陶婉君，李 根，龍 旭，張瀾霖（成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 610041）

奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療盆腔炎的系統(tǒng)評價

陶婉君＊，李 根，龍 旭，張瀾霖（成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 610041）

目的：系統(tǒng)評價奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療盆腔炎的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、SCI、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素（試驗(yàn)組）對比甲硝唑單用或聯(lián)合其他抗菌藥物（對照組）治療盆腔炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），提取資料并參考“Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3”進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，合計(jì)658例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[RR＝1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.001]和治愈率[RR＝1.52，95%CI（1.32，1.76），P＜0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療盆腔炎療效較好。

奧硝唑；阿奇霉素；盆腔炎；Meta分析

盆腔炎癥性疾?。≒elvic inflammatory disease，PID）是女性上生殖道感染引起的一組疾病，包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔腹膜炎[1]。引起PID的致病微生物大都是通過陰道上行而來的，包括淋病奈瑟菌、需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等，且多為混合感染。PID若沒有及時、徹底地治療，可能引起不孕、輸卵管妊娠、宮外孕、敗血癥、彌散性腹膜炎等嚴(yán)重危害女性身體健康的疾病，因此須引起高度的重視[2]。根據(jù)美國疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）2015年發(fā)布的PID診斷和治療指南，對于注射抗菌藥物，首選推薦頭孢替坦或頭孢西丁聯(lián)合強(qiáng)力霉素，次選方案為氯潔霉素聯(lián)合慶大霉素，對于替代的口服方案提到了阿莫西林克拉維酸聯(lián)合強(qiáng)力霉素、阿奇霉素聯(lián)合甲硝唑，但指南亦指出對于口服方案搜集的資料不充分[3]。過去我國對PID常用甲硝唑治療，療效有限[4]，近年來臨床上常采用奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID，但各研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價值偏低。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID的療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法均納入，排除療效觀察和回顧性研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入患者均符合2002年或2006年美國CDC發(fā)布的PID診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞18歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ年齡≤18歲；Ⅲ妊娠和哺乳期婦女；Ⅲ肝、腎功能障礙；Ⅲ血液系統(tǒng)疾??；Ⅲ嚴(yán)重心腦血管疾病；Ⅲ精神疾病或意識障礙；Ⅲ對本研究相關(guān)藥物過敏者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療；對照組患者給予甲硝唑單用或聯(lián)合其他抗菌藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]Ⅲ總有效率；Ⅲ治愈率。治愈：臨床癥狀、體征消失，體溫正常，實(shí)驗(yàn)室檢查血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L－1；宮頸管分泌物正常；B超提示盆腔包塊消失。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征明顯減輕，下腹局部有輕壓痛，體溫正常，實(shí)驗(yàn)室檢查血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L－1；宮頸管分泌物正常；B超盆腔無包塊或明顯減小。無效：癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館（2015年第4期）、PubMed（1978年1月－2015年9月）、EMBase（1974年1月－2015年9月）、SCI（1950年2月－2015年9月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD，1978年1月－2015年5月）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，建庫起至2015年9月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年1月－2015年9月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1989年1月－2015年9月）。中文檢索詞：“奧硝唑”“阿奇霉素”“盆腔炎”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文檢索詞：“Ornidazole”“Azithromycin”“Pelvic inflammatory disease”“Randomized controlled trial”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫形式保存于Endnote7X 17.0.0軟件，由兩位評價員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、納入RCT并評價質(zhì)量，按預(yù)先設(shè)計(jì)好的資料提取表提取信息，包括第一作者、發(fā)表年份、是否隨機(jī)、干預(yù)措施等，然后交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方的意見解決。如果信息缺失應(yīng)盡量與作者取得聯(lián)系，獲取補(bǔ)齊。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參考“Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3”評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，具體包括以下7個方面：Ⅲ隨機(jī)分配方法；Ⅲ分配方案隱藏；Ⅲ是否對受試者和醫(yī)師采用盲法；Ⅲ是否對結(jié)果采集人員采用盲法；Ⅲ其他偏倚可能；Ⅲ是否報道失訪的情況；Ⅲ選擇性報道結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)判斷各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1；同時，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.05且I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。采用亞組分析和敏感性分析減少異質(zhì)性的影響。二分類變量采用相對危險度（RR）并用95%置信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量；連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）并用95%CI表示效應(yīng)量。同時，以各研究總有效率、治愈率的OR值為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)差的logOR值為縱坐標(biāo)，利用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件繪制倒漏斗圖。通過觀察數(shù)據(jù)點(diǎn)分布的對稱性來評價是否可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

初步檢索出英文文獻(xiàn)69篇、中文文獻(xiàn)120篇，通過閱讀文章題目、摘要及全文后，排除非RCT、重復(fù)研究等，最后納入6篇（項(xiàng)）研究[6-11]，均為中文文獻(xiàn)，合計(jì)658例患者。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

納入研究均為RCT，其中2項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法；6項(xiàng)研究均未描述分配隱藏，是否對受試者、醫(yī)師和結(jié)果采集者采用盲法；所有研究均沒有選擇性報道結(jié)果并且報道了失訪情況，兩組患者的基線特征有良好的相似性。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 6項(xiàng)研究報道了總有效率[6-11]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.001]。

2.2.2 治愈率 5項(xiàng)研究報道了治愈率[7-11]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.88，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.52，95%CI（1.32，1.76），P＜0.001]。

2.3 安全性

納入研究中僅2項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)，且均表示治療過程中未觀察到明顯的不良反應(yīng)[10-11]，提示甲硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID的安全性較好。

圖2 偏倚風(fēng)險總圖Fig 2 The general risk of bias

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚

分別以總有效率和治愈率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，本研究樣本量較小，結(jié)果未嚴(yán)格對稱分布在總估計(jì)（虛線）周圍，提示可能存在發(fā)表偏倚。其原因可能是陰性研究結(jié)果的文章不易發(fā)表而過高估計(jì)了真實(shí)的治療效果[12]。

圖4 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

圖5 總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of tolal effective rate

圖6 治愈率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of curative rate

3 討論

PID的治療以抗菌藥物為主，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)選擇廣譜抗菌藥物，覆蓋包括淋病奈瑟菌、生殖道沙眼衣原體、支原體、厭氧菌和需氧菌[1]。奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗滴蟲作用，與同類藥物甲硝唑相比其抗菌活性強(qiáng)，半衰期長，臨床療效確切。其作用機(jī)制是通過分子中硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成與細(xì)胞成分的相互作用，從而導(dǎo)致致病微生物死亡[13]。阿奇霉素是15元大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，對沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人型支原體等均有良好療效。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，臨床上常用第一代硝基咪唑類甲硝唑治療PID，但療效有限，僅能覆蓋厭氧菌。隨著第三代硝基咪唑類奧硝唑的誕生，參考《盆腔炎癥性疾病診治規(guī)范》[1]，對于PID的治療，所有方案都必須對淋病奈瑟菌和沙眼衣原體有效，并覆蓋厭氧菌。由此，臨床上聯(lián)合奧硝唑和阿奇霉素治療PID的報道日漸增多，為本研究提供了基礎(chǔ)。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者總有效率和治愈率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID的療效較好。安全性方面，2項(xiàng)研究報道均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID的安全性較好。但由于數(shù)據(jù)樣本量較小，未進(jìn)行Meta分析，此結(jié)論需謹(jǐn)慎對待。

此外，有1項(xiàng)研究比較了治療前后盆腔包塊的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者治療后包塊縮小程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[10]。1項(xiàng)研究比較了兩組患者治療后臨床癥狀改善情況，包括子宮附件壓痛、腹痛、盆腔積液、白帶增多、附件包塊等，并統(tǒng)計(jì)了治療后部分癥狀緩解時間的長短。結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者治療后各項(xiàng)臨床癥狀及體征改善情況均優(yōu)于對照組，體溫恢復(fù)正常時間、腹痛緩解時間、盆腔積液消失時間、附件包塊吸收時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[11]。這說明奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID可以改善患者的臨床癥狀，但由于納入研究偏少，未進(jìn)行Meta分析。

本研究存在的局限性：（1）納入的6項(xiàng)研究，僅有2項(xiàng)描述了隨機(jī)分組的方法；6項(xiàng)研究均未描述是否實(shí)施分配隱藏，是否對試驗(yàn)者和受試者實(shí)施盲法，是否存在選擇性偏倚，容易導(dǎo)致主觀指標(biāo)實(shí)施偏倚和測量偏倚。（2）每項(xiàng)研究使用的藥物雖然劑量相同，但是藥品的生產(chǎn)廠家不同，可能對研究結(jié)果有一定的影響。期望以后國內(nèi)的臨床研究更嚴(yán)格地實(shí)施分配隱藏和盲法，運(yùn)用合理有效的隨機(jī)分配方法，以減少偏倚，從而得到更真實(shí)、有效的結(jié)果，為臨床治療提供依據(jù)。

綜上所述，奧硝唑聯(lián)合阿奇霉素治療PID療效較好。

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（編輯：申琳琳）

A Systematic Review of Ornidazole Combined with Azithromycin in the Treatment of Pelvic Inflammatory Disease

TAO Wanjun，LI Gen，LONG Xu，ZHANG Lanlin（Chengdu Women&Children’s Central Hospital，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of ornidazole combined with azithromycin in the treatment of pelvic inflammatory disease（PID），and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，SCI，CJFD，VIP，CBM and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about ornidazole combined with azithromycin（test group）versus ornidazole alone or combined with other antibiotics（control group）in the treatment of PID were collected.Analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation of literature by referring to the Cochrane Review Manual 5.3.RESULTS：Totally 6 RCTs were involved，including 658 patients. Results of Meta-analysis showed the total effective rate[RR＝1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.001]and cure rate[RR＝1.52，95%CI（1.32，1.76），P＜0.001]in test group were significantly higher than control group，with statistical significances.CONCLUSIONS：The efficacy of ornidazole combined with azithromycin is obviously superior to ornidazole alone in the treatment of PID，with similar safety.

Ornidazole；Azithromycin；Pelvic inflammatory disease；Meta-analysis

R969.4；R711.33

A

1001-0408（2016）36-5115-03

2015-12-31

2016-10-19）

＊主管藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：028-86278307。E-mail：329971162@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.23