趙 曜 高 山 白海玉

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

鞘磷脂及其代謝產(chǎn)物與多種疾病的研究進(jìn)展*

趙 曜 高 山 白海玉

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

鞘磷脂（sphingomyelin，SM）是生物膜組成中重要成分之一，隨著人們對存在于動物和酵母中SM的深入研究發(fā)現(xiàn)，SM及其代謝產(chǎn)物如神經(jīng)酰胺（ceramide,Cer）、鞘氨醇（sphingosine,Sph）、1-磷酸鞘氨醇（sphingosinephosphate,S1P）是一類重要具有生物活性的信號分子，它們參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、衰老和死亡等許多重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。近幾年，對SM及其代謝產(chǎn)物的研究越來越受到學(xué)者的重視。大量研究表明SM及其代謝產(chǎn)物在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們可調(diào)控疾病發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，由此本文針對SM及其代謝產(chǎn)物在多種疾病中的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 SM代謝過程

SM主要位于細(xì)胞膜、脂蛋白（尤其LDL）和其它富含脂類的組織結(jié)構(gòu)上,其對于維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)尤其是細(xì)胞膜的微控功能（如膜內(nèi)陷）十分重要,它可調(diào)節(jié)生長因子受體和超細(xì)胞基質(zhì)蛋白的活動,并為一些微生物、微生物毒素、病毒提供結(jié)合位點(diǎn)[1]。其降解和合成代謝的中間產(chǎn)物被稱為鞘磷脂類，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)功能的作用。SM的代謝產(chǎn)物包括Cer、Sph、S1P，其中Cer是鞘磷脂代謝的中心分子，其生物學(xué)功能主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等。在這過程中，鞘磷脂酶（sphingomyelinases，SMase）是調(diào)節(jié)SM代謝的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞因子、化學(xué)藥物、γ射線和二氧化硅粉塵等的刺激下，SMase可使SM分解產(chǎn)生Cer和磷酰膽堿，Cer在神經(jīng)酰胺酶（ceramidase，CDase）的作用下裂解為Sph，磷酰膽堿則在鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）作用下生成S1P。目前研究證明這些SM的代謝產(chǎn)物參與細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控[2]。

2 SM及其代謝產(chǎn)物在肝臟疾病中的作用

近年來有研究發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝參與了肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程。肝細(xì)胞凋亡是許多肝臟疾病的主要表現(xiàn)，與肝臟病理損傷過程最為相關(guān)的是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）[3]。酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASMase）參與了TNF介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。除ASMase，Cer/S1P是決定肝細(xì)胞是否凋亡的關(guān)鍵因子，TNF-α能激活肝細(xì)胞內(nèi)的ASMase，引起C-16Cer堆積并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而NCDase（neutral ceramidase）可促進(jìn)C-16 Cer降解及S1P的生成，激活A(yù)KT通路,從而保護(hù)肝細(xì)胞[4]。

2.1 SM及其代謝產(chǎn)物與肝癌

肝癌是世界上發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤之一，近年來研究發(fā)現(xiàn)，鞘脂在代謝過程中產(chǎn)生的活性分子參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展過程。許多細(xì)胞因子、抗腫瘤藥物能通過影響Cer從頭合成途徑或者SM的降解增加內(nèi)源性Cer的含量，并抑制S1P的生成，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 SM及其代謝產(chǎn)物與病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA病毒，屬嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），Tatematsu等[5]研究發(fā)現(xiàn)SPT參與了HBV的復(fù)制過程，使用SPT特異性抑制劑myriocin處理HuH7細(xì)胞，顯著降低細(xì)胞上清液中HBV DNA的表達(dá)。推測SPT有可能成為抑制HBV復(fù)制藥物的潛在靶點(diǎn)。

丙型肝炎病毒（HCV）是一種具有脂質(zhì)外殼的RNA病毒，屬于黃病毒家族。研究表明，眾多功能性鞘脂參與了HCV的感染過程。Voisset等[6]研究發(fā)現(xiàn)，使用SMase增加質(zhì)膜上Cer的含量，能改變細(xì)胞膜的生物物理特性，加速四跨膜蛋白CD81的內(nèi)化，從而抑制HCV病毒進(jìn)入細(xì)胞，提示質(zhì)膜上特定鞘脂可能成為抑制HCV進(jìn)入肝細(xì)胞的潛在靶點(diǎn)。

3 SM及其代謝產(chǎn)物在肺病中的作用

呼吸系統(tǒng)疾病一直是威脅人類健康的重要疾病，發(fā)病率居高不下，研究發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝產(chǎn)物與多種肺部疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

3.1 S1P與支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種以可逆性氣道梗阻為特征的氣道慢性炎癥性疾病。過敏原刺激是誘發(fā)哮喘的最主要因素，而肥大細(xì)胞是過敏性疾病中發(fā)揮核心作用的效應(yīng)細(xì)胞，過敏原與肥大細(xì)胞表面高親和力lgE受體Fc R1（Fc receptor 1）結(jié)合而導(dǎo)致多種生物學(xué)效應(yīng)途徑的激活。S1P/SPHK是誘發(fā)Fc R1激活的信號通路之一，早在1996年Choi等[7]首先發(fā)現(xiàn)了在鼠肥大細(xì)胞中Fc R1刺激誘導(dǎo)SPHK活性增加，促使體內(nèi)S1P水平升高。此外，F(xiàn)c R1還通過激發(fā)Ca2+動員抑制產(chǎn)生SPHK的抑制劑DHS（D，L-threodihydrosphingosine），使S1P合成增加[8]。Prieschl等[9]研究也提出在小鼠肥大細(xì)胞中鞘氨醇與S1P的梯度差對于調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活性具有相反的作用，S1P通過激活MAPK途徑導(dǎo)致Fc R1活化引起肥大細(xì)胞脫顆粒和白三烯的釋放，而鞘氨醇具有抑制上述途徑的作用。

3.2 S1P與肺炎

肺炎是最常見的肺部感染性炎癥性疾病。在肺炎患者外周血中性粒細(xì)胞膜上S1PR3表達(dá)明顯，從而激活S1PR3增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附遷移。在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性模型中，S1P可使巨噬細(xì)胞從促炎作用向抗炎作用轉(zhuǎn)換，且引起TNF-α、IL-12等促炎因子減少。最近研究表明，各種促炎因子可引起細(xì)胞內(nèi)SPHK1上調(diào)。通過激活SPHK1/S1P途徑可激活其下游信號，而誘導(dǎo)促炎性因子的產(chǎn)生，因此可知SPHK1/ S1P對炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用[8]。

3.3 S1P與肺癌

肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。研究證實(shí)鞘脂類在肺癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，其中Cer/Sph與S1P之間形成“鞘脂－變阻器”（sphingolipidrheostat）,決定細(xì)胞的存活或死亡，而SphK是Cer/Sph與S1P平衡的重要調(diào)控分子，SphK1能夠?qū)⒋龠M(jìn)細(xì)胞凋亡與周期阻滯的Cer/Sph磷酸化從而生成促進(jìn)細(xì)胞存活的S1P[10-11]。Shirai等[12-13]研究表明SphK1具有癌基因的多種特性，其高表達(dá)不僅能刺激細(xì)胞的生長，而且也可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。而抑制SphKl活性導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Cer、Sph水平升高，S1P水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致抑制細(xì)胞生長或誘導(dǎo)凋亡的產(chǎn)生。

4 SM及其代謝產(chǎn)物與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是危害人類健康的最常見心血管疾病之一，近來的學(xué)術(shù)研究證實(shí)AS的發(fā)生與SM有關(guān)。在人和動物的粥樣斑塊中有SM的聚集，從斑塊中抽提得到的SM遠(yuǎn)比血漿中多，粥樣斑塊中SM的大量存在預(yù)示這些部位SM的合成或分布增加。除此，在遺傳性高脂血癥特別是家族性高膽固醇血癥中血漿SM水平增加[14]。2006年的一項(xiàng)臨床研究認(rèn)為[15]心血管疾病與人血漿SM水平關(guān)系密切相關(guān)；SM致AS特征與許多富含apoB和富甘油三酯的脂代謝相關(guān)；血漿SM水平可以做為病人急性冠脈綜合征的預(yù)警器。SM水平的降低可以有效防止AS病變進(jìn)展。

5 SM及其代謝產(chǎn)物與HIV

已知TNFa是整合于T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的染色體上的HIV原癌病毒的激話劑[16]，如對HIV攜帶者給予Cer的競爭性脂類類似物，則可防止HIV的復(fù)制，這對于HIV的傳播將有很大的阻斷作用[17]。

6 展望

SM存在于大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞的質(zhì)膜內(nèi),它們不僅僅是生物膜的重要組成部分，同時也具有多種生物活性，影響細(xì)胞功能。本文綜合分析了近年來對SM及其代謝產(chǎn)物與多種疾病關(guān)系的相關(guān)研究，其結(jié)果表明了SM及其代謝產(chǎn)物與多種疾病的發(fā)生發(fā)展及其治療有著密切的關(guān)系。深入研究SM類信號通路的調(diào)控和作用機(jī)制，能進(jìn)一步闡明多種疾病的發(fā)病機(jī)制，從而對其預(yù)防和治療提供新的思路。

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（2017-01-04 收稿）

黑龍江省自然基金面上項(xiàng)目資助，項(xiàng)目名稱：基于神經(jīng)氨酸代謝調(diào)控的芩百清肺濃縮丸抗肺炎支原體的作用機(jī)制研合同號：H2013113，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：白海玉