劉安立

低劑量環(huán)境化學物質(zhì)會引起動物增重。同樣的現(xiàn)象是否發(fā)生于人體？要回答這個問題頗難。

2005年，美國華盛頓州州立大學科學家麥克·斯金勒的團隊發(fā)布了一個令人不安的觀察結(jié)果：暴露于一種高劑量常用殺蟲劑中的懷孕母鼠，所生雄鼠成年后的精子計數(shù)低。如果這些雄鼠讓母鼠成功受孕，后者所生雄鼠成年后的精子計數(shù)也低，而且配子存活率低。經(jīng)過多代，正如斯金勒團隊在4年中對實驗鼠持續(xù)觀察到的情況那樣，同樣的問題一直存在。這理所當然引起了這個團隊的密切關(guān)注，他們試圖弄清這個問題背后的機制?，F(xiàn)在，他們終于有了答案：這個種系的DNA甲基化變異模式，是罪魁禍首。

塑料極其原料是一種主要污染源

為了查明環(huán)境化學物質(zhì)是否可能產(chǎn)生相同的效果，斯金勒團隊篩查了一系列潛在的有毒化學物質(zhì)：噴氣燃料、塑料成分和更多的殺蟲劑。不出所料，受其影響，動物所生后代也出現(xiàn)了生殖問題，而且這些問題代代相傳?？茖W家們還發(fā)現(xiàn)另一個基因型——肥胖持續(xù)出現(xiàn)。在實驗中，當斯金勒給雌鼠注射雙酚A和肽酸脂的一種混合物后，他首次發(fā)現(xiàn)老鼠變胖。雙酚A和肽酸脂都用于制造塑料產(chǎn)品。與科學家當初使用的殺蟲劑一樣，這兩種物質(zhì)也是已知的內(nèi)分泌干擾物。暴露在同樣的化學物質(zhì)當中，這些實驗鼠的第2代雖然體重正常，但出現(xiàn)了其他多種異常。第3代老鼠中，則有大約10%發(fā)生肥胖。

這些結(jié)果無疑是有趣的，但在斯金勒看來，它們還不算特別驚人——直到他的團隊對DDT進行檢測。作為一種曾經(jīng)廣泛使用的殺蟲劑，DDT于20世紀70年代在美國被禁，原因是它對鳥類數(shù)量有明顯影響，以及它對人體健康的可能危害。同樣，一旦其母親或祖母暴露于DDT中，老鼠體形就出現(xiàn)異常。到了第3代，無論雌鼠還是雄鼠，都有半數(shù)出現(xiàn)肥胖。這當然是一個很驚人、很值得關(guān)注的事情。

很自然地，斯金勒轉(zhuǎn)為思考過去幾十年中美國成年人肥胖率急劇增加的原因。目前，超過1/3的美國成年人過度肥胖。斯金勒猜測，這有可能是由于20世紀50年代的美國孕婦都接觸過DDT。但他指出，他的這一想法純屬猜測，并且沒有直接證據(jù)表明暴露在殺蟲劑當中的祖先會導致未來數(shù)代人肥胖。盡管如此，環(huán)境化學物質(zhì)是肥胖成因之一這個觀點的認可度正在提升。過去十年來，科學家辨別了數(shù)十種能造成動物肥胖或細胞代謝紊亂的化學物質(zhì)。對人體的觀測性研究也暗示，環(huán)境化學物質(zhì)與更高的身體質(zhì)量指數(shù)之間有關(guān)聯(lián)?？茖W家指出，這并不會貶低飲食和鍛煉在控制體重方面的重要性，飲食不當和缺乏鍛煉依然是導致肥胖的最主要因素。不過，科學家越來越意識到，環(huán)境化學物質(zhì)的確可能是造成肥胖現(xiàn)象普遍的又一個重要因素，而且迄今為止我們對這個因素的認識仍然不足。

肥胖激素

21世紀前幾年，美國加州大學科學家布魯斯·布倫堡在日本參加一次會議時，聽到其他與會者介紹一種用于船用漆、旨在阻止微生物在船殼上生長的化學物質(zhì)——三丁基錫。布倫堡致力于研究內(nèi)分泌干擾物，他的團隊當時正在調(diào)查包括三丁基錫在內(nèi)的某些化學物質(zhì)是否會激活一種細胞核激素受體——類固醇和外源性受體。與其他物質(zhì)一起，這種受體在藥物代謝中很重要。在會上，那位介紹者描述了三丁基錫可能會怎樣導致魚類性反轉(zhuǎn)。布倫堡由此產(chǎn)生了一種疑惑：三丁基錫究竟在干什么？

回國后，布倫堡要求其團隊測試三丁基錫在試管內(nèi)對所有核激素受體的影響。他們發(fā)現(xiàn)，三丁基錫激活了一種脂肪酸受體——PPARγ，而這個受體是脂肪細胞發(fā)育的主調(diào)節(jié)器?？茖W家們進一步證明：在試管中，三丁基錫能刺激脂肪細胞前體分化成脂肪細胞;接觸三丁基錫的活蛙，在其性腺周圍出現(xiàn)脂肪堆積;接觸三丁基錫的雌鼠，成年后其子宮中有更多脂肪儲存;這些動物的多代后代，也容易產(chǎn)生更多脂肪細胞。

2006年，布倫堡和他在加州大學的一名同事為與肥胖有關(guān)的環(huán)境化學物質(zhì)創(chuàng)造了一個新的術(shù)語——肥胖激素（也稱環(huán)境激素）。盡管布倫堡不是肥胖激素的第一個研究者，這個術(shù)語卻定義了一個新浮現(xiàn)的調(diào)查方向，而這個方向?qū)栏裣拗茻崃縼頊p肥的教條提出了質(zhì)疑。

環(huán)境激素這個術(shù)語一經(jīng)提出，就毫不奇怪地引起人們關(guān)注。在這些與肥胖相關(guān)的環(huán)境因子被提出以前，包括科學家在內(nèi)的大多數(shù)人都相信，肥胖源于一種能量失衡：吃得過多，或消耗太少。但事實上，盡管人人都相信食物和鍛煉對控制體重來說非常重要，它們卻并非是影響體重的全部因素?，F(xiàn)在，越來越多的科學家確信接觸（或暴露于）化學物質(zhì)——尤其是接觸干擾激素通道的化學物質(zhì)——會使現(xiàn)代人易于出現(xiàn)肥胖。當然，肥胖成因離不開生活方式。

作用原理

在布倫堡團隊發(fā)布他們對三丁基錫激活PPARγ受體的初始研究結(jié)果后不久，美國芝加哥大學內(nèi)分泌學家洛柏·薩基斯開始了一項對代謝疾病的研究。他想：環(huán)境激素是否也通過其他激素通道起作用？特別是，生理學家長期以來知道的一點是：過多的皮質(zhì)醇（回應(yīng)壓力的一種糖皮質(zhì)激素）會引起庫欣綜合征，而庫欣綜合征可涉及糖尿病和肥胖。那么，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是否也可通過糖皮質(zhì)激素信號，引起肥胖和代謝問題呢？

為回答這個問題，薩基斯及其同事決定篩查在脂肪細胞培養(yǎng)體中可能干擾糖皮質(zhì)激素信號的化合物。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了4種這樣的化合物：雙酚A、肽酸二環(huán)己酯（一種塑化劑）及兩種殺蟲劑——異狄氏劑和對甲抑菌靈。其中每種化合物都激活糖皮質(zhì)激素受體，并且促進脂肪細胞分化和脂質(zhì)堆積。薩基斯團隊意識到自己取得了一個重要發(fā)現(xiàn)，但問題是：這一發(fā)現(xiàn)背后的分子機制是什么呢？

考慮到薩基斯對代謝研究的興趣，以及糖皮質(zhì)激素干擾葡萄糖調(diào)節(jié)通道的已知能力，該團隊首先調(diào)查的是胰島素信號。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，通過抑制一種胰島素信號級聯(lián)放大，對甲抑菌靈使得正常的胰島素信號失靈，這導致細胞變得能耐受激素。這一特定缺陷告訴薩基斯團隊：它不是一種明顯毒性，而是一種對細胞信號的特定破壞。2015年初，薩基斯團隊證明了被喂食對甲抑菌靈的實驗鼠會變得能耐受胰島素，并且變得肥胖。

與此同時，布倫堡等人繼續(xù)研究這個課題：環(huán)境激素對內(nèi)分泌信號的干擾，是怎樣促進脂肪儲存、脂肪細胞產(chǎn)生和整體代謝紊亂的？例如，布倫堡團隊已經(jīng)證明，對在子宮中接觸三丁基錫的實驗鼠來說，相對于未經(jīng)三丁基錫處理過的實驗鼠而言，前者的骨髓和脂肪細胞派生的間充質(zhì)干細胞變成脂肪細胞（而不是變成骨骼、軟骨或肌肉細胞）的數(shù)量要多得多。不久前，布倫堡團隊又發(fā)現(xiàn)，當接觸三丁基錫的實驗鼠被喂食一種高脂肪食物時，它們變胖更快。正如布倫堡團隊一直猜測的那樣，這些實驗鼠處理熱量的方式不同于其他實驗鼠。

諸如殺真菌劑三丁基錫（TBT）這樣的化學物質(zhì)，可能以多種方式促進脂肪儲存及脂肪組織產(chǎn)生（經(jīng)常是通過擾亂激素信號來實現(xiàn)）。這類效應(yīng)已在動物模型和人體細胞培養(yǎng)中被證實，但這些化合物對人體本身的影響尚不明確。

對子宮中暴露于三丁基錫中的老鼠來說，能分化成一系列細胞類型的間充質(zhì)干細胞更可能變成脂肪細胞。

在脂肪前體細胞中，三丁基錫與核受體PPARγ結(jié)合，形成帶有類視色素X受體（RXR）的一種異質(zhì)二聚體。它們?nèi)绻患せ睿蜁{(diào)節(jié)參與脂肪細胞生產(chǎn)的多種基因的表達。

接觸過三丁基錫的老鼠，最終其肝臟和睪丸會堆積脂肪，全身脂肪量更大。這類效應(yīng)可能會通過表觀遺傳機制持續(xù)多代。

科學家們還在實驗鼠和試管研究中證明，像三丁基錫一樣，一種阻燃劑——BDE-47和一種殺蟲劑——氟菌唑也會通過激活PPARγ受體，讓脂肪組織脹大。也有證據(jù)表明，用于制造塑料產(chǎn)品的鈦酸鹽，通過激活PAPγ這種脂肪的受體，也會激發(fā)細胞培養(yǎng)和動物身上產(chǎn)生脂肪細胞。充當雌激素模仿因子的內(nèi)分泌干擾物，也會造成動物的肥胖傾向。例如，與雌激素受體結(jié)合的雙酚A就是這樣一種內(nèi)分泌干擾物。正如暴露于其他雌激素面前的情況一樣，在懷孕期間被喂食雙酚A的雌鼠產(chǎn)下了更肥胖的后代。雙酚A的一種代謝物——BPA-G，在實驗鼠和人體脂肪細胞前體培養(yǎng)物中，都引起了脂質(zhì)堆積和脂肪細胞分化標志物的表達。

除了干擾細胞信號之外，一些環(huán)境激素看來還會在細胞DNA上留下長久和特異的表觀遺傳標記。例如，斯金勒發(fā)現(xiàn)接觸DDT的實驗鼠的甲基化有別于接觸其他塑料化合物的實驗鼠的甲基化。斯金勒團隊仍在研究這類表觀突變的功能性后果，而這些后果可能充當辨識受化學物質(zhì)干擾的通道所需的路標。更多的研究可能會導致基于甲基化特征、能揭示化學物質(zhì)接觸情況的可靠的生物標志物，而這樣的研究可能帶來人類健康領(lǐng)域的重要進展。

人體證據(jù)

盡管大多數(shù)環(huán)境激素研究都指向化學物質(zhì)在肥胖或代謝干擾方面的作用，這些影響卻并非總是很一致，部分原因是試劑、接觸劑量和模型體系方面的差異。特別是雙酚A引起了很大爭議。這些爭議中最重要的一個是：對脂肪細胞前體培養(yǎng)和對實驗鼠的研究結(jié)果，是否能可靠地預測在人體上發(fā)生的情況？雖然對多種化學物質(zhì)安全性的測試正在進行中，但沒有任何隨機、可控的臨床試驗來檢查環(huán)境激素對人體肥胖及其他病癥的影響（請參見相關(guān)鏈接：《有害化學品知多少？》）。

然而，一些觀測研究支持這個猜測：環(huán)境激素對人體的影響，可能與對實驗鼠的影響相似。多年前，美國紐約大學科學家特拉桑德及其同事收集到了全美國范圍內(nèi)調(diào)查的數(shù)據(jù)，調(diào)查對象是美國兒童尿液中雙酚A含量與身體質(zhì)量指數(shù)之間的關(guān)系。在對白人兒童的研究中，特拉桑德團隊發(fā)現(xiàn)雙酚A含量與肥胖概率之間有更大關(guān)聯(lián)。在最少接觸雙酚A的樣本群中，肥胖發(fā)生率只有1/10。而在其他所有樣本群中，肥胖發(fā)生率大得多。特拉桑德認為，這種對比非常鮮明。而對美國黑人兒童和美國西班牙裔兒童來說，這種關(guān)聯(lián)并不存在。

一名在美國工作的中國李姓科學家，也發(fā)現(xiàn)了雙酚A與肥胖之間的相關(guān)性。李發(fā)現(xiàn)，在中國兒童中，尿液中雙酚A含量高的十幾歲女孩（而非男孩）更可能發(fā)生肥胖。但特拉桑德和李都注意到，雙酚A代謝很快，因此，一次性尿液樣本并不能揭示一個人一生中接觸雙酚A的情況。同樣，從這些研究中也不可能確定誰先誰后——是接觸在先還是肥胖在先。

對其他環(huán)境激素作用于人體的研究則少之又少。對肽酸鹽與肥胖之間關(guān)聯(lián)的多項研究在這方面也不夠，因為它們之間缺乏足夠的一致性。事實上，科學家缺乏好方法來測量相關(guān)組織中的一些環(huán)境激素。例如，20世紀90年代，美國馬薩諸塞州大學研究甲狀腺激素的科學家托馬斯·祖勒發(fā)現(xiàn)，在胎兒時期接觸多氯聯(lián)苯的實驗鼠，其大腦中的甲狀腺激素功能會受影響?？紤]到人類與老鼠的甲狀腺受體結(jié)構(gòu)相同，祖勒認為自己的實驗鼠研究對于人類來說是有用的。但他現(xiàn)在還沒辦法證明這一點，因為測量人腦中甲狀腺激素的活性是不可能的，而測量血液中的激素活性（通常情形正是如此）并不能捕捉到神經(jīng)干擾情況。

祖勒指出，缺乏對相關(guān)作用模式的良好了解意味著，一些化學物質(zhì)可能會在安全性測試中固有漏洞而被忽略。不過，依賴于新發(fā)現(xiàn)的生物標志物的新測定方法，或許能解決這個問題。但就算能得到更好的生物標志物，要想得到對人體內(nèi)化學物質(zhì)與肥胖之間關(guān)系的長期性數(shù)據(jù)，也會非常費錢費時。因此，環(huán)境激素研究領(lǐng)域依然處在臨床實踐和環(huán)境政策的邊緣地帶。在動物模型中，要證明化學物質(zhì)導致肥胖并找到某種背后機制并不算難，但如果缺乏強有力的人體研究結(jié)果，僅憑動物研究說明不了問題。

就算醫(yī)生們注意到了環(huán)境激素的影響，要想避免患者接觸環(huán)境激素或治療接觸的后果，也幾乎不可行。某些化學物質(zhì)或許很難避免，這可能是因為它們在環(huán)境中無處不在，也可能是因為它們在環(huán)境中持續(xù)存在，還可能是因為有害的“種子”在幾代人之前就已埋下。薩基斯說，這正是必須研究環(huán)境激素及其后果的理由，因為人類不能坐以待斃。或者說，科學家可能把環(huán)境激素發(fā)起的挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)化為一種機遇，就是去了解它們可能帶來的對健康的損害并加以阻止，還可能在此過程中學到新的生物學知識。

有害化學品知多少？

隨著對環(huán)境激素在通過試管試驗中或動物模型中的影響的了解得越來越多，科學家對其對人的健康方面的影響的擔憂也越來越大，但至今這些化學物質(zhì)怎樣影響人類這個問題卻依然沒有確定的答案。這意味著，當決策者想確定這些化學物質(zhì)的可接觸水平時，卻無據(jù)可查——這方面的臨床數(shù)據(jù)太少。

對殺蟲劑而言，美國環(huán)保署有一種相當標準的過程來測量它們對動物和人的毒性，決定是否該禁用或限制使用它們。但對于其他數(shù)萬種化學品來說，這條路徑卻并非那么明晰，反而常常不明晰。到2016年，美國的《有毒物質(zhì)控制法案》（美國對殺蟲劑、食品及美容品之外產(chǎn)品中化學品的主要調(diào)控法規(guī)）已生效40年。但與其他國家的一些類似法規(guī)一樣，這部法規(guī)也被認為已經(jīng)跟不上科學前進的步伐。

該法案把化學品調(diào)控權(quán)限大部分給予美國環(huán)保署，但食品添加劑和包裝材料（包括塑料瓶）卻又歸美國食品和藥物管理局管轄。當該法案在1976年通過時，在美國上市的化學品大約有6萬種。如今，這個數(shù)量已上升至8..5萬種。然而，自20世紀80年代以來，美國環(huán)保署從未依據(jù)該法案禁用過哪怕一種化學品。該署曾在大約10年里力爭禁用石棉，并且在1989年看來取得了成功。但到了1991年，美國的一個上訴法庭推翻了這一裁決，宣稱環(huán)保署沒有足夠的證據(jù)來證明禁用石棉的好處超過禁用石棉的代價。

由于石棉是已知的致癌物，而美國環(huán)保署未能得到對禁用石棉的許可，該署基本上對此已不抱希望。因此，在上述法案生效后的超過35年里，該署只能要求對6萬種化學品中的區(qū)區(qū)200多種進行了檢測，最終只調(diào)控或禁用了其中5種。實際上，有多種危害頗大的化學品至今未被限制使用或禁用。在發(fā)達國家中，美國是尚未徹底禁用石棉的國家之一，而石棉已被美國環(huán)保署、健康及人類服務(wù)部和國際癌癥研究機構(gòu)都列為了人體致癌物。已進入美國國會立法程序的兩項議案，很可能將很快消除以上尷尬。這兩項議案旨在授權(quán)環(huán)保署對化學品進行測試和調(diào)控。