陳國寧，蔡茂懷（1.鹽城市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇鹽城 224003；2.鹽城市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇鹽城 224003）

紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水的臨床觀察

陳國寧＊，蔡茂懷（1.鹽城市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇鹽城 224003；2.鹽城市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇鹽城 224003）

目的：觀察紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水的療效和安全性。方法：52例胃癌晚期癌性腹水患者隨機(jī)分為對(duì)照組（26例）和觀察組（26例）。對(duì)照組患者取仰臥位，腹腔穿刺成功后將軟管置于腹腔內(nèi)，先抽取腹水1 000～1 500 ml，后腹腔灌注紫杉醇注射液120 mg/m2，d1+注射用奧沙利鉑85 mg/m2，d1；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上腹腔灌注欖香烯注射液0.5 g+2%鹽酸利多卡因注射液0.2 g。兩組均以14 d為1個(gè)周期，治療至患者死亡或療程達(dá)到1年。觀察兩組患者的近期臨床療效、臨床獲益率、1年生存率、死亡患者中位生存期及毒性反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率、臨床獲益率、1年生存率均顯著高于對(duì)照組，死亡患者中位生存期顯著長于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水的療效和安全性均較好。

紫杉醇；奧沙利鉑；欖香烯；晚期胃癌；腹水；療效；安全性

胃癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不典型，早期診斷率低，約50%的患者就診時(shí)已進(jìn)入晚期階段，錯(cuò)失早期手術(shù)的時(shí)機(jī)[1]。目前，對(duì)于晚期胃癌，尤其是胃癌晚期癌性腹水的治療，臨床上仍主要以全身化療為主，近年來盡管不斷有相關(guān)新藥應(yīng)用于臨床，但總有效率并未見明顯改善，總體收益不高[2]。腹腔灌注由于其特殊的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，與全身化療相比，在胃癌晚期癌性腹水的治療方面更具有優(yōu)越性[3]。欖香烯是從中藥莪術(shù)中提取的抗癌藥物，β-欖香烯是其主要活性成分[4-5]，該藥對(duì)乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤具有一定的治療效果，但其用于晚期胃癌，尤其是聯(lián)合紫杉醇采用腹腔灌注方式治療胃癌晚期癌性腹水的報(bào)道較少。為此，在本研究中筆者觀察了紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2006年3月－2014年8月我院腫瘤內(nèi)科收治的52例胃癌晚期癌性腹水患者，男性31例、女性21例，年齡48～71歲，平均（64.83±2.25）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（26例）和觀察組（26例）。兩組患者性別、年齡、體能狀況（ECOG）評(píng)分等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

組別對(duì)照組觀察組n 26 26男性/女性，例15/11 16/10年齡，歲65.82±3.09 64.32±2.85 ECOG評(píng)分，分1.38±0.46 1.40±0.37

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法手術(shù)切除的胃癌晚期腹膜轉(zhuǎn)移伴腹水，且腹水中可檢出癌細(xì)胞；（2）既往接受化療或放療；（3）復(fù)發(fā)時(shí)間距離末次化療時(shí)間＞6個(gè)月；（4）ECOG評(píng)分≤2分；（5）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（6）TNM分期為Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肝、腎等重要臟器功能不全者；（2）藥物過敏者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者取仰臥位，腹腔穿刺成功后將軟管置于腹腔內(nèi)，先抽取腹水1 000～1 500 ml，后腹腔灌注紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：16.7 ml∶100 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20058719）120 mg/m2，d1+注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064297）85 mg/m2，d1。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上腹腔灌注欖香烯注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20 ml∶0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10960114）0.5 g+2%鹽酸利多卡因注射液（華北制藥股份有限公司，規(guī)格：5 ml∶0.1 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20044620）0.2 g。兩組均以14 d為1個(gè)周期，治療至患者死亡或療程達(dá)到1年。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的臨床獲益率、1年生存率、死亡患者中位生存期。臨床獲益包括疼痛視覺模擬（VAS）評(píng)分改善程度和功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分、體質(zhì)量增加情況等3個(gè)方面。臨床獲益率＝（VAS評(píng)分改善有效例數(shù)+KPS評(píng)分增加有效例數(shù)+體質(zhì)量增加有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。臨床獲益判定標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 臨床獲益判定標(biāo)準(zhǔn)Tab 2 Criteria for determining the clinical benefit

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

完全緩解（CR）：腹水消失，癥狀緩解，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：腹水較治療前減少≥50%，癥狀緩解，持續(xù)4周以上不再抽取腹水；疾病穩(wěn)定（SD）：腹水較治療前減少＜50%，癥狀改善，持續(xù)4周以上不再抽取腹水；疾病進(jìn)展（PD）：腹水仍然繼續(xù)迅速產(chǎn)生，癥狀無緩解或加重，4周內(nèi)必須再次抽取腹水?？傆行剩≧R）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 毒性反應(yīng)

按美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）第3版[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，將毒性反應(yīng)分為Ⅲ～Ⅲ度，Ⅲ度為最輕，Ⅲ度為最嚴(yán)重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

觀察組患者RR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 3 Comparison of short-term efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2 兩組患者臨床獲益率比較

觀察組患者臨床獲益率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者臨床獲益率比較（例）Tab 4 Comparison of clinical benefit rate between 2 groups（case）

2.3 兩組患者1年生存率及死亡患者中位生存期比較

兩組均隨訪至2015年8月。觀察組有10例患者生存1年，1年生存率為38.46%；死亡16例，死亡患者中位生存期為9.36個(gè)月。對(duì)照組有8例患者生存1年，1年生存率為30.77%；死亡18例，死亡患者中位生存期為8.03個(gè)月。觀察組患者1年生存率顯著高于對(duì)照組，死亡患者中位生存期顯著長于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 毒性反應(yīng)

兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 5 Comparison of the incidence of toxicities between 2 groups[case（%）]

3 討論

易發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移是胃癌的特征之一，也是影響胃癌患者生存期和生存質(zhì)量的主要因素之一[8]。全身化療目前仍是治療晚期胃癌的重要方案，而紫杉醇是晚期胃癌患者全身化療方案中的基礎(chǔ)藥物之一。紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用[9]。奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，具有抗癌活性高、抗癌譜廣、與順鉑無交叉耐藥、不良反應(yīng)較輕等特點(diǎn)，與大多數(shù)抗癌藥物聯(lián)用具有附加或協(xié)同的細(xì)胞毒作用[10]，其與紫杉醇聯(lián)合用于晚期胃癌具有較好的臨床療效[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯具有與抗代謝化療藥物相似的特征，即對(duì)癌細(xì)胞生長有直接抑制作用，可降低癌細(xì)胞的分裂繁殖能力，快速誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[12-13]。

腹腔灌注是一種高選擇性局部給藥方法，與全身化療相比有明顯的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢，能夠提高腫瘤部位的藥物濃度，減輕化療藥物對(duì)機(jī)體的毒性作用。Seshadri RA等[14]對(duì)301例胃癌患者術(shù)后分別采用全身化療聯(lián)合腹腔灌注（n＝140）和單純?nèi)砘煟╪＝161）的療效進(jìn)行比較，結(jié)果全身化療聯(lián)合腹腔灌注組的2、3、4、5年生存率均顯著高于單純?nèi)砘熃M，5年內(nèi)腹膜浸潤和肝轉(zhuǎn)移例數(shù)全身化療聯(lián)合腹腔灌注組較單純?nèi)砘熃M少。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者RR、臨床獲益率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水能提高療效，改善患者癥狀。觀察組患者1年生存率顯著高于對(duì)照組，死亡患者中位生存期顯著長于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水能顯著延長患者生存期。安全性方面，兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注的安全性較好。

綜上所述，紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合欖香烯腹腔灌注治療胃癌晚期癌性腹水的療效和安全性均較好。由于本研究納入的樣本量較小，存在資料偏倚，同時(shí)未對(duì)藥物聯(lián)用的作用機(jī)制和長期作用進(jìn)行探討，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究加以證實(shí)。

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（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Paclitaxel，Oxaliplatin Combined with Elemene by Peritoneal Perfusion in the Treatment ofAdvanced Gastric Cancer withAscites

CHEN Guoning，CAI Maohuai（1.Dept.of Pharmacy，the Second People’s Hospital of Yancheng City，Jiangsu Yancheng 224003，China；2.Dept.of Oncology，the Second People’s Hospital of Yancheng City，Jiangsu Yancheng 224003，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of paclitaxel，oxaliplatin combined with elemene by peritoneal perfusion in the treatment of advanced gastric cancer with ascites.METHODS：52 patients with advanced gastric cancer with ascites were randomly divided into control group（26 cases）and observation group（26 cases）.Patients in control group were in supine position，tube was placed in the abdominal cavity after peritoneal puncture，releasing ascites 1 000-1 500 ml，then Paclitaxel injection 120 mg/m2was used by peritoneal perfusion，d1+Oxaliplatin for injection 85 mg/m2，d1.Patients in observation group were additionally given Elemene injection 0.5 g by peritoneal perfusion+2%lidocaine hydrochloride injection 0.2 g.14 d was a treatment course，patients were treated to death or a course of 1 year.Clinical efficacy，clinical benefit rate，1-year survival rate，median survival time of death patients and the incidence of toxicities in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate，clinical benefit rate and 1-year survival rate in observation group were significantly higher than control group，median survival time of death patients was significantly longer than control group，with statistical significance（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence of toxicities in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Paclitaxel，oxaliplatin combined with elemene by peritoneal perfusion has both good efficacy and safety in the treatment of advanced gastric cancer with ascites.

Paclitaxel；Oxaliplatin；Elemene；Advanced gastric cancer；Ascites；Efficacy；Safety

R735.2

A

1001-0408（2016）36-5095-03

2016-08-03

2016-11-14）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0515-88325708

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.17