趙 瓊 李 甦

（濟南大學山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院·濟南 250001）

尿毒癥性皮膚瘙癢的中西醫(yī)研究進展

趙 瓊 李 甦

（濟南大學山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院·濟南 250001）

尿毒癥 皮膚瘙癢 發(fā)病機制 中西醫(yī)治療

尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢( uremic pruritus) 又稱慢性腎臟疾病相關(guān)性瘙癢，簡稱尿毒癥性瘙癢癥( UP) ，是終末期腎病患者常見的臨床癥狀之一。UP 主要表現(xiàn)為全身或局部不同程度的瘙癢，其中額部、項背部和前臂手掌部是典型的發(fā)生部位，瘙癢呈陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)時間不等，常可自行緩解。隨著血液凈化技術(shù)的日臻完善，尿毒癥患者存活時間的延長，皮膚UP的發(fā)生率明顯增加。根據(jù)相關(guān)報道顯示，單純血液透析可以使瘙癢的發(fā)生率增加，約60%～92%[1]，其中約15%～30%為重度皮膚瘙癢[2]。UP患者往往會因難以忍受的皮膚瘙癢而出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠、皮膚抓傷感染等并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，癥狀嚴重的患者甚至會出現(xiàn)自殺傾向。本文現(xiàn)就尿毒癥性瘙癢癥( UP)發(fā)病機制和治療綜述如下。

1 尿毒癥瘙癢的西醫(yī)發(fā)病機制

1.1 尿毒癥毒素蓄積

MHD患者進行常規(guī)血液透析治療一般只能清除患者血液內(nèi)的小分子毒素和少量的中分子毒素,而對大分子有毒物質(zhì)的清除效果不明顯?；颊叱Ｒ蚨r離子的增高而存在高鈣血癥、高鎂血癥和/或高磷血癥，這將會促使中分子毒素蓄積，進而造成嚴重的皮膚瘙癢癥狀。其機制可能與其影響皮膚柱狀細胞釋放組織胺和5- 羥色胺等致癢物質(zhì)有關(guān)。另外研究表明，瘙癢的易感程度和嚴重程度與血液中肌酐水平和尿素水平呈正相關(guān)。Keithy一Reddy SR等[3]認為，UP還與鈣磷乘積相關(guān)，即鈣磷乘積＞70者比＜70者發(fā)生瘙癢的危險性高6.63倍。

1.2 組胺

皮膚瘙癢的發(fā)生主要與組胺等相關(guān)。尿毒癥患者由于腎臟對組胺排泄減少，使血清組胺水平增高。在正常機體血漿中組胺很快在微血管內(nèi)皮細胞中失活，而尿毒癥患者由于微血管受損而致組胺失活發(fā)生障礙，從而導致血漿組胺濃度進一步升高[4]，此外尿毒癥患者體內(nèi)毒素能上調(diào)MC釋放組胺的能力，特別是某些中、大分子物質(zhì)可引起MC大量釋放組胺，作用于C型纖維末梢的H1受體而出現(xiàn)皮膚瘙癢。

1.3 皮膚干燥

由于尿毒癥性周圍神經(jīng)病變及氮代謝產(chǎn)物潴留導致皮膚汗腺及皮脂腺萎縮，外分泌功能障礙、皮膚角質(zhì)層的pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等，使尿毒癥患者出現(xiàn)皮膚干燥脫屑、瘙癢。研究表明，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性[5]。

1.4 微炎癥狀態(tài)

MHD患者體內(nèi)已被證實存在微炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚瘙癢的血透患者體內(nèi)的白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平要明顯低于無瘙癢的患者，而鐵蛋白水平則要高于后者，轉(zhuǎn)鐵蛋白在炎癥急性期濃度明顯下降，白蛋白和全身性炎癥反應密切相關(guān)，鐵蛋白則是急性期正性反應物，這可能說明血透患者的皮膚瘙癢和炎癥狀態(tài)相關(guān)［6］。

1.5 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

PTH是由甲狀旁腺主細胞分泌的中分子物質(zhì)，是一種主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝的內(nèi)分泌激素，人體內(nèi)幾乎所有器官均為 PTH作用的靶器官。由于尿毒癥患者長期低鈣、高磷血癥不能糾正，反射性刺激甲狀旁腺，使其功能亢進，產(chǎn)生和釋放過多PTH，PTH升高往往能夠引起高鈣血癥，皮膚鈣化、刺激皮膚肥大細胞釋放大量組胺，促進鈣鹽、鎂鹽在皮膚沉積而引起皮膚瘙癢。因此PTH 升高通常被認為是導致UP的重要物質(zhì)。

1.6 血中阿片樣物質(zhì)增加

在調(diào)節(jié)瘙癢感覺的過程中，阿片肽在中樞和外周都起了一定的作用。越來越多的證據(jù)表明，微阿片受體的激活可能會引起血液透析患者的皮膚瘙癢癥狀。其原因可能與阿片類物質(zhì)可以誘發(fā)嗜堿細胞釋放組胺等物質(zhì)有關(guān)。

1.7 外周血干細胞因子

仇方忻等[7]認為外周血干細胞因子在尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。機制為外周血PTH升高刺激機體肥大細胞分泌組胺致使血漿組胺升高的同時，肥大細胞、巨噬細胞、肌成纖維細胞等細胞之間通過自分泌、旁分泌途徑相互作用，形成一個復雜的微環(huán)境網(wǎng)絡，合成并釋放干細胞因子，增高的干細胞因子又可以趨化、刺激肥大細胞增生、活化并釋放組胺在內(nèi)的多種炎癥遞質(zhì)，加重皮膚瘙癢。

1.8 透析相關(guān)性瘙癢

透析過程增加了患者與致敏物質(zhì)的接觸,使皮膚瘙癢發(fā)生的頻率和程度增加。血液接觸透析器時,各種透析膜均可不同程度地激活補體，產(chǎn)生首用綜合效用,部分患者會因此產(chǎn)生過敏反應而致瘙癢。透析過程中使用的肝素等體外抗凝劑,軟化血透管路的增塑劑、消毒透析器用的環(huán)氧乙烷,復用透析器管路中的過氧乙酸消毒液殘留等進入血液均可刺激肥大細胞增殖及脫顆粒，使血中組胺濃度增加，大大提高瘙癢的發(fā)生。

1.9 周圍神經(jīng)病變

約63.8% UP患者有周圍神經(jīng)病變，明顯高于無瘙癢的病人，且與糖尿病患病率無關(guān)。其病理改變主要為周圍神經(jīng)軸突變性和伴隨階段性脫髓鞘，臨床上常導致感覺和運動障礙。其原因與尿毒癥代謝紊亂所致的中小分子毒性物質(zhì)潴留、電解質(zhì)異常、鋁中毒等有關(guān)。

1.10 營養(yǎng)不良

透析雖能緩解尿毒癥患者因毒素蓄積引發(fā)的食欲下降等癥狀,但不能完全消除,加上水鹽攝入的限制,會使患者營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量低下；透析液也會加速蛋白質(zhì)分解和氨基酸的丟失,這些都將造成健康皮膚所需的營養(yǎng)成分缺乏,使皮膚角質(zhì)化明顯和易敏性增加。

2 尿毒癥瘙癢的中醫(yī)認識

中醫(yī)學中將UP稱之為“風瘙癢”，若抓破皮膚、血痕累累則稱“血風瘡”。尿毒癥患者屬于濕毒內(nèi)聚，血燥生風。其本在脾、在腎、在血分，其標為濕、為毒、為風，濕毒外溢肌膚、風邪走竄皮毛，則見皮膚瘙癢?！峨y經(jīng)》中將該病概括為“痛為實，癢為虛”，對于該病的病機，楊志波[8]認為尿毒癥皮膚瘙癢為濕毒內(nèi)聚、血燥生風，濕熱內(nèi)生，內(nèi)不得輸泄，外不得透達，郁于皮膚腠理而致病。

3 尿毒癥性瘙癢癥的西醫(yī)治療進展

3.1 物理治療

物理治療方法主要有光療法、桑拿浴以及對皮膚進行保潔和保濕。紫外線照射療法除了偶爾的曬傷治療，基本上沒有其他副作用，可以作為UP的首選治療方案，也可以作為其他全身性瘙癢特別是藥物治療后無效者的治療選擇。桑拿浴刺激汗腺對瘙癢有一定作用，這也許是由于排出了假定的致瘙癢物質(zhì)和濕化皮膚所致。

3.2 局部外用藥物

目前治療UP的局部外用藥物主要包括皮膚潤膚露、辣椒辣素乳膏、丙嗎卡因洗液和他克莫司軟膏等，其中皮膚潤膚露為最常用藥物。皮膚潤膚露不僅具有再水化和阻止水分蒸發(fā)的作用，而且可以通過降低皮膚內(nèi)神經(jīng)末梢對冷、熱或燒感的敏感性來減輕瘙癢的癥狀。林新偉等[9]在血液透析治療前采用地塞米松加入到生理鹽水中然后灌入透析器及血路管道中浸泡后排出。皮質(zhì)激素可通過抑制磷酸酶A29和各種細胞因子的合成,作用于免疫反應的多個環(huán)節(jié)，穩(wěn)定溶酶體膜而具有抗炎、抗過敏和抗免疫作用從而具有減輕UP患者皮膚瘙癢的作用。經(jīng)臨床應用后，有效率可達62.86%。

3.3 口服藥治療

3.3.1 抗組胺藥 抗組胺藥是常用治療UP的口服藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利噢等，但其止癢效果有限，對頑固性瘙癢幾乎無效。

3.3.2 γ-氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）衍生物 口服加巴噴丁后可通過血腦屏障，影響腦內(nèi)GABA合成釋放，其結(jié)合位點分布于新皮層和海馬,對電壓依賴性鈣通道電流具有獨特的作用，抑制損傷神經(jīng)異常放電，因此對于神經(jīng)痛具有良好的療效。而疼痛與瘙癢有相似的傳導機制及相同的中樞部位。澤君等[10]認為短期服用加巴噴丁可以改善尿毒癥患者皮膚瘙癢狀況。 同時，魯娟等[11]認為普瑞巴林輔助抗組胺類藥物治療MHD患者繼發(fā)皮膚瘙癢有效，且不增加不良反應發(fā)生風險。

3.3.3 藥用炭 藥用碳是一種廣譜吸附劑，對大、中、小分子具有較強的吸附作用。餐中口服藥用炭對尿毒癥皮膚瘙癢具有明顯的緩解作用[12]，其機制可能與藥用碳對尿毒癥毒素的清除和降低血磷有關(guān)。除外，系統(tǒng)治療UP的口服藥物還包括免疫抑制藥、阿片受體拮抗藥、消膽胺等。

3.4 甲狀旁腺切除術(shù)

對于尿毒癥性皮膚瘙癢患者的鈣磷代謝紊亂，目前多采取限制磷攝入、促進磷排泄、補充活性維生素D3、甲狀旁腺無水乙醇注射術(shù)、甲狀旁腺切除術(shù)等手段治療。邵海麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)碳酸鑭能夠有效降低尿毒癥患者血清磷水平，用于治療MHD患者并發(fā)的皮膚瘙癢。田秀蘭等[14]觀察接受甲狀旁腺切除手術(shù)的MHD患者術(shù)后1年血鈣、血磷及iPTH等指標術(shù)前比較明顯下降，瘙癢癥狀減輕，生活質(zhì)量得到改善。畢智敏等[15]認為PTX對于治療MD難治性SHPT療效明確，是一種安全可靠的治療手段，但遠期療效有待于進一步隨訪。

3.5 充分透析

透析患者的皮膚瘙癢發(fā)生率更高，但大量的研究表明規(guī)律、充分的透析可以在一定程度上改善瘙癢癥狀。而血液灌流剛好能夠有效地彌補血液透析的不足。它能夠?qū)⒒颊哐阂胙b置有特定吸附劑的灌流容器中，充分利用吸附作用清除患者血液中的大分子有毒物質(zhì)，從而起到有效緩解患者癥狀的作用[16]。陳偉娜[17]將136例患者分為血液透析組和血液灌流聯(lián)合血液透析治療組，進行透析前后比較后得出，與常規(guī)單獨采用血液透析治療相比較，UP患者經(jīng)血液灌流聯(lián)合血液透析治療的總有效率顯著高于單獨采用血液透析，且PTH水平也明顯低于血液透析組。

4 尿毒癥患者皮膚瘙癢中醫(yī)治療

4.1 針灸治療

針灸治療以標本兼治為原則，通過針灸對臟腑功能的調(diào)整作用，達到疏通血氣、通利三焦、排濁泄毒、祛風止癢之功。臨床上常用的穴位有足三里、曲池、血海、三陰交、隔俞、百蟲窩等。配合常規(guī)西醫(yī)治療，可明顯緩解患者瘙癢不適。李瑞[18]選取尺澤、合谷、曲池、足三里、血海、膈俞毫針刺法，每次30min,每周2次，10周后患者皮膚瘙癢癥狀明顯緩解。

4.2 中藥湯劑口服治療

中藥湯劑內(nèi)服是中醫(yī)常規(guī)治療手段之一，可以達到養(yǎng)血祛風、清熱祛濕止癢之效。張莉等[19]認為尿毒癥瘙癢主因是血虛風燥，遂以清心蓮子飲加減，養(yǎng)心陰，潤燥止癢。每日分2次口服，20d后癥狀好轉(zhuǎn)。黃麗華等[20]主張黃芪大黃湯，處方為黃芪15g,菟絲子12g,酒大黃9g，當歸12g，首烏20g，川芍12g，生地20g，丹參15g,莪術(shù)9g，白鮮皮12g，地膚子12g,甘草6g。氣虛甚者，加黨參、白術(shù)；腎陽虛者，加附子、肉桂；大便秘結(jié)者，改酒大黃為生大黃；濕盛者，加苦參、蒼術(shù)等。另外取兩劑藥藥渣擦洗皮膚，皮膚瘙癢癥狀緩解。馬衛(wèi)國[21]則認為尿毒癥瘙癢主要由濕毒內(nèi)聚,血虛生風所致,自擬息風止癢湯,以利濕解毒,養(yǎng)血祛風止癢。

4.3 中藥外洗

中藥外洗為中醫(yī)特色療法之一，該治療方法具有涼血解毒、止癢的作用，幫助患者排出皮膚內(nèi)的各種毒素，改善患者的皮膚微循環(huán)，帶走代謝產(chǎn)物，減輕了對皮膚的刺激。張祖鳳等[22]認為用中藥艾葉煎水反復擦洗瘙癢處皮膚，每次擦洗15～20min，每日1～2次有效。安海文等[23]采用消炎止癢洗劑聯(lián)合復方當歸薄荷膏：讓患者使用消炎止癢洗劑泡入溫水中進行盆浴20min，清洗后使用復方當歸薄荷膏外涂，1次/d。其中，消炎止癢洗劑主要成分為:蛇床子，地膚子，白礬，荊芥，苦參，穿心蓮等，復方當歸薄荷膏主要成分為:當歸，薄荷等。4周為1個療程，共進行2個療程。兩方配合使用，具有養(yǎng)血滋陰潤燥，解毒祛風之功，疏風散邪而不傷營血，祛風而不傷陰津，有補有散而標本兼固，值得臨床推廣使用。

4.4 中藥浴

近年來中藥浴被廣泛應用于UP的治療，主要是借助中藥和溫水，激發(fā)汗腺的排泄功能，增多的汗液沖刷帶走積蓄在皮膚的尿毒素和鈣磷沉積物，從而減少皮膚沉積的鈣鹽對局部的刺激，緩解皮膚瘙癢癥狀。李明臣[24]讓患者在接受常規(guī)治療的基礎上采用用苦參、土茯苓、蛇床子、白癬皮、大黃、生白部、浮萍、牡丹皮、麻黃等多種中草藥煎制而成的中藥水進行洗浴，取得顯著療效。郭寧等[25]的中藥成分主要是鬼箭羽、地膚子、土茯苓、大黃、當歸、牡丹皮等，1個月為1個療程，患者瘙癢癥狀減輕。

4.5 中藥熏蒸療法

中藥熏蒸療法亦為中醫(yī)傳統(tǒng)療法，目前認為中藥熏蒸療法機理在于在藥力與熱力的聯(lián)合作用下，使局部血管擴張，改善皮膚局部營養(yǎng)循環(huán)，加速組織再生能力和細胞活力，促使藥物入血液循環(huán)而發(fā)揮驅(qū)逐風寒，疏通淤滯，祛風止癢的作用，同時促使有害物質(zhì)排出。此外，中藥的溫熱效應還可降低神經(jīng)末梢興奮性，消除皮膚緊張，起到鎮(zhèn)靜止癢的作用。倪耀華[26]研究發(fā)現(xiàn)膚疾洗劑熏蒸治療MHD患者并發(fā)皮膚瘙癢有較好療效。藺素萍等[27]應用中藥熏蒸治療，基礎組方：澤蘭葉15g，雞血藤15g，當歸9g，川芎9g，防風9 g，絲瓜絡15g，急性子12g，側(cè)柏葉15g，皂刺15g，桂枝10g白芷12g，并依病情加減，以達到活血養(yǎng)血、祛風止癢的作用。王志會[28]研究發(fā)現(xiàn)中藥熏蒸聯(lián)合血液灌流治療血液透析頑固性皮膚瘙癢療效確切。

4.6 臍療

巨生貴等[29]認為臍療可過穴位、經(jīng)絡、藥物、物理刺激長療程、小劑量的藥效累積作用而達到“切于皮膚，徹入肉理，攝于吸氣，溶于滲液”的目的。患者在常規(guī)透析治療方法的基礎上，以荊芥100g、地膚子100 g、菟絲子60g、牡丹皮60g、桃仁60g 研末調(diào)膏敷臍，每次20g，膠布固定，隔日更換。3月為1個療程，患者皮膚瘙癢、皮膚干燥等臨床癥狀顯著改善。

4.7 中藥保留灌腸

中藥保留灌腸即中藥結(jié)腸透析法，常選用大黃、牡蝎、蒲公英、黃柏等組方辨證加減制成藥液后，通過灌腸筒或輸液器將藥液注入直腸及結(jié)腸內(nèi)，起到通腑降濁、加強血中毒素從腸道排除的作用，從而達到止癢的目的。

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（2016-05-11 收稿）