徐文斌 潘五九 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

·方藥研究·

雌激素受體及其臨床應(yīng)用

徐文斌 潘五九 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

絕經(jīng)后雌激素水平的下降加速了皮膚的老化，補(bǔ)充雌激素可改善皮膚老化。雌激素或激素替代治療（HRT）通過雌激素受體（ER）作用于皮膚,非局部使用雌激素和局部使用雌激素的療效相當(dāng)，但局部使用雌激素的安全性更好。植物雌激素較雌激素生物活性低，安全性好。

皮膚老化 雌激素 雌激素受體 雌激素替代治療 局部作用

衰老是機(jī)體隨著時間推移出現(xiàn)的自然變化過程，皮膚的老化是人體衰老的最直接表現(xiàn)。因而防止皮膚老化成為當(dāng)今女性最關(guān)注的問題之一，應(yīng)用雌激素延緩皮膚衰老是一種較為理想的方法[1]。雌激素作用于皮膚的分子途徑與作用于其他非生殖組織相同，即通過雌激素受體發(fā)揮生理作用。女性進(jìn)入絕經(jīng)期后，出現(xiàn)卵巢周期性排卵及激素周期終止。雌激素下降明顯，由原來的0、350mg/d下降至0、045mg/d，絕經(jīng)期婦女由于卵巢的內(nèi)分泌功能減退，血中雌二醇(E2)水平下降90%，雌酮(E1)下降50%[2]。自上世紀(jì)40年代系統(tǒng)性雌激素療法首次應(yīng)用以來，人們發(fā)現(xiàn)雌激素對皮膚老化的治療作用及預(yù)防效果明顯而有效。現(xiàn)對雌激素受體機(jī)制及其臨床應(yīng)用作簡要綜述。

1 雌激素受體及其作用機(jī)制

雌激素通常是從卵巢中分泌、合成的，作為一種甾體類性激素，在靶器官或靶組織中發(fā)揮作用[3]，能夠通過結(jié)合雌激素核受體（nuclear estrogen receptor，nER）和雌激素膜受體（menbranous estrogen receptor，mER）進(jìn)行靶細(xì)胞調(diào)控，并能對各時期的細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)控。

1.1 雌激素受體分型

1.1.1 nER nER是甾體激素受體，屬轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。nER有兩種亞型：ERa與ERβ，是由其基因編碼的一種核轉(zhuǎn)錄因子。ERa基因定位于人類6號染色體長臂，編碼的蛋白由595個氨基酸組成，包括8個外顯子和7個內(nèi)含子，相對分子質(zhì)量為66000。ERβ基因位于人類染色體14q22-24，包括7個內(nèi)含子，8個外顯子，2個啟動子（OK和ON），所編碼的ERβ由530個氨基酸組成[4]。ERa和ERβ都具有高親和力，能結(jié)合雌激素實現(xiàn)對靶組織的調(diào)控。ERβ存在皮膚成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中。而ERa主要在表皮基底和棘突層角質(zhì)細(xì)胞核中表達(dá)，其在深層的成纖維細(xì)胞上也有表達(dá)。

1.1.2 mER mER是一種區(qū)別于經(jīng)典雌激素核受體ERα、ERβ而分布于細(xì)胞膜或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的新型雌激素膜受體，主要包括G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）、Gaq-ER、ER-X以及核受體的膜性成分，在靶向組織中介導(dǎo)的是非基因組效應(yīng)[5]。其廣泛地分布于乳腺、卵巢、陰道、神經(jīng)、心臟、肝臟和淋巴組織細(xì)胞中。

1.2 雌激素受體作用機(jī)制

1.2.1 nER作用機(jī)制 雌激素結(jié)合皮膚中nER發(fā)揮其生物學(xué)功能。雌激素結(jié)合核受體，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的經(jīng)典途徑。由于這種作用方式一般需要數(shù)小時或更長時間才能發(fā)揮作用，通常被稱為慢速的“基因組效應(yīng)”。雌激素與nER在細(xì)胞核結(jié)合形成同源或異源二聚體，激活的nER再結(jié)合位于目標(biāo)基因啟動子的雌激素反應(yīng)元件ERE促使形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和翻譯[6]。

1.2.2 mER作用機(jī)制 雌激素通過結(jié)合胞膜G蛋白耦聯(lián)受體激活胞質(zhì)中多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，影響蛋白質(zhì)(去)磷酸化，形成胞內(nèi)瀑式級聯(lián)反應(yīng)的非經(jīng)典途徑。雌激素在結(jié)合GPR30后，會對cAMP（環(huán)腺苷酸）的生成加以調(diào)節(jié)，增強(qiáng)PKA（蛋白激酶A）活性[7]。當(dāng)雌激素與mER結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)離子通道的開放狀態(tài)或相關(guān)酶的活性，如Ca2+的動員、PI3K及MAPKA的激活，由于這一方式不依賴于基因調(diào)控，作用迅速，一般在數(shù)秒到數(shù)分鐘之內(nèi)完成，通常被稱作快速的“非基因組效應(yīng)”[8][9]。

2 雌激素在臨床上的應(yīng)用

2.1 非局部雌激素治療

雌激素替代治療（Hormone replacementtherapy HRT）在臨床上已開展多年，主要是針對嚴(yán)重的絕經(jīng)期綜合癥，皮膚老化并不是其應(yīng)用指標(biāo)，但對皮膚老化有比較肯定的治療作用，能改善皮膚干燥，減少皮膚皺紋，增加皮膚厚度、彈力和水分?？墒情L期的HRT治療會帶來嚴(yán)重的系統(tǒng)性副作用，會增加心腦血管疾病、乳腺癌、子宮癌等其它疾病的風(fēng)險。白麗[10]等應(yīng)用小劑量雌激素治療圍絕經(jīng)期綜合征患者，結(jié)果顯示實驗組與對照組比E2顯著升高，F(xiàn)SH顯著降低。梁彩平[11]對72例圍絕經(jīng)期綜合征患者服用低劑量雌激素，結(jié)果顯示觀察組的Kupperman評分指數(shù)較對照組有顯著性差異，E2水平升高，LH、FSH水平降低，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異?？梢娦┝看萍に靥娲委熌軌蝻@著改善激素水平和臨床效果。

2.2 局部雌激素治療

夏賢[12]等選用24名手術(shù)絕經(jīng)婦女評估圍絕經(jīng)癥狀和生存質(zhì)量，測定血脂和凝血功能。結(jié)果顯示口服組和皮貼組用藥后血清E2水平明顯升高，F(xiàn)SH水平明顯降低，圍絕經(jīng)癥狀和生存質(zhì)量均得到明顯改善?？诜M用藥后血脂水平升高，凝血活酶時間(APTT)降低。皮貼用藥后血脂和凝血指標(biāo)無變化。張麗等[13]將大豆異黃酮制成酊劑，用于局部涂抹Ⅱ度燙傷的小鼠模型，表明以75%乙醇為溶劑，3.61g/L的大豆異黃酮酊對小鼠創(chuàng)面的愈合具有明顯的促進(jìn)用。以上研究表明局部使用雌激素也能達(dá)到治療的效果，且僅是局部作用，不經(jīng)過周身血液循環(huán)，不經(jīng)過肝臟，避免了首過效應(yīng)，藥物的使用率高。這是局部使用雌激素較非局部使用雌激素的一個優(yōu)點。

3 雌激素的副作用

3.1 雌激素療法的副作用

現(xiàn)有研究表明HRT可解決絕經(jīng)期婦女的諸多煩惱，但長期使用雌激素會引起乳腺癌、卵巢癌、血脂異常、肝功能損害等副作用。滑天[14]等對圍絕經(jīng)期綜合癥診患者治療6個月后，有個別患者在用藥后初選陰道出血、惡心、乳房輕微腫脹及小腹脹痛等癥狀。殷冬梅[15]等選擇絕經(jīng)期女性35例使用雌激素貼劑，用藥后有患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、異常陰道流血、腹脹的癥狀，停藥后緩解。有研究顯示，雌激素療法是中重度外陰和陰道萎縮癥狀最有效的療法，一些低劑量的全身方案可能不足以緩解陰道癥狀，建議可使用更低劑量的陰道雌激素療法和頻度較少的用藥[16]。

黃褐斑是一種僅發(fā)生于日曬部位的獲得性色素沉著癥，主要變現(xiàn)為面部、皮根部色素沉著，且多發(fā)于女性。唐建兵[17]在研究雌激素在色素性疾病發(fā)病的作用中，發(fā)現(xiàn)10-6M雌激素可刺激黑色素細(xì)胞增殖、色素合成和酪氨酸酶活性。表明雌激素可能在黃褐斑的發(fā)病中起重要促進(jìn)作用。白朝[18]探討nER與黃褐斑發(fā)病嚴(yán)重程度評分的關(guān)系中，證實nER與黃褐斑的發(fā)病明確相關(guān)，其中ERβ與黃褐斑色素嚴(yán)重程度相關(guān)緊密。

因HRT有副作用，所以現(xiàn)臨床都采用低劑量治療婦女圍絕經(jīng)期綜合癥，減少其副作用的發(fā)生率。雌激素的非局部應(yīng)用安全性較差，治療過程中均存在不同程度的分險，局部使用雌激素不進(jìn)入血液循環(huán)，只是局部作用病變部位，且用藥量小。

3.2 植物雌激素的副作用

植物雌激素易于分解，不易在體內(nèi)堆積，并且沒有外源性雌激素的不良作用。在大多數(shù)動物中表現(xiàn)出極低水平的副作用，主要表現(xiàn)為雌激素樣作用，引起性早熟、假孕、體重及器官重量下降等，無致癌性、無致突變作用。Kimberly等[19]研究表明染料木黃酮抑制胎鼠Leydig細(xì)胞中睪酮的分泌，影響雄性鼠生殖系統(tǒng)的發(fā)育與功能。余穎華[20]對102例絕經(jīng)前患者和76例絕經(jīng)后患者分別隨機(jī)分為2組，分別服用（倍美力0.625mg/d＋安宮黃體酮4mg/d）和更年素40mg/d。兩組服藥患者發(fā)生副作用的比例分別為60.8%和11.8%。據(jù)報道植物雌激素的生物活性約為雌激素的1/500～1/1000，副作用較小[21]?，F(xiàn)有研究表明植物雌激素對圍絕經(jīng)期綜合癥具有廣泛確切的療效，因其毒副作用小，臨床上報道較少，在一定程度說明了植物雌激素的臨床應(yīng)用安全性高。

4 結(jié)語

絕經(jīng)后婦女卵巢功能下降甚至衰竭后體內(nèi)激素水平下降，補(bǔ)充雌激素對于皮膚組織衰老有直接作用。雌激素核受體（nER）和膜受體（mER）都具有高親和力，能結(jié)合雌激素實現(xiàn)對靶細(xì)胞的調(diào)控。但是關(guān)于雌激素通過nER以及mER對皮膚的作用機(jī)制和其他細(xì)胞通路的相互作用仍待進(jìn)一步研究。HRT的非局部作用對老化皮膚的治療作用不可否認(rèn)，但是不良反應(yīng)也不容忽視，不建議單獨用來治療皮膚老化。局部應(yīng)用雌激素治療皮膚老化靶器官僅為皮膚，而對其他器官無不良影響，局部作用的副作用較非局部作用的副作用較小。因植物雌激素的純天然性，植物雌激素的安全性較雌激素高，植物雌激素非局部作用的副作用較局部作用的副作用明顯。所以在能保證療效的前提下，應(yīng)盡可能使用天然的植物雌激素，盡可能采用局部治療的方法。因植物雌激素來源的多樣性，所以其應(yīng)用的安全范圍和藥理、毒理需有進(jìn)一步的研究。綜上所述，雌激素在治療更年期女性皮膚老化有較大的臨床應(yīng)用價值，但還需進(jìn)一步的研究。

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（2016-11-16 收稿）