李 巍，信 欣 綜述，李 旭 審校

(天津市環(huán)湖醫(yī)院檢驗(yàn)科 300350)

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·綜 述·

腫瘤轉(zhuǎn)移與microRNA的研究新進(jìn)展

李 巍，信 欣 綜述，李 旭 審校

(天津市環(huán)湖醫(yī)院檢驗(yàn)科 300350)

microRNA； 腫瘤； 轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，通過各種途徑，到達(dá)遠(yuǎn)處組織或器官并繼續(xù)增殖生長，形成轉(zhuǎn)移灶的過程。此過程涉及細(xì)胞間黏附的改變、基底膜的降解、新生血管生成、腫瘤細(xì)胞的侵襲運(yùn)動(dòng)等多個(gè)步驟。最近研究表明，microRNA(后簡(jiǎn)稱miRNA)在諸多步驟中可能發(fā)揮一定作用，這為腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了新思路。

1 miRNA的生物合成與作用機(jī)制

miRNA是一種內(nèi)源性、大小為21～25個(gè)堿基的非編碼微小RNA，基于其高度保守序列的存在，可用生物信息學(xué)的方法鑒定[1]。miRNA包含于長約數(shù)千個(gè)堿基的初級(jí)轉(zhuǎn)錄本(Pri-miRNA)中，由RNA聚合酶Ⅱ催化合成，隨后由核酸內(nèi)切酶Drosha切割莖環(huán)部分形成約70 nt的Pre-miRNA[2-4]。Pre-miRNA由核轉(zhuǎn)運(yùn)受體exportin-5運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中[5]，再由核酸內(nèi)切酶Dicer切割生成活性miRNA，并結(jié)合生成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC)。RISC與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)配對(duì)，主要通過2種機(jī)制負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)：當(dāng)miRNA與目的mRNA完全或幾乎完全互補(bǔ)時(shí)，直接導(dǎo)致目的mRNA降解；當(dāng)不完全互補(bǔ)時(shí)，則負(fù)向調(diào)控翻譯過程，阻礙蛋白質(zhì)翻譯，對(duì)靶基因mRNA無影響[6]。

2 腫瘤轉(zhuǎn)移過程及miRNA的靶基因

腫瘤轉(zhuǎn)移包括以下過程：瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫離，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)[7-8]，浸潤及擴(kuò)散至細(xì)胞外基質(zhì)，以單細(xì)胞形式或者匯集成細(xì)胞團(tuán)、簇。轉(zhuǎn)移過程的發(fā)生依賴于細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用。某些腫瘤(如肉瘤)以單細(xì)胞形式擴(kuò)散，而上皮細(xì)胞瘤通常以細(xì)胞簇形式轉(zhuǎn)移。上皮細(xì)胞常通過蛋白酶依賴的間充質(zhì)細(xì)胞化方式，往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而使細(xì)胞得以移出[9]。

組織侵襲與轉(zhuǎn)移需要細(xì)胞具備不同能力(如從原發(fā)灶脫離及黏附于遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移位點(diǎn))，快速地進(jìn)行細(xì)胞適應(yīng)及克隆選擇，因此只有很少部分細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移效率與細(xì)胞存活率相關(guān)[10]。而促使細(xì)胞在原發(fā)灶內(nèi)增殖及存活的癌基因(如BCL2A或活性RAS)，同樣也能促使惡性細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)存活。另外，轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的細(xì)胞必須表現(xiàn)出較高復(fù)制潛力。曾經(jīng)有學(xué)者表示，只有具備自我更新能力的“腫瘤干細(xì)胞”到達(dá)次級(jí)部位，才能形成肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶。

近年來，越來越多的研究指向與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNA，并指出相關(guān)miRNA的靶基因大多為某些調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞與細(xì)胞間黏附及細(xì)胞與基質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)。

在高侵襲及轉(zhuǎn)移的鼻咽癌細(xì)胞中，miR-29c的表達(dá)顯著降低，優(yōu)先作用于編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原或γ-層粘連蛋白)的基因[11]，表明了局部微環(huán)境對(duì)于腫瘤細(xì)胞遷移及生存的重要性。乳腺癌模型中，miR-373及miR-520c下調(diào)黏附分子CD44的表達(dá)，證明其為促使乳腺癌轉(zhuǎn)移的miRNA。然而，CD44在大多數(shù)惡性腫瘤中表達(dá)量的增加可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、運(yùn)動(dòng)、基質(zhì)降解、細(xì)胞增殖及生存[12-13]。某些miRNA通過改變細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)水平，影響細(xì)胞的形態(tài)及運(yùn)動(dòng)力。已證實(shí)，miR-21可降低原肌球蛋白-1的水平，影響細(xì)胞侵襲。此外，miR-21通過作用于PTEN促使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。這種轉(zhuǎn)移依賴于Akt生存途徑及Akt對(duì)黏著斑激酶磷酸化及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的調(diào)節(jié)作用[14]。MiR-21在腫瘤形成過程中扮演重要角色，包括直接作用于MARCKS抑制前列腺癌細(xì)胞的凋亡以及促進(jìn)其侵襲；調(diào)節(jié)食管癌細(xì)胞的增殖與侵襲[15]；轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)腫瘤抑制因子PDCD4，促使結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲、進(jìn)入血管及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；在其他類型腫瘤中調(diào)節(jié)其腫瘤的進(jìn)展。有學(xué)者研究證實(shí)，miR-122是肝細(xì)胞特異性分化的標(biāo)志物，在預(yù)后較差的原發(fā)腫瘤組織中低表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞遷移及侵襲的增加。已證實(shí)miR-221的下調(diào)與原發(fā)性前列腺癌中原癌基因c-kit的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。miR-221的下調(diào)與臨床病理學(xué)方面的指標(biāo)相關(guān)，如Gleason評(píng)分及隨訪期間臨床復(fù)發(fā)率。據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，miR-221的下調(diào)與高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)有關(guān)，證明其為高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌預(yù)后相關(guān)的重要因子。在高轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細(xì)胞中，miR-194、 miR-200b、miR-200c及miR-429可使EP300的mRNA及蛋白表達(dá)量降低。有學(xué)者研究證實(shí)在高侵襲及轉(zhuǎn)移PDAC中，miR-224及 miR-486可下調(diào)細(xì)胞表面CD40蛋白的表達(dá)量。上述結(jié)果證實(shí)，miRNA可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移特異性抑制基因的表達(dá)，從而調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移行為。

3 miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移過程不同環(huán)節(jié)中的作用

3.1 miRNA在上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型(EMT)過程的作用 研究表明，多miRNA與EMT密切相關(guān)。EMT過程是胚胎發(fā)育的一部分，參與腫瘤發(fā)生過程。整個(gè)過程中，分化腫瘤細(xì)胞的特殊細(xì)胞形態(tài)消失，使細(xì)胞獲得更具有侵襲力的表型。此為1種適應(yīng)性應(yīng)答和遷移逃脫機(jī)制：黏著絲和橋粒部分解離，上皮細(xì)胞從集聚侵襲模式轉(zhuǎn)變?yōu)榻怆x和播散的細(xì)胞遷移模式。研究證實(shí)，miR-506可通過靶定并抑制波形蛋白(vimentin)及N-鈣黏素(N-Cad)的表達(dá)而抑制EMT過程，并進(jìn)一步抑制卵巢癌細(xì)胞的侵襲及遷移。miR-29c也被證實(shí)參與調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞的EMT過程：其通過調(diào)控PTP4A 和GNA13，進(jìn)而影響β-catenin 信號(hào)通路。研究表明，miR-122為另外1個(gè)重要調(diào)控分子，它在肝癌中可啟動(dòng)EMT過程并通過靶定RhoA，抑制肝癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及侵襲。另外，miR-7通過負(fù)調(diào)控STAT3途徑，抑制SETDB1的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌干細(xì)胞的EMT過程。

3.2 miRNA參于腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié) 腫瘤細(xì)胞可采取不同的運(yùn)動(dòng)方式以到達(dá)遠(yuǎn)處器官，較快的運(yùn)動(dòng)方式(變形蟲樣運(yùn)動(dòng))同時(shí)伴隨Rho途徑的激活增加。近年來，研究證實(shí)多種miRNA參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。miR-484-5p通過直接靶定RhoGDI1及ALCAM，可促進(jìn)肺腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移[16]。miR-10b靶定syndecan-1可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及侵襲功能，其依賴于Rho-GTPase及E-cadherin的機(jī)制實(shí)現(xiàn)。miR-31可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中諸多步驟，包括局部侵襲、外滲及在遠(yuǎn)處組織中存活等；而此種多基因效應(yīng)是通過抑制包括RhoA在內(nèi)的轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。miR-10b可靶定HOXD10通過RhoC-AKT途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲[17]。MiR-493作為1種腫瘤抑制因子通過負(fù)調(diào)控RhoC及FZD4可抑制膽囊癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及遷移。

4 miRNA與常見腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系

4.1 miRNA與乳腺癌 有學(xué)者概括了乳腺癌中最常見的調(diào)控miRNA，上調(diào)的miRNA包括miR-21(靶基因?yàn)锽cl-2、TPM1及PDCD4)、miR-155、miR-206(ER-a)、 miR-373及 miR-520。下調(diào)的miRNA包括miR-125a/b(ERRB2-ERRB3)、miR-145、 miR-10b(HOXD10)、miR-9-1、let-7、miR-27a及 miR-17-5p，其中，后2種miRNA在乳腺癌細(xì)胞系中起癌基因的作用。miR-10b、miR-373及 miR-520在乳腺癌侵襲及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用，miR-335、miR-126及miR-206均為轉(zhuǎn)移抑制因子。最新研究顯示，miR-100可在乳腺癌中抑制干細(xì)胞樣細(xì)胞的自我更新及乳腺癌的發(fā)展。MiR-30c通過靶定NOV/CCN3提高乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力。miR-124可靶定Ets-1從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力。miR-10b在乳腺癌中呈顯著高表達(dá)，且與乳腺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18]。miR-495通過靶定JAM-A，也可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移。

4.2 miRNA與前列腺癌 MiR-181可調(diào)控DAX-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的增殖能力；相反，miR-130b可通過下調(diào)MMP2的表達(dá)而抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。研究表明，EpCAM在原發(fā)及轉(zhuǎn)移的前列腺癌中顯著高表達(dá)，在化學(xué)治療后表達(dá)顯著下降，而其受EMT相關(guān)的miR-200c/205調(diào)控。miR-124可調(diào)控TGF-α介導(dǎo)的EMT過程，從而影響腫瘤的轉(zhuǎn)移[19]。

4.3 miRNA與卵巢癌 2項(xiàng)不同研究結(jié)果顯示，卵巢癌中最常見的調(diào)控miRNA包括miR-15-16、miR-29a/b、miR-30b/d、miR-181b、miR-105、miR-143、miR-203及 miR-373。miR-200成員的表達(dá)在不同研究中不一致。與正常人的卵巢組織或卵巢表面上皮細(xì)胞比較，卵巢癌患者的卵巢組織中miR-200的表達(dá)量增加[20]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，上述情況下miR-200表達(dá)量沒有變化，而有學(xué)者認(rèn)為其表達(dá)量應(yīng)為降低。miR-25可通過靶定LATS2促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖及運(yùn)動(dòng)能力[21]。miR-497在卵巢癌中可靶定血管內(nèi)皮生長因子A，并進(jìn)一步通過PI3K/AKT及MAPK/ERK途徑抑制卵巢癌的血管形成能力，從而影響轉(zhuǎn)移灶的形成。

4.4 miRNA與肝癌 大多數(shù)的原發(fā)性肝癌(95%)來源于肝細(xì)胞(HCC)。在人類HCC中，miR-34a的表達(dá)量降低，并被認(rèn)為與腫瘤侵襲相關(guān)。在HepG2細(xì)胞中，通過降低c-Met介導(dǎo)的ERKs1/2的磷酸化，miR-34a的異位表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲。在其他HCC(SKHep1C3)中，miR-23b的過表達(dá)可導(dǎo)致尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑及c-Met的下調(diào)，從而降低細(xì)胞的遷移及增殖能力[22]。miR-26a被證實(shí)在MYC介導(dǎo)的肝癌中發(fā)揮重要作用，可使人類肝癌細(xì)胞停止在G1期。Gramantieri等[23]發(fā)現(xiàn)，其他某些miRNA也可在肝癌中發(fā)揮重要作用：下調(diào)miR-1及miR-199a可調(diào)控HGF/MET，下調(diào)let-7及上調(diào)miR-21可調(diào)控RAS及PI3K途徑；上調(diào)miR-221及miR-222可通過抑制p27及p57來影響細(xì)胞周期的進(jìn)展。miR-122作為1種腫瘤抑制因子在肝癌中有顯著作用。miR-126-3p可靶定LRP6及PIK3R2抑制肝癌轉(zhuǎn)移及血管形成。而miR-10b在肝癌中顯著高表達(dá)，并通過調(diào)控RhoC、uPAR及MMPs促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力。

4.5 miRNA與胰腺癌 胰腺癌是1種多基因作用的致死性疾病，目前對(duì)于此病的診斷及治療方法暫不令人滿意，且鑒別此病的某些特異性標(biāo)志物較少。迄今為止，有4項(xiàng)研究針對(duì)于胰腺中的miRNA，僅有miR-216為特異性miRNA。有研究顯示，腫瘤與慢性胰腺炎、正常胰腺、胰腺細(xì)胞系及相鄰的正常組織中，miRNA的表達(dá)差異較大。其中，報(bào)告了20種miRNA的差異表達(dá)，大多數(shù)表達(dá)量增高(如miR-155、miR-221、miR-100、miR-125b-1、miR-21、miR-181a/c miR-107、miR-424、miR-301、miR-212、miR-92-1、miR-16-1、let-7d/f1、let-15b、let-24-1/2及l(fā)et-376a)，而只有小部分miRNA表達(dá)量降低(如miR-139、miR-345、miR-142p)[24]。miR-155在胰腺癌過表達(dá)，可作用于TP53INP1，使其表達(dá)量降低，發(fā)揮類似于癌基因的作用。P53基因的失活可一定程度上降低miR-34a水平，miR-34a的功能缺失則可能會(huì)導(dǎo)致胰腺癌發(fā)病。最新研究表明，miR-193b直接靶定STMN1及uPA并抑制胰腺癌的生長及轉(zhuǎn)移。miR-183通過調(diào)控Bmi-1的表達(dá)而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖并影響患者的生存率及預(yù)后。miR-218通過調(diào)控ROBO1，抑制胰腺癌細(xì)胞的遷移及侵襲。

4.6 miRNA與胃癌 胃癌在腫瘤發(fā)病中占第4位，其中80%～90%的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。胃癌病死率較高，在致死性癌癥中占第2位。只有極少數(shù)miRNA被證實(shí)與胃癌相關(guān)。miR-451通過原位雜交技術(shù)在胃上皮細(xì)胞中被探測(cè)到，其低表達(dá)使胃癌的預(yù)后較差。近年研究確定了某些相關(guān)的新miRNA。miR-520d-3p通過下調(diào)EphA2的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力。胃癌中通過靶定c-myc基因，下調(diào)miR-155的表達(dá)能加速胃癌細(xì)胞的生長及侵襲能力[25]。miR-145、miR-133a及miR-133b通過靶定轉(zhuǎn)錄生長因子Sp1，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及細(xì)胞周期進(jìn)程。

5 小 結(jié)

綜上所述，miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，其在不同腫瘤中表現(xiàn)不同，機(jī)制各異。miRNA各種組織中的表達(dá)具有特異性，是組織分化程度的標(biāo)志物。不同腫瘤轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)不同特征的miRNA，可用其表達(dá)譜作為不同腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

現(xiàn)有的分子生物學(xué)技術(shù)已證實(shí)某些miRNA，但仍有許多miRNA未被發(fā)現(xiàn)，miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用的研究尚處于初級(jí)階段。各種腫瘤轉(zhuǎn)移中miRNA表達(dá)譜不同，特異表達(dá)的miRNA尚需確立，其靶基因尚需驗(yàn)證。此外，miRNA的調(diào)控和被調(diào)控機(jī)制尚需更進(jìn)一步的研究。這需要進(jìn)一步研究miRNA對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，并以此為基礎(chǔ)，將miRNA發(fā)展為腫瘤轉(zhuǎn)移診斷及預(yù)后評(píng)估的重要手段，開辟新的腫瘤治療方法。

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