陳小瑞 于 飛

(中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，沈陽市 110122，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn)

綜 述

鐵缺乏與神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展▲

陳小瑞 于 飛

(中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，沈陽市 110122，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，鐵扮演著十分重要的角色。鐵缺乏問題是一個不可忽視的營養(yǎng)問題。鐵缺乏不僅影響大腦的能量代謝，如多不飽和脂肪酸代謝和單胺類化合物的代謝，而且從多個層面影響中樞神經(jīng)髓鞘形成。應(yīng)予以重視鐵缺乏相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如感音性神經(jīng)耳聾、不寧腿綜合征、多動癥及腦發(fā)育異常造成的認(rèn)知水平障礙等。本文主要從鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機(jī)制以及鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面展開綜述。

鐵缺乏；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；神經(jīng)發(fā)育；感音性神經(jīng)耳聾；行為認(rèn)知障礙；不寧腿綜合征；多動癥；綜述

鐵是大腦內(nèi)最豐富的過渡金屬，二價鐵和三價鐵的氧化還原循環(huán)參與了各種生命必不可少的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)[1]。鐵參與了氧氣輸送、一氧化碳代謝、單胺類化合物代謝以及谷氨酸和γ-氨基丁酸的穩(wěn)態(tài)建立等重要的代謝過程[2]。新生兒機(jī)體含鐵量多，仍容易發(fā)生鐵缺乏，而早期鐵缺乏會造成更嚴(yán)重的后果，所以鐵缺乏問題應(yīng)予以重視。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，鐵不僅參與了神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和降解，以及樹突和突觸的形成等神經(jīng)遞質(zhì)信號傳遞的多個過程[2]，還參與了大腦的物質(zhì)能量代謝，可以影響大腦內(nèi)單胺類化合物及其轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體的濃度[3]。鐵在髓鞘化的啟動與維持中也發(fā)揮著十分重要的作用，不僅可以影響髓鞘脂類成分以及髓鞘蛋白的形成，而且從多個方面影響髓鞘形成細(xì)胞的發(fā)育[4]。髓鞘化缺失則會導(dǎo)致神經(jīng)元傳導(dǎo)速度變慢、反應(yīng)遲緩，造成大腦發(fā)育異常，從而引起認(rèn)知、行為、感覺的障礙。

本文主要從鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機(jī)制，以及鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面展開綜述。

1 鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機(jī)制

發(fā)育中的大腦是一個高度代謝器官，由于鐵參與了三磷酸腺苷的生成，因此快速發(fā)展的器官有較高的鐵需求。鐵缺乏影響了許多的物質(zhì)與能量代謝，包括脂肪酸代謝、單胺類化合物代謝、腦局部區(qū)域的神經(jīng)代謝等；同時，其他影響中樞神經(jīng)髓鞘形成，包括對髓鞘脂質(zhì)成分及髓鞘蛋白的變化、髓鞘形成細(xì)胞發(fā)育各個階段的影響。

1.1 影響大腦內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝

1.1.1 鐵缺乏影響多不飽和脂肪酸代謝：多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)代謝與生命早期的神經(jīng)發(fā)育、智力與認(rèn)知功能有密切關(guān)系。PUFA是人體必需的脂肪酸，其家族中n-3系列的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和n-6家族的花生四烯酸都參與了大腦的發(fā)育和功能形成。脂肪酸脫氫酶(fatty acid dehydrogenase，F(xiàn)AD)是生物合成PUFA的關(guān)鍵酶，人類含有的FAD包括Δ9-FAD、Δ6-FAD以及與其同源的Δ5-FAD，這些酶需要鐵催化才能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成DHA、二十碳五烯酸。研究結(jié)果顯示，給大鼠喂食鐵缺乏的飼料會持續(xù)降低動物多種組織中脂肪酸去飽和酶的活性，進(jìn)而影響到脂肪酸的正常代謝和功能，干擾單胺代謝，造成記憶缺陷[5]。同時，脂類是髓鞘的主要組成成分，鐵缺乏可影響脂肪酸的代謝，即使后期補(bǔ)鐵也無法恢復(fù)。

1.1.2 鐵缺乏影響單胺類化合物代謝：鐵穩(wěn)態(tài)對于大腦的單胺類化合物代謝至關(guān)重要[2]，對兒茶酚胺、多巴胺代謝的影響作用尤其明顯。有學(xué)者在腦缺鐵模型中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元可降低對兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，從而影響兒茶酚胺代謝[1]。在鐵缺乏的嚙齒動物模型中，鐵缺乏不僅影響多巴胺的合成，而且影響多巴胺D1和D2受體的親和力及表達(dá)，同時對多巴胺和血清素的再攝取有影響[1]。這些異常不僅出現(xiàn)在缺鐵時期，還可發(fā)生在早期缺鐵但隨后補(bǔ)充了足量鐵的動物模型中。說明缺鐵對單胺類化合物代謝的影響是長期或者永久性的[6]。這提示兒童缺鐵時表現(xiàn)出的認(rèn)知改變可能是由單胺類神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)并且是不可逆的。

1.1.3 鐵缺乏影響海馬的神經(jīng)代謝：鐵缺乏會影響大腦局部區(qū)域的神經(jīng)代謝，特別是海馬。Kawano等[7]的研究表明，對妊娠期鐵缺乏小鼠進(jìn)行補(bǔ)鐵治療可重新激活胰島素樣生長因子系統(tǒng)，在海馬發(fā)育的關(guān)鍵期能促進(jìn)海馬神經(jīng)形成和分化。Callahan等[8]發(fā)現(xiàn)早期鐵缺乏可以改變海馬中影響突觸可塑性的關(guān)鍵基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的電生理異常和動物的行為異常。Tran等[9]提出新生兒長期鐵缺乏會影響海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的活性，導(dǎo)致BDNF調(diào)節(jié)目的基因、轉(zhuǎn)錄靶點、早期生長效應(yīng)基因1和2的表達(dá)減少。BDNF是短期學(xué)習(xí)和記憶損害的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)基礎(chǔ)，鐵缺乏可能通過引起B(yǎng)DNF含量減少或活性降低造成短期學(xué)習(xí)和記憶的損害。同時，孕期缺鐵會引起細(xì)胞色素C氧化酶減少，從而導(dǎo)致海馬的代謝功能受損[2]。

1.2 影響中樞神經(jīng)髓鞘形成

1.2.1 對髓鞘成分的影響：缺鐵可以造成髓鞘的成分減少，主要是脂類和蛋白減少，包括蛋白脂質(zhì)蛋白、髓鞘堿性蛋白、糖脂、磷脂和膽固醇等[1]。脂類占髓鞘干重的7%，其中膽固醇 ∶磷脂 ∶鞘糖脂(主要是半乳糖腦苷脂)的比例約為4 ∶4 ∶2。研究發(fā)現(xiàn)，在鐵缺乏動物中觀察到的最大的變化是膽固醇降低了30%[4]。髓鞘蛋白占髓鞘干重的30%左右。其中缺鐵可明顯影響髓鞘堿性蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白-1或2在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)[6]。鐵缺乏與鐵相關(guān)聯(lián)的髓鞘蛋白的減少是一致的。因此，缺鐵會影響髓鞘的形成[4]。

1.2.2 對髓鞘形成細(xì)胞的影響：少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細(xì)胞，在總膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量中占5%～10%。這些細(xì)胞負(fù)責(zé)髓鞘形成，對于電信號沿軸突快速而有效的傳導(dǎo)、保持軸突的完整性是必不可少的。而且越來越多的證據(jù)表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞為軸突提供營養(yǎng)支持，并促進(jìn)其生存[10]。在精密的調(diào)控之下，少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生于少突膠質(zhì)祖細(xì)胞，增殖和分化的過程僅發(fā)生在出生前后。所有的少突膠質(zhì)細(xì)胞及其他的前體細(xì)胞都對興奮毒性損傷、氧化應(yīng)激、炎性事件十分敏感[11]。少突膠質(zhì)細(xì)胞相對于其他腦細(xì)胞表現(xiàn)出更高水平的鐵需求，缺鐵會引起氧化應(yīng)激，損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞[1]。此外鐵缺乏可能會影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生過程、細(xì)胞中鐵的集聚以及細(xì)胞的能量代謝。

2 鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 鐵缺乏與感音性神經(jīng)耳聾 缺鐵非貧血小鼠可出現(xiàn)聽神經(jīng)的軸突直徑和神經(jīng)調(diào)節(jié)改變、腦干聽覺誘發(fā)電位潛伏期延長、視覺誘發(fā)電位潛伏期和振幅改變，且不易通過傳統(tǒng)治療而糾正[9]。而腦干聽覺誘發(fā)電位及視覺誘發(fā)電位的異常反映了聽覺和視覺的中樞感覺傳導(dǎo)通路受損。Lou等[12]研究發(fā)現(xiàn)鐵缺乏的嬰兒在出生后10個月內(nèi)的聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response，ABR)長波Ⅲ～Ⅴ比正常群體延遲。提示聽覺通路的受損可能與鐵缺乏影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化有關(guān)。

耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞是重要的感音細(xì)胞，發(fā)育期毛細(xì)胞數(shù)量減少或功能損傷將造成個體成年后不 可逆性聽力損傷。于飛等[13]利用畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emission，DPOAE)檢測技術(shù)以及脫氧核昔酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記染色觀察鐵缺乏新生豚鼠于出生后第9天對聽力的影響。結(jié)果表明DPOAE幅值降低，提示聽力損傷，并且孕期和哺乳期適度缺鐵性貧血可觸發(fā)Caspase-3或9參與的級聯(lián)效應(yīng)，造成新生豚鼠耳蝸毛細(xì)胞凋亡，引起聽力損傷。

2.2 鐵缺乏與行為認(rèn)知障礙 缺鐵通過影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和5-羥色胺的合成引起延遲行為、記憶受損以及運(yùn)動功能障礙。這些神經(jīng)遞質(zhì)是參與情緒、注意、運(yùn)動的信號，它們由許多鐵依賴性酶，例如苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸羥化酶、色氨酸羥化酶來參與合成[1]。有確鑿證據(jù)表明[2]，缺鐵不僅會導(dǎo)致發(fā)育遲緩，而且會增加恐懼、焦慮和沮喪的情緒。這與鐵缺乏導(dǎo)致的單胺代謝異常、神經(jīng)信號傳遞異常有著密切的關(guān)系。有學(xué)者通過鐵缺乏大鼠的光(暗)盒試驗來研究焦慮相關(guān)行為[2]，發(fā)現(xiàn)鐵缺乏大鼠更迅速地進(jìn)入黑暗隔室，但是進(jìn)入光室所花的時間與對照大鼠并無不同；鐵缺乏的大鼠進(jìn)入開放領(lǐng)域中心花費(fèi)更少的時間，表明其恐懼和焦慮增加[2]。該研究還表明，在腹側(cè)中腦和前額葉皮質(zhì)鐵水平對焦慮相關(guān)行為很重要的[2]。鐵缺乏導(dǎo)致的認(rèn)知障礙不能歸因于單一的神經(jīng)遞質(zhì)的作用，而是通過改變不同腦區(qū)多個系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用而實現(xiàn)[14]。缺鐵動物模型研究顯示該動物的阿片系統(tǒng)和膽堿能神經(jīng)傳遞多巴胺間的相互作用可能存在缺陷[14]。

2.3 鐵缺乏與不寧腿綜合征 不寧腿綜合征為臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺運(yùn)動障礙性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，病癥可能與多巴胺的攝取降低、D2受體密度的降低有關(guān)。有學(xué)者尸檢組織染色和MRI鐵的直接測量發(fā)現(xiàn)，在患者受影響的黑質(zhì)中鐵水平降低[1]。有研究表明，腦組織中鐵離子水平在夜間最低，與不寧腿綜合征的發(fā)病時間相吻合；不寧腿綜合征患者腦脊液鐵蛋白水平降低；鐵離子是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的重要協(xié)同因子[15]。這提示鐵缺乏導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)功能失調(diào)與不寧腿綜合征發(fā)病有關(guān)。

2.4 鐵缺乏與注意缺陷多動障礙 注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)即多動癥，表現(xiàn)為注意力不集中、多動、沖動，是高度遺傳和參與神經(jīng)傳遞多巴胺的關(guān)聯(lián)基因異常所導(dǎo)致的疾病。由于鐵與多巴胺神經(jīng)傳遞的多個步驟相互作用，鐵缺乏與多動癥有著密切關(guān)系[1]。Cortese等[16]在對36個ADHD患者的MRI測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類患者丘腦區(qū)域的鐵含量明顯下降。ADHD患者的血清鐵蛋白水平明顯低于正常水平，通過補(bǔ)充鐵劑可以改善ADHD的癥狀[17]。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療ADHD提供了新思路。

3 小 結(jié)

鐵缺乏與神經(jīng)發(fā)育之間有著密切關(guān)系，其可以通過影響生化物質(zhì)代謝、神經(jīng)發(fā)育相關(guān)細(xì)胞形成、腦的物質(zhì)活性等不同方面以及人體神經(jīng)系統(tǒng)不同時期的發(fā)育，進(jìn)而影響大腦的發(fā)育和人的認(rèn)知、感覺及情緒水平，造成不可逆的損害。在將來的研究中，我們應(yīng)該更加注重研究的方向和設(shè)計，進(jìn)一步探索鐵與神經(jīng)系統(tǒng)物質(zhì)代謝之間的關(guān)系，尤其應(yīng)著力于探究與鐵缺乏相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法。

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國家自然科學(xué)基金(81372972)

陳小瑞(1995～)，女，在讀本科生，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。

于飛(1980～)，男，博士，副教授，研究方向：營養(yǎng)與認(rèn)知，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn。

R 151.4+1

A

0253-4304(2016)09-1279-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.25

2016-05-10

2016-07-23)