHC分子完全相同的概率是3500萬(wàn)分之一，而MHC分子只要有一點(diǎn)不相同因?yàn)楣诧@性作用就會(huì)產(chǎn)生MLR，而DC細(xì)胞可以說(shuō)是MLR最強(qiáng)力的“催化劑”了。由于MHC分子的限制性及DC細(xì)胞對(duì)MLR強(qiáng)大的促進(jìn)作用，因此，在選擇這一方法的治療時(shí)，應(yīng)該使用自體的DC細(xì)胞進(jìn)行致敏和回輸。否則，如果引起嚴(yán)重的MLR反應(yīng)，則不僅影響疫苗的使用效果，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的后果也是不可設(shè)想的。

應(yīng)用DC細(xì)胞疫苗治療腫瘤，從實(shí)驗(yàn)及臨床效果看令人鼓舞[2]，[3]。研究表明，以DC細(xì)胞疫苗為基礎(chǔ)的免疫療法在當(dāng)今腫瘤治療中是最有價(jià)值也是最有發(fā)展前景的方法之一。但是要使DC細(xì)胞疫苗真正成為臨床上能廣泛應(yīng)用的腫瘤治療方法還面臨著各種挑戰(zhàn)。關(guān)于制備DC細(xì)胞的最優(yōu)方法以及這類疫苗接種的最佳程序至今現(xiàn)在為止仍不明確，這些問(wèn)題都對(duì)DC細(xì)胞疫苗的臨床應(yīng)用產(chǎn)生重大影響。另外，一個(gè)潛在的威脅是如果長(zhǎng)期回輸這些疫苗則有可能會(huì)誘發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，過(guò)量的回輸更會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭進(jìn)而引起免疫功能下降，或者可能還會(huì)引發(fā)自身免疫疾病。這些問(wèn)題如不能得到有效解決，必定會(huì)阻礙DC細(xì)胞在腫瘤治療中的應(yīng)用。相信隨著人們對(duì)DC細(xì)胞及其作用機(jī)理的深入研究與探索，DC細(xì)胞疫苗能更廣泛、安全、有效地應(yīng)用到臨床上成為治療腫瘤有力的方法。

三、未成熟DC細(xì)胞對(duì)移植排斥反應(yīng)的抑制

未成熟的DC細(xì)胞表達(dá)低水平的共刺激分子和黏附分子。MLR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞能夠介導(dǎo)同種異體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受[4]，[5]。研究表明，在同種異體小鼠之間進(jìn)行心臟、腎臟、肝臟、皮膚等器官移植的同時(shí)輸入未成熟的DC細(xì)胞，能夠明顯延長(zhǎng)移植物的存活時(shí)間。因此，未成熟的DC細(xì)胞在誘導(dǎo)移植免疫耐受、防治移植排斥反應(yīng)方面的作用，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

未成熟的DC細(xì)胞在其表面主要表達(dá)CD14、CD1a、CD32、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體、甘露糖受體、趨化因子受體等重要成分。但是和成熟的DC細(xì)胞不同的是，細(xì)胞表面MHC-II類分子、B-7分子、協(xié)同刺激分子CD80和CD86的表達(dá)相對(duì)較低，因而在激發(fā)MLR方面能力較弱，但對(duì)抗原具有極強(qiáng)的吞噬和加工處理能力，此時(shí)的DC細(xì)胞處在一種專門對(duì)抗原進(jìn)行攝取和處理的階段。

受體的DC細(xì)胞將供體的異體抗原呈遞給T細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)免疫應(yīng)答，是免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此，利用未成熟的DC細(xì)胞對(duì)這一環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)或者干預(yù)附近DC細(xì)胞的成熟，能夠抑制異體T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)受體的免疫耐受。這種方法的具體運(yùn)用可有兩種選擇：一種是輸入供體未成熟的DC細(xì)胞或者輸入已經(jīng)負(fù)載供體抗原的受體DC細(xì)胞；另一種是利用化學(xué)藥物或生物制劑抑制未成熟DC細(xì)胞的成熟。在上述方法的基礎(chǔ)上，有人選擇對(duì)輸入的未成熟DC細(xì)胞采取進(jìn)一步的基因工程處理，不論是利用基因工程阻斷輔助分子和黏附分子的表達(dá)還是誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或者誘導(dǎo)Treg細(xì)胞產(chǎn)生，都可取得一定效果[6]。

總之，上述方法的宗旨就是干擾或者阻斷受體DC細(xì)胞由不成熟狀態(tài)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)，進(jìn)而將抗原信息傳遞給T淋巴細(xì)胞這一過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)上述過(guò)程的干預(yù)不論在哪一步進(jìn)行都可以成功。盡管這個(gè)方法還在試驗(yàn)中，也暴露出諸多問(wèn)題與不足，但是隨著進(jìn)一步研究，這類方法的應(yīng)用終將成為現(xiàn)實(shí)。

不管是腫瘤治療還是抗移植排斥反應(yīng)，這些方法的產(chǎn)生正是由于人們認(rèn)識(shí)到DC細(xì)胞在抗原的攝取加工與抗原呈遞這兩個(gè)過(guò)程相分離的特點(diǎn)并進(jìn)行了最好的印證和應(yīng)用。樹突狀細(xì)胞的應(yīng)用面臨許多問(wèn)題，相信在免疫學(xué)理論的指導(dǎo)下，這些問(wèn)題能夠一一被克服，為人類創(chuàng)造更美好的未來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

[1]王家鑫.免疫學(xué)[M].北京：中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社，2009.

[2]楊柳，郭庚，牛小媛，等.增強(qiáng)惡性膠質(zhì)瘤樹突狀細(xì)胞疫苗療效的策略[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2015，38（3）：288-292.

[3]邱波，荊雪寧，武繼彪，等.黃芪多糖誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞疫苗對(duì)S180荷瘤小鼠抗腫瘤作用研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31（1）：44-47.

[4]薛一峰，黃建榮，孫鴻麗，等.混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)體系中胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，36：6776-6779.

[5]孫廣蓮，李焱，孟紅，等.樹突狀細(xì)胞在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中輔佐功能的研究[J].腫瘤防治雜志，2000，04：351-352.

[6]徐全曉，吳廣勝.未成熟樹突狀細(xì)胞防治移植排斥反應(yīng)的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，01：21-23.

基金項(xiàng)目：青島農(nóng)業(yè)大學(xué)教改項(xiàng)目（基于雙語(yǔ)網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺(tái)的獸醫(yī)微生物學(xué)課程教學(xué)改革）建設(shè)項(xiàng)目

通訊作者：任慧英