石佳佳 曹麗麗 韓倩倩 朱艷琴△

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含皂苷類中藥抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

石佳佳1曹麗麗1韓倩倩2朱艷琴2△

腫瘤是繼心腦血管疾病之后的人類第二大殺手，抗腫瘤藥物的研究是目前藥物研究的熱點(diǎn)。我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤方面彰顯了療效好、毒副作用小的優(yōu)勢。近年來文獻(xiàn)研究表明，含皂苷類中藥在抗腫瘤方面療效顯著。現(xiàn)就含皂苷類中藥的抗腫瘤作用及其機(jī)制的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為該類藥物的研究和開發(fā)提供進(jìn)一步的參考。

皂苷；抗腫瘤作用；綜述

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康甚至危及人類生命的一類疾病，抗腫瘤藥物的研究是目前藥物研究的熱點(diǎn)。作為天然成分的中藥，具有治療效果好、不良作用小等優(yōu)點(diǎn)。皂苷(Saponin)又稱皂甙，是存在于植物界的一類結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的苷類化合物,是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷。在植物界分布很廣，許多中藥如人參、三七、威靈仙、知母、遠(yuǎn)志、桔梗、柴胡等都含有皂苷[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，皂苷類化合物具有多種生物活性如抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗真菌、殺精子、保肝等。其抗腫瘤作用近年來受到研究者的高度關(guān)注，發(fā)現(xiàn)其具有多種抗腫瘤途徑，且毒副作用相對較少。根據(jù)皂苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可以將皂苷分為三萜皂苷和甾體皂苷。該文就含這兩類皂苷中藥的抗腫瘤作用及其可能機(jī)制作一綜述。

1 含三萜類皂苷的中藥

三萜皂苷以與糖結(jié)合成苷的形式存在，在自然界分布廣泛，主要分布于菊科、石竹科、五加科、豆科、遠(yuǎn)志科、桔梗科及玄參科。含有三萜皂苷類成分的中藥主要有人參、柴胡、桔梗、白頭翁、鵝掌草、甘草、黃芪、靈芝等。近年來對人參、柴胡、桔梗、白頭翁，鵝掌草等的抗腫瘤作用多有研究。

1.1 人參皂苷 人參皂苷主要存在于人參屬藥材中。眾多研究表明，它具有較高的抗腫瘤活性，對正常細(xì)胞無毒副作用，與其他化療藥物(如順鉑)聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。人參皂苷通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖周期、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。其中研究最多且與腫瘤細(xì)胞凋亡最為相關(guān)的為人參皂苷Rg3與人參皂苷Rh2。Yu Y等[2]結(jié)合肝動脈化療栓塞術(shù)研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3通過抑制腫瘤血管生成誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。孫大鵬等[3]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能夠抑制胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖和侵襲，其機(jī)制可能是通過降低鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)的表達(dá)來抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路的活性而促進(jìn)其凋亡。Ge X等[4]經(jīng)過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)研究得出：人參皂苷Rg3具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用?？紫嫉萚5]分別用 0μmol /L、38μmol /L、76μmol /L和114μmol /L的Rg3處理CNE-2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能夠抑制人鼻咽癌CNE-2細(xì)胞體外管道的形成，且當(dāng)人參皂苷Rg3的濃度大于76μmol/L時，人鼻咽癌CNE-2細(xì)胞的遷移能力受到抑制。張彩華等[6]對人參皂苷Rh2誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549凋亡的作用及機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：人參皂苷Rh2能夠顯著抑制肺癌細(xì)胞A549的增殖，并通過下調(diào)Bcl-2、上調(diào)miRNA-16的表達(dá)達(dá)到治療肺癌的作用。夏菁等[7]將10～80μmol/L的人參皂苷Rh2單體作用于體外培養(yǎng)的人紅白血病K562細(xì)胞，結(jié)果顯示人參皂苷Rh2單體可能是通過抑制組蛋白去乙?；?、組蛋白去乙?；?的活性，下調(diào)cyclinD1，激活抑癌基因p16和p21的表達(dá)，從而抑制白血病A549細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

1.2 柴胡皂苷 柴胡的主要活性成分為柴胡皂苷，據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可將其分為柴胡皂苷a、柴胡皂苷b、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d等，大部分學(xué)者認(rèn)為其有效成分為柴胡皂苷a和柴胡皂苷d。近年來，對柴胡皂苷d的抗腫瘤作用研究較多。吳文安等[8]研究柴胡皂苷d對肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制發(fā)現(xiàn)：柴胡皂苷d可以明顯提高A549肺癌細(xì)胞的放射敏感性，其機(jī)制可能與阻滯腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。Wong等[9]認(rèn)為柴胡皂苷d可以通過影響AMP依賴的蛋白激酶抑制肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶泵，并且激活腺嘌呤核苷酸活化蛋白激酶與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通道，破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞自噬。和水祥等[10]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D可顯著抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的生長、增殖，其可能機(jī)制是通過肝癌SMMC-7721細(xì)胞血管內(nèi)皮生成因子和血管生成素-2信號通路，發(fā)揮其抗癌作用。徐明明[11]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可誘導(dǎo)人宮頸癌Hela細(xì)胞系發(fā)生凋亡, 這種作用可能與其抑制凋亡抑制蛋白survivin的表達(dá)有關(guān)。

1.3 桔梗皂苷 桔梗皂苷是從中藥桔梗中提取出來的一種三萜單體。近年來國內(nèi)外研究表明,桔梗皂苷D對卵巢癌、皮膚癌、大腸癌、乳腺癌和人白血病等多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，并且通過多重機(jī)制途徑達(dá)到其抗腫瘤的目的[12]。Yu JS等[13]研究發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷D通過下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2、上調(diào)Bax的活性，激活Caspase-9、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)，誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7線粒體凋亡。代群等[14]研究表明, 桔梗皂苷D對肺腺癌細(xì)胞株A549增殖具有抑制作用，且呈現(xiàn)明顯的時間劑量依賴性，隨著桔梗皂苷D的濃度增加,細(xì)胞凋亡率也隨之增加。章英宏[15]研究桔梗皂苷D對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和 MDA-MB-231體外殺傷效應(yīng)及其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷D誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入caspase-3依賴的凋亡過程，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，降低Bcl-2/Bax的比例有關(guān)。徐潔等[16]實(shí)驗(yàn)研究桔梗皂苷D對人肝癌細(xì)胞株HepG2的殺傷作用及其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷D通過上調(diào)BCL2和腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3 (Bcl-2 /adenovirus E1B19 kDa-interacting protein 3, BNIP3)的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞自噬性死亡發(fā)揮其腫瘤抑制作用。1.4 其他三萜皂甙 除了人參皂苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷之外，其他三萜皂苷如白頭翁皂苷、鵝掌草皂苷等也均具有腫瘤抑制作用。王海俠等[17]發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷B4是中藥白頭翁含量較高成分，白頭翁皂苷B4能夠調(diào)控肝癌細(xì)胞HepG2周期，阻滯G2/M期更替，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。李博等[18]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白頭翁皂苷D對人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87呈時間和濃度依賴的增殖抑制作用，且通過Fasl/Fas途徑誘導(dǎo)其凋亡。韓林濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)鵝掌草皂苷具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，其機(jī)制是通過影響絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號通路，抑制磷酸化p38(p-P38)、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(p-ERK)的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2 含甾體皂苷類中藥

甾體皂苷(Steroidal Saponins)是植物中一類重要的生物活性物質(zhì)。甾體皂苷的苷元是含有27個碳原子的螺甾醇或呋甾醇，大多存在于單子葉植物的百合科、石蒜科和薯蕷科等植物中。常用中藥如知母、天冬、七葉一枝花、薤白、百合、玉竹、穿山龍、紫杉醇、玉簪花、卷丹、黃山藥、重樓、虎眼萬年青等都含有大量的甾體皂苷?，F(xiàn)已證實(shí)，甾體皂苷對多種腫瘤均有抑制作用。2.1 重樓皂苷 重樓皂苷是中藥重樓的主要活性成分。研究表明重樓皂苷具有廣泛的抗腫瘤活性。方海燕等[20]研究發(fā)現(xiàn),重樓皂苷可以誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞MKN-45發(fā)生凋亡，其可能機(jī)制為上調(diào)Fas和Fasl的表達(dá)，增加caspase-3和caspase-8的活性。張嘉玲等[21]聯(lián)合順鉑研究重樓皂苷Ⅶ抑制荷瘤小鼠移植瘤生長情況，結(jié)果顯示：重樓皂苷Ⅶ能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞skov3凋亡，并且是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。滕文靜等[22]將不同濃度的重樓皂苷分別作用于體外培養(yǎng)的結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞株，研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷能顯著誘導(dǎo)結(jié)直腸癌SW480 細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過下調(diào)IL-6的分泌而抑制IL-6/STAT3信號通路的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。姜福瓊等[23]研究發(fā)現(xiàn), 重樓皂苷Ⅱ?qū)431人皮膚鱗狀細(xì)胞癌具有潛在的抗癌作用，其機(jī)制可能是通過阻滯皮膚鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞周期而引起細(xì)胞凋亡。

2.2 麥冬皂苷 中藥麥冬的主要成分是麥冬皂苷，麥冬含多種甾體皂苷。許秋菊等[24]實(shí)驗(yàn)研究麥冬皂苷B的腫瘤抑制作用及其分子機(jī)制，結(jié)果顯示：麥冬皂苷B能夠通過抑制蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路誘導(dǎo)人宮頸癌HeLa發(fā)生自噬。陳美娟等[25]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷B能夠有效抑制A549細(xì)胞黏附、侵襲和遷移，其抑制作用與下調(diào)MMP-2/9mRNA和蛋白的表達(dá)水平及抑制其上游Akt的磷酸化有關(guān)。

2.3 其他甾體皂苷 除了上述兩種甾體皂苷外，其他甾體皂苷如知母皂苷，薤白皂苷，虎眼萬年青皂苷均亦對腫瘤具有抑制作用。潘會君等[26]實(shí)驗(yàn)觀察知母皂苷AⅢ對黑色素瘤B16和A375細(xì)胞的生長及其活化巨噬細(xì)胞亞硝酸鹽的影響發(fā)現(xiàn)，知母皂苷AⅢ可以明顯抑制黑色素瘤B16和A375細(xì)胞生長，并能夠抑制巨噬細(xì)胞炎癥，其腫瘤抑制作用可能與腫瘤炎癥抑制有關(guān)。羅濤等[27]發(fā)現(xiàn)薤白總皂苷能夠顯著抑制HeLa細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，其可能作用機(jī)制為降低HeLa細(xì)胞線粒體膜電位,上調(diào)Bax mRNA的表達(dá),下調(diào)Bcl-2 mRNA的表達(dá)，降低Bcl-2/Bax比值及增強(qiáng)Caspase-3和Caspase-9的活性有關(guān)。劉超等[28]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：虎眼萬年青皂苷可以通過上調(diào)Bax的蛋白表達(dá)，抑制Bcl-2、e-Myc蛋白的表達(dá)而抑制肝癌細(xì)胞增殖。

3 結(jié)語

綜上所述，中藥皂苷在抗腫瘤方面的作用已經(jīng)得到證實(shí)。不少中藥皂苷已經(jīng)應(yīng)用到臨床。中藥皂苷種類較多且作用機(jī)制復(fù)雜，因此研究已知的、活性較好的抗腫瘤含皂苷中藥的作用機(jī)制對于尋找新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)及抗腫瘤藥物的研發(fā)均有重要的意義，以期為其進(jìn)入臨床研究階段提供充分的準(zhǔn)備。

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Research Progress on Anti-tumor Effects of Traditional Chinese Medicine Containing Saponins

SHI Jiajia1CAO Lili1HAN Qianqian2ZHU Yanqin2△

(1. Grade 2015 Graduate, Basic Medical Sciences, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China；2. Pathology of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China)

The tumor is the second largest killer for the human after the cardiovascular disease. Studies of antineoplastic drugs are an important field of drug research. Traditional Chinese medicine has the advantages of good curative effect but small side effects in the treatment of cancer. Recently the study found that traditional Chinese medicine including saponins has a good antitumor effect. This article reviewed the largest research progress in the anti-tumor effect and mechanism of Chinese traditional medicine including saponins in order to provide references for the drug research and development.

Saponins; Anti-tumor effect; Mechanism;Review

1.河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生2015級(鄭州 450046)；2.河南中醫(yī)學(xué)院病理學(xué)科(鄭州 450046)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.23.067

1003-8914(2016)-23-3526-04

?白燕

2016-05-24)