趙利強(qiáng)　劉麗坤

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【碩博論壇】

放射性肺纖維化防治進(jìn)展*

趙利強(qiáng)1劉麗坤2

隨著近幾年我國食管癌、乳腺癌，尤其肺癌等胸部惡性腫瘤發(fā)病率的不斷上升，胸部放療造成的放射性肺纖維化并發(fā)癥因其發(fā)生上的必然性、發(fā)展過程的隱蔽性和結(jié)局的嚴(yán)重性而日益受到重視。為減輕放射性肺纖維化給患者帶來的痛苦，國內(nèi)外科研、臨床人員圍繞其發(fā)生機(jī)制、預(yù)防、治療做了大量研究，但是結(jié)果均不令人滿意。中醫(yī)藥防治放射性肺纖維化的研究為這一領(lǐng)域開拓了廣闊的前景。

放射性肺纖維化；防治；中醫(yī)藥

2014年2月由世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告》指出，肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部腫瘤發(fā)病率近年持續(xù)攀升，這一現(xiàn)狀使得胸部放療的重要性更加凸顯。盡管放療技術(shù)水平在不斷提高，但是始終伴隨胸部放療的主要不良反應(yīng)[1]。前者多出現(xiàn)在放療后 1～3個(gè)月，且有一定的自限性。對(duì)重癥患者進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)，如立即停止放療、適量使用糖皮質(zhì)激素、積極防治感染、氧療等對(duì)癥支持措施，基本可以將其消除。后者為放射性肺損傷的慢性階段。其病理改變?cè)谛夭糠暖熞潦家呀?jīng)悄然緩慢發(fā)生，本質(zhì)是組織遭受放射線損傷后的修復(fù)反應(yīng)，以保護(hù)組織器官的相對(duì)完整性。當(dāng)損傷較大或反復(fù)損傷超出了損傷區(qū)域周圍實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生能力時(shí)，間質(zhì)纖維結(jié)締組織(細(xì)胞外基質(zhì))將大量增生對(duì)缺損組織進(jìn)行修復(fù)，即發(fā)生纖維化的病理改變，增生的纖維結(jié)締組織雖然修復(fù)了形態(tài)缺損，但不具有原器官的結(jié)構(gòu)和功能。這種病理改變?cè)诜暖熃Y(jié)束后數(shù)月仍在持續(xù)發(fā)展，并且一旦形成即難以逆轉(zhuǎn)，臨床上伴或不伴早期的放射性肺炎表現(xiàn)，肺的潛在呼吸代償儲(chǔ)備功能不斷被消耗，待部分患者于放療結(jié)束 3～6 個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間以后出現(xiàn)呼吸困難等臨床表現(xiàn)時(shí)，殘存肺功能已不能滿足生理需求[2]。如果病情繼續(xù)進(jìn)展或伴發(fā)其他肺部疾患，病重患者將難以避免死亡結(jié)局。放射性肺纖維化具有發(fā)生上的必然性、發(fā)展過程的隱蔽性和結(jié)局的嚴(yán)重性，引起人們對(duì)積極研究、防治這一胸部放療主要不良反應(yīng)的重視，統(tǒng)計(jì)近10年來關(guān)于防治放射性肺纖維化的研究文獻(xiàn)數(shù)量，呈明顯上升趨勢(shì)。但時(shí)至今日，對(duì)于放射性肺損傷急慢性過程詳細(xì)發(fā)生機(jī)制的研究尚無最終定論。此外，對(duì)于放射性肺纖維化的臨床防治措施研究也未獲得理想的成果。值得一提的是，中醫(yī)藥在放射性肺纖維化的防治研究中顯示出日益明顯的效應(yīng)[3]。

目前，對(duì)于放射性肺纖維化的確切發(fā)生機(jī)制尚無定論。比較有影響的學(xué)說隨著對(duì)生物體微觀探索的不斷深入，經(jīng)歷了3個(gè)層次，包括：①組織細(xì)胞學(xué)說，如：淋巴管受累學(xué)說、肺泡上皮細(xì)胞損傷學(xué)說、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)、肺泡巨噬細(xì)胞學(xué)說。②生物因子學(xué)說，如：細(xì)胞生長(zhǎng)因子學(xué)說、自由基產(chǎn)生過多學(xué)說、免疫反應(yīng)學(xué)說[4]。③基因?qū)W說[5]。每種學(xué)說均以相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究為依據(jù)，卻都不免以偏概全。目前比較一致的觀點(diǎn)是，正常肺組織對(duì)放射線的反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)而又連續(xù)的復(fù)雜過程。 電離輻射造成的肺組織損傷不是單一靶細(xì)胞損傷的結(jié)果， 而是一個(gè)由多種細(xì)胞(主要是肺泡上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種肺內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞)完成、間質(zhì)損傷信息傳遞、啟動(dòng)多種細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)參與、多種細(xì)胞因子調(diào)控的過程[6]，尤其是促纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子TGF-β，TGF-β被公認(rèn)為所有纖維化相關(guān)疾病中最重要的致纖維化因子[7]。TGF- β主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及受電離輻射損傷的肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)劑,它可作用于多個(gè)環(huán)節(jié),刺激各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成和沉積,包括上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)成分的轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后步驟,促進(jìn)基質(zhì)蛋白和受體的產(chǎn)生,減少基質(zhì)降解酶(如:基質(zhì)金屬蛋白酶MMPS)以及增加降解抑制劑的合成。同時(shí)，它還可抑制蛋白水解酶的產(chǎn)生,使細(xì)胞外基質(zhì)沉積進(jìn)一步增加，其水平升高已被視為放射性肺損傷的標(biāo)志[8]。

由于放射性肺纖維化一旦形成即難以逆轉(zhuǎn)，所以在上述諸多關(guān)于放射性肺纖維化發(fā)生機(jī)制的學(xué)說指導(dǎo)下，多種藥物或方法被試用于預(yù)防這種難治性疾病的發(fā)生，其中不少品種在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室都被觀察到有明顯的效果。首先是一些細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)：IFN能抑制多種促炎性或促纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)，降低放射性纖維化的發(fā)生率[9]?？扇苄院琓GF-β Ⅱ型受體抗體基因的人重組腺病毒使實(shí)驗(yàn)組放射性肺纖維化的程度顯著低于對(duì)照組[10]。其次是化學(xué)藥物。已酮可可堿(PTX)可抑制PDGF介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增生而抗放射性肺纖維化[11]。ACEI可以通過干預(yù)被照射組織中膠原基質(zhì)和肥大細(xì)胞的生成和降解過程而抗放射性纖維化[12]。具有類似效果的實(shí)驗(yàn)研究化學(xué)藥物還有還原性谷胱甘肽、鹽酸氨溴索、維甲酸、秋水仙堿等十余種。此外，近年來放射性肺纖維化相關(guān)基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)[13]以及對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 的研究[14]為應(yīng)用基因治療藥物及干細(xì)胞治療打開應(yīng)用前景。

但目前實(shí)際應(yīng)用于臨床的現(xiàn)代藥物只有以下3種：一是糖皮質(zhì)激素。幾十年來， 在沒有對(duì)照試驗(yàn)的情況下被認(rèn)為是治療肺纖維化的關(guān)鍵藥物，因此，臨床上對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療效果仍存有爭(zhēng)議[13]。一般推薦予以甲基強(qiáng)的松龍 20～40 mg/d 或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素治療，待患者癥狀改善后逐步減量?？偗煶掏ǔ?3～6 周。但是由于腎上腺皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，故不宜作長(zhǎng)期用藥[14]。二是氨磷汀。 氨磷汀(amifostine)是目前研究最為透徹應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞保護(hù)劑[15]。可以有效降低急性期放射性肺纖維化的發(fā)生率、 減輕病變程度, 這在動(dòng)物[16]及人體試驗(yàn)中[17]已得到充分證實(shí)，且對(duì)放化療的抗腫瘤效應(yīng)沒有明顯影響, 但是對(duì)慢性(>3月)放射性肺纖維化影響的觀察尚未見報(bào)道。三是吡非尼酮。此藥因?yàn)樵诤桶参縿╇p盲對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)[18]中被證明可以顯著減緩肺纖維化患者肺活量的下降， 并增加無進(jìn)展生存期而于2011年上市，但僅限用于西歐數(shù)國。

中醫(yī)藥是一個(gè)偉大的寶庫。長(zhǎng)期以來，為了彌補(bǔ)西醫(yī)藥的不足，中醫(yī)藥在防治放射性肺纖維化方面的研究多有成效。從癥候上來說，放射性肺纖維化屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”范疇，分析病因病機(jī)則認(rèn)為，放射線是熱毒之邪, 有易損肺陰、易傷肺絡(luò)的致病特點(diǎn)，于是熱灼陰虧、血熱搏結(jié)即為放射性肺纖維化的基本病機(jī)，陰虛肺熱血瘀則為本病的主證。至于后期嚴(yán)重者則可因陰血虧耗不能化氣而兼見氣虛。以上理論早已成為共識(shí)。在此理論指導(dǎo)下，分別從養(yǎng)陰、清肺、活血、益氣的角度，或同時(shí)從其中多角度進(jìn)行防治放射性肺纖維化的研究層出不窮。如：麥門冬湯對(duì)放射性肺損傷大鼠肺組織TGF-β表達(dá)的影響、對(duì)大鼠放射性肺損傷的預(yù)防作用研究[19，20]；銀翹溫膽湯干預(yù)大鼠放射性肺纖維化的初步實(shí)驗(yàn)研究[21]；當(dāng)歸抗放射性肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[22]；黃芪防治肺纖維化的研究現(xiàn)狀[23]；化纖方中藥制劑(主要成分：丹參、川芎、水蛭、魚腥草、瓜蔞皮、黃芪、沙參、麥冬等)防治肺放射損傷的臨床研究[24]；潤(rùn)肺湯(主要成分：生石膏、沙參、桃仁等)對(duì)肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纖維化的影響[25]等。這些研究所涉及的藥物均為臨床容易獲取的常用藥，有些已是多年使用的制劑，安全低毒，研究結(jié)果不僅被部分現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的微觀機(jī)制所印證，更在與臨床常規(guī)西醫(yī)藥療法的比較中獲得肯定。借助這一整體優(yōu)勢(shì)，通過設(shè)計(jì)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究篩選高效的處方，經(jīng)規(guī)范的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后必將獲得顯著的社會(huì)效益。

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Progress on Prevention and Treatment of Radiation Pulmonary Fibrosis

ZHAO Liqiang1LIU Likun2

(1.Grade 2013 Graduate, Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China;2.Department of Oncology, Shanxi Province Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China)

In recent years, radiation pulmonary fibrosis by thoracic radiotherapy is being paid more attention with the rising incidence of thoracic cancer such as esophageal cancer, breast cancer and particularly lung cancer, for its inevitability of taking place, concealment of development and severe result. In order to alleviate the pain of radiation-induced lung fibrosis in patients, scientific researchers and doctors at home or abroad have done a lot of studies for its mechanisms, prevention and treatment, however, the results were all unsatisfactory. Study on prevention and treatment of radiation-induced lung fibrosis with traditional Chinese Medicine has opened up broad prospects for this area and treatment.

Radiation pulmonary fibrosis; Prevention and treatment; Traditional Chinese medicine

山西省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(No.20130313017-8)

1.山西省中醫(yī)藥研究院碩士研究生2013級(jí)(太原 030012)；2.山西省中醫(yī)院腫瘤科(太原 030012)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.021

1003-8914(2016)-18-2650-03

(本文校對(duì)：劉言言2016-3-7)