高淑媛，于秀菊，程笳琪，劉 寧，赫曉燕

(山西農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山西太谷 030801)

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Eda和Edar在哺乳動(dòng)物毛囊形成和生長發(fā)育中的作用研究進(jìn)展

高淑媛，于秀菊，程笳琪，劉 寧，赫曉燕*

(山西農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山西太谷 030801)

毛囊是皮膚的附屬器官，發(fā)生在胚胎期早期，是由表皮的角質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)間的上皮相互作用產(chǎn)生的，真皮成纖維細(xì)胞聚集形成毛囊乳頭。毛囊形態(tài)發(fā)生分為3個(gè)階段，即誘導(dǎo)、器官形成和細(xì)胞分化。毛發(fā)周期包括毛發(fā)生長初期(生長階段)、毛發(fā)生長中期(退化階段)和靜止期(靜止階段)。外胚層發(fā)育不全基因(Eda)及其受體Edar表達(dá)于毛囊的不同發(fā)育時(shí)期，在野生型小鼠胚胎只表達(dá)在外胚層，而在發(fā)育中小鼠則定位在外胚層和毛囊中，毛囊的準(zhǔn)確定位和間隔是通過外異蛋白受體Edar-BMP信號(hào)和轉(zhuǎn)錄的相互作用來調(diào)控的。Eda和Edar對于毛囊的正常發(fā)育有很大的作用，且在毛囊發(fā)育周期的不同階段其作用也不同。

毛囊；Eda基因；Edar基因受體；基板

皮膚位于機(jī)體外環(huán)境和內(nèi)環(huán)境的界面上，是機(jī)體重要的屏障保護(hù)器官。毛囊是皮膚重要而復(fù)雜的附屬結(jié)構(gòu)，從內(nèi)向外依次由毛干、內(nèi)根鞘和外根鞘組成。毛囊是哺乳動(dòng)物的一個(gè)微型器官，是哺乳動(dòng)物唯一呈周期性生長的器官，具有自我更新的特點(diǎn)。在哺乳動(dòng)物的整個(gè)生命過程中，毛囊是一個(gè)再生組織，不斷經(jīng)歷生長期、衰退期和休止期3個(gè)時(shí)期。毛囊的形態(tài)發(fā)生包括一系列精細(xì)的調(diào)控過程，包括表皮角質(zhì)化過程中毛囊特異性分化的表皮細(xì)胞和形成毛乳頭的間葉細(xì)胞的相互作用。目前，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)參與調(diào)控毛囊形態(tài)發(fā)生和生長周期的信號(hào)通路，主要有Wnt信號(hào)通路、FGF信號(hào)通路、Eda-A1/Edar/Edaradd 信號(hào)通路、BMP/TGFβ信號(hào)通路、HGF信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、Shh信號(hào)通路等。其中Wnt信號(hào)通路、Shh信號(hào)通路及Eda-A1/edar/Edaradd信號(hào)通路是毛囊形態(tài)發(fā)生所必需的。上皮的Wnt/β-連環(huán)蛋白和EDA/EDAR/NF-κB信號(hào)通路在毛囊的啟動(dòng)和初級(jí)基板的維持中起作用。

1 毛囊的發(fā)生發(fā)育

毛囊被認(rèn)為是由神經(jīng)外胚層和中胚層相互作用而形成的一個(gè)小器官，是皮膚衍生物，毛囊形態(tài)的發(fā)生起始于胚胎期的早期[1]。毛囊的正常發(fā)育和周期性的調(diào)節(jié)需要Wnt、Hedgehog、Notch和骨形成蛋白(BMP)信號(hào)通路的相互作用[2]。上皮和間充質(zhì)組織之間的交互作用構(gòu)成一個(gè)中心機(jī)制，決定器官的定位、大小和形狀。毛囊形態(tài)發(fā)生由胚胎真皮的信號(hào)啟動(dòng)，它可以指導(dǎo)被覆上皮啟動(dòng)基板形成?；灏l(fā)送信號(hào)返回到底層的間質(zhì)，形成真皮濃縮物，信號(hào)反過來回到上皮角質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)毛囊的形態(tài)發(fā)生。出生后，毛囊表現(xiàn)一種周期性的活動(dòng)模式，即生長期、退化期和靜止期。小鼠毛發(fā)發(fā)育的產(chǎn)生是由3個(gè)不同的波依次引起，毛基質(zhì)的第1個(gè)波在胚胎期13.5d出現(xiàn)，第2波和第3個(gè)波分別在胚胎期16d和18d開始出現(xiàn)[1]。也有報(bào)道，第1個(gè)波大約在胚胎期14.5d，且形成初級(jí)guard毛囊，第2個(gè)波在胚胎期16.5d，形成awl/auchene，第3個(gè)波在胚胎期18.5d，出現(xiàn)zigzag毛囊[3]。小鼠正常皮毛的毛囊形態(tài)發(fā)生產(chǎn)生4種毛發(fā)類型:①Guard(tylotrich)，毛發(fā)粗且直，約占小鼠皮毛毛發(fā)的5%～10%；②Awl，毛發(fā)粗且直，但比Guard明顯短；③Auchene，除了它們有一個(gè)單一的收縮外，其他與Awl相似；④Zig-zag，占小鼠皮毛正常毛發(fā)的70%，并且有2個(gè)收縮。

2 Eda和Edar的生物學(xué)特性

Eda基因(ectodysplasin-A,Eda)于1996年由Kere等克隆成功，Eda基因被定位于染色體Xq12-13.1，由8個(gè)外顯子組成，編碼的蛋白Ectodysplasin-A(Eda)屬于TNF家族的配體。在細(xì)胞外，人和鼠Eda的受體結(jié)合區(qū)在氨基酸水平是一樣的。Eda的TNF同源域在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中是守恒的[4]。Eda是一個(gè)有391個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白，有1個(gè)短的胞內(nèi)域、1個(gè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域、1個(gè)無典型結(jié)構(gòu)的莖區(qū)域、1個(gè)負(fù)責(zé)Eda蛋白酶解加工的弗林蛋白酶識(shí)別序列、1個(gè)和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖相互作用的短的帶正電荷序列、1個(gè)類膠原結(jié)構(gòu)域和1個(gè)作為結(jié)合位點(diǎn)的150個(gè)氨基酸殘基長的C末端TNF同源結(jié)構(gòu)域(THD)[5]。

Eda基因在轉(zhuǎn)錄過程中可經(jīng)選擇性剪切產(chǎn)生多種Eda蛋白亞型，目前已明確2個(gè)序列最長的亞型Eda-A1和Eda-A2為Eda最重要的功能因子。外異蛋白家族配體包括2個(gè)三聚物Ⅱ型膜蛋白(Eda-A1和Eda-A2)，二者都包含1個(gè)短的胞內(nèi)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外部分，這個(gè)細(xì)胞外部分有膠原區(qū)域和C末端區(qū)域的TNF配體。Edar 是Ⅰ型跨膜蛋白，長度為448個(gè)氨基酸 ,由159個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞外區(qū)域連接1個(gè)單一跨膜區(qū)域和1個(gè)由237個(gè)氨基酸組成的C2末端細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)組成，細(xì)胞外區(qū)域富集1個(gè)完全的和2個(gè)不完全的半胱氨酸。 Edar的配體結(jié)合區(qū)域與TNF的Troy 受體具有高度同源性。

Edar和其他2個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體Xedar和Troy是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，主要通過核因子NF-κB轉(zhuǎn)錄因子發(fā)信號(hào)[6]。Edar的配體為Eda-A1，是Eda基因的產(chǎn)物，與Xedar配體Eda-A2的不同之處在于在腫瘤壞死因子中心僅僅有2個(gè)額外的氨基酸存在。雖然有這些較小的結(jié)構(gòu)差異，但是Eda-A1和Eda-A2與相應(yīng)的受體Edar和Xedar有很高的特異性[7]。Eda1-Edar在皮膚衍生結(jié)構(gòu)的發(fā)育中起主導(dǎo)作用。

外胚層發(fā)育不全包括多于180種不同的遺傳綜合征，影響至少2個(gè)外胚層結(jié)構(gòu)，例如頭發(fā)、牙齒、指甲和外分泌腺[8]。對于一些外胚層附屬物包括毛囊的正常發(fā)育都需要Eda和它的受體Edar[9]。無汗外胚層發(fā)育不良綜合征的X連鎖和常染色體形式的特征是一些外胚層器官的發(fā)育缺陷，包括毛發(fā)和外分泌腺。Eda基因的突變一般導(dǎo)致X-連鎖隱性遺傳的先天性外胚葉發(fā)育不全，作為一種遺傳性疾病，Eda發(fā)生在性連鎖隱性，常染色體顯性遺傳和隱性形式。常染色體主導(dǎo)和常染色體隱性形式偶爾出現(xiàn)，是因?yàn)橹辽儆?種基因，即WNT10、Edar、Edaradd的突變引起[10]。Eda 基因的突變在人和小鼠上表現(xiàn)為毛發(fā)稀疏、汗腺缺陷等。Eda 信號(hào)通路在表皮和真皮附屬器的生成、修復(fù)過程中的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致皮膚附屬器的缺陷[11]。Edar的缺失會(huì)導(dǎo)致人和小鼠的外胚層發(fā)育不良綜合征[12]。編碼Edar信號(hào)通路蛋白的基因缺陷也引起人類少汗外胚層發(fā)育不全，在小鼠也是相似的情況，主要的癥狀為汗腺、毛發(fā)、牙齒發(fā)育不全三聯(lián)癥[13]。在分子信號(hào)網(wǎng)中Edar信號(hào)的一個(gè)關(guān)鍵作用是調(diào)節(jié)外胚層附屬物的發(fā)育。遺傳和試驗(yàn)研究表明Edar信號(hào)參與控制決定胚胎上皮細(xì)胞命運(yùn)和毛囊細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。

3 Eda和Edar對毛囊形成和生長的作用

毛囊周期涉及到很多信號(hào)通路，例如Wnt、Shh、TGF-β、EDA/EDAR和BMP。在這些信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中，Wnt、Shh和NF-κB/EDAR對于毛囊發(fā)育和維持是必不可少的，Wnt 信號(hào)通路、Eda-A1/edar/Edaradd 信號(hào)通路是毛囊發(fā)育的重要信號(hào)通路[14]。Eda/Edar出現(xiàn)在毛囊和皮膚附屬物發(fā)育的早期階段[15]。Eda和Edar表達(dá)之前定位在發(fā)育中小鼠皮膚的外胚層和毛囊中。Laurikkala J等通過組織切片的原位分子雜交對Tabby和Lef1突變的野生型小鼠胚胎Eda和Edar的表達(dá)和調(diào)控進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Eda和Edar的表達(dá)局限于外胚層，并且以一種模式發(fā)生，暗示了在外胚層間隔和毛發(fā)基板的形成和功能間的交互作用中外異蛋白/Edar信號(hào)的角色；他們認(rèn)為活化素作為間充質(zhì)信號(hào)刺激Edar的表達(dá)，WNT作為信號(hào)誘導(dǎo)Eda的表達(dá)，在皮膚和毛囊發(fā)育中信號(hào)通路有明顯等級(jí)。他們提出Eda和Edar與外胚層發(fā)病模式密切相關(guān)，外異蛋白/edar信號(hào)也調(diào)節(jié)毛囊的形態(tài)發(fā)生[16]。Edar信號(hào)通路的成員在毛囊發(fā)育中的關(guān)鍵性作用是從小鼠相應(yīng)基因的自發(fā)突變使得Guird和Zig-zag缺失這一現(xiàn)象中得到的。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)受體Edar的表達(dá)量在毛囊區(qū)域比非毛囊區(qū)域要高[17]。研究發(fā)現(xiàn)野生型小鼠背部皮膚的整體增長是從胚胎期11d到出生。Eda和Edar的轉(zhuǎn)錄貫穿胚胎期11d～13d的薄的外胚層上。在胚胎期14d，Edar的表達(dá)加強(qiáng)，當(dāng)外胚層基板在胚胎期14.5d形成時(shí)，Edar在這些早期信號(hào)中心高度上調(diào)，而Eda不在這些位點(diǎn)表達(dá)。胚胎期15d，隨著上皮局部增厚，基板形成，在這些基底上皮細(xì)胞Edar的表達(dá)極大的上調(diào)，同時(shí)，它在其余外胚層的表達(dá)下調(diào)。這些第一原基增厚產(chǎn)生Guird毛囊。在這個(gè)階段基板缺乏Eda轉(zhuǎn)錄，但是Eda在其余上皮仍表達(dá)。在胚胎期17d，Edar的表達(dá)在Guard的成熟階段的3～4階段毛囊膨大部強(qiáng)烈表達(dá)，Eda在這些組織部分表現(xiàn)出與Edar共同表達(dá)。Edar也在Awl的起始上皮基板表達(dá)[16]。

一些基板的形成完全依賴于Eda-Edar相互作用和NF-κB，例如在胚胎期14.5d Guard發(fā)育的基板，然而其他的基板缺乏Eda也可以形成，但是產(chǎn)生形態(tài)異常的毛發(fā)，例如出生后下層毛發(fā)的基板[18]，在皮膚上，定期間隔基板形式的模式是基板內(nèi)穩(wěn)定Edar活性的結(jié)果，它誘發(fā)基板周圍產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制信號(hào)。抑制信號(hào)是由Edar表達(dá)的骨形成蛋白介導(dǎo)的抑制來調(diào)解的[19]。基板自身通過產(chǎn)生分泌骨形態(tài)形成蛋白抑制劑逃脫骨形成蛋白的抑制作用，可能是在短范圍內(nèi)作用[20]?；逍纬梢院?，Eda繼續(xù)在外胚層結(jié)構(gòu)的發(fā)育和維持中起作用。對Eda缺乏的小鼠毛發(fā)異常形態(tài)的觀察進(jìn)一步表明Eda在基板形成后階段調(diào)節(jié)毛發(fā)的形態(tài)發(fā)生。Eda在控制皮脂腺的大小和毛發(fā)周期中,從生長期到退化期過渡的發(fā)育期后的作用已經(jīng)被提出[21]。有論文提出纖維母細(xì)胞生長因子fgf20是由上皮Eda和Edar誘導(dǎo)表達(dá)的，并且表達(dá)在毛發(fā)基板[22]。

Fessing M Y等通過免疫蛋白印記分析，小鼠Edar蛋白表達(dá)出現(xiàn)在靜止期的皮膚，在生長期末期達(dá)到最大值，之后在退化期中后期下降；通過免疫熒光，小鼠Edar蛋白在上皮和靜止期毛囊的次級(jí)毛干中發(fā)現(xiàn)。Edar的表達(dá)在內(nèi)根鞘和毛囊生長中期的毛基質(zhì)中檢測到，并且在毛囊生長期后期的內(nèi)外根鞘顯著增加；Edar信號(hào)的藥物抑制引起退化期的加速；Edar信號(hào)可能通過控制XIAP在毛囊角化細(xì)胞表達(dá)調(diào)控退化期的發(fā)育，至少是部分。XIAP是細(xì)胞凋亡蛋白家族抑制物(IAP)的一個(gè)成員，也被稱作NF-kB信號(hào)的靶點(diǎn)。通過半定量PT-PCR檢測到毛囊靜止期Eda mRNA不表達(dá)，而在生長期表達(dá)較強(qiáng)，在毛囊生長期后期及退化期早期達(dá)到最大值，之后隨著退化期發(fā)育，表達(dá)量開始下降。姜維等[23]在研究山羊Eda基因的克隆、序列分析和表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，山羊Eda mRNA在毛囊的靜止期、生長期和退化期都有表達(dá)，在靜止期的表達(dá)量較低，生長期較高，退化期表達(dá)量達(dá)到最大值。這個(gè)研究結(jié)果表明山羊Eda mRNA在毛囊生長不同時(shí)期組織中的表達(dá)差異和小鼠稍有不同。目前WNT、TNF、FGF、TGF-β2這些參與羊毛毛囊發(fā)育調(diào)控的信號(hào)通路大多數(shù)處于初步研究階段，還不夠深入，有待進(jìn)一步研究[24]。彎曲是羊毛的一個(gè)特征，羊毛彎曲與毛囊中細(xì)胞的不對稱分裂、毛纖維中正副皮質(zhì)的雙邊排列、不同角蛋白的不對稱組成及角質(zhì)化過程等相關(guān)，而且Eda/Edar對纖維彎曲的形成有重要的影響[25]。有趣的是，鯨類的表皮衍生物,包括毛囊、皮脂腺、汗腺等都是缺失的，這是進(jìn)化選擇的結(jié)果，有論文報(bào)道Eda、Edar和Edaradd這3個(gè)關(guān)鍵基因在鯨類中經(jīng)歷了選擇作用,可能導(dǎo)致鯨類的毛發(fā)、毛囊、汗腺和皮脂腺等表皮衍生物的缺失，從而有助于鯨類對水生環(huán)境的適應(yīng)[26]。

目前Eda和Edar在小鼠的毛囊形成和生長發(fā)育階段的定位和作用的研究已經(jīng)有了很多報(bào)道，但是毛囊的周期性變化是多基因參與并緊密聯(lián)系和相互制約的復(fù)雜的生理生化過程[27]，而且毛囊生長周期的調(diào)控也很復(fù)雜，所以Eda和Edar對于毛囊生長的作用機(jī)制還處在研究和探索階段，并且其他動(dòng)物在此方面的研究尚無多少內(nèi)容，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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Progress on Roles of Eda and Edar in Mammalian Hair Follicle Formation and Development

GAO Shu-yuan,YU Xiu-ju,CHENG Jia-qi,LIU Ning,HE Xiao-yan

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,ShanxiAgriculturalUniversity,Taigu,Shanxi,030801,China)

The hair follicle (HF),produced in the early embryo stage,is a skin appendage that develops as a result of interactions between epidermal,keratinocytes and mesenchymal epithelium,and a cluster of dermal fibroblasts forms the follicular papilla.The stages of morphogenesis are broadly classified into: induction,organogenesis and cytodifferentiation.The hair cycle includes anagen (growth phase),catagen (regression phase) and telogen (resting phase).Ectoderm hypoplasia gene (Ectodysplasin-A,Eda) and its receptor Edar express in different development period of hair follicles.In wild-type mouse,Eda and Edar expressions are confined to the ectoderm while they are localized in the ectoderm and hair follicles for developing mouse skin.Proper positioning and spacing of HF are mediated via the ectodysplasin receptor Edar-BMP signaling and transcriptional interactions.Eda and Edar have a great effect for the normal development of the hair follicles,and have different roles in different stages of hair follicle growth cycle.

hair follicle; Eda; Edar; placode

2015-07-14

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31172283)；山西農(nóng)業(yè)大學(xué)2009年引進(jìn)人才科研啟動(dòng)項(xiàng)目(XB2009020)

高淑媛(1993-)，女，山西寧武人，碩士研究生，主要從事研究動(dòng)物毛發(fā)生長的分子機(jī)制研究。*通訊作者

S852.16

A

1007-5038(2016)01-0081-04