古思奇，周萬興

(廣東藥科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院/臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510080)

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MMP-9和AngⅡ及其相互作用對(duì)心血管重構(gòu)影響研究進(jìn)展

古思奇，周萬興

(廣東藥科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院/臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510080)

摘要:基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種蛋白水解酶，其主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)參與心血管重構(gòu)；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中重要效應(yīng)因子，已被證明對(duì)心血管重構(gòu)起重要作用。然而，近年來發(fā)現(xiàn)MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，除了它們各自對(duì)心血管重構(gòu)中的影響，它們的相互作用也對(duì)心血管重構(gòu)有影響。這些發(fā)現(xiàn)已日益引起人們的興趣，本文就近年來MMP-9-AngⅡ相互作用對(duì)心血管重構(gòu)的影響研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞:基質(zhì)金屬蛋白酶-9； 血管緊張素Ⅱ； 心血管重構(gòu)

心血管重構(gòu)包括細(xì)胞重構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellarmatrix,ECM)重構(gòu)，是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteins-9，MMP-9)是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteins，MMPs)家族中的一員，它主要通過降解ECM參與心血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展[1]。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的關(guān)鍵效應(yīng)因子，它除了直接收縮血管導(dǎo)致血壓升高以外，還介導(dǎo)血管平滑肌增生、心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化等心血管重構(gòu)[2]。然而，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，MMP-9和AngⅡ之間的相互作用也能影響心血管重構(gòu)。本文就近年來MMP-9-AngⅡ相互作用對(duì)心血管重構(gòu)影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1基質(zhì)金屬蛋白酶-9在心血管重構(gòu)中的作用概述

MMPs是一個(gè)可特異降解ECM的Zn2+依賴性內(nèi)切蛋白水解酶家族，目前已發(fā)現(xiàn)MMPs家族至少有26個(gè)成員[3]，根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序命名為MMP-1,2,3，……等。MMP-9是MMPs家族中的一個(gè)重要成員，相對(duì)分子質(zhì)量量為92 000，存在于多種生物體內(nèi)，并且表達(dá)于多種細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。

MMP-9在機(jī)體內(nèi)的激活、表達(dá)及對(duì)底物的分解均受到嚴(yán)格調(diào)控，其調(diào)節(jié)機(jī)制主要通過基因轉(zhuǎn)錄、酶原激活及MMP-9的組織型基質(zhì)金屬酶抑制劑-1(TIMP-1)3個(gè)水平實(shí)現(xiàn)。

在功能方面，MMP-9可降解組織和血管基底膜細(xì)胞外基質(zhì)的大多數(shù)蛋白質(zhì)，主要包括膠原、明膠、彈力蛋白和纖維蛋白，并通過對(duì)蛋白成分的降解來參與多種生理和病理過程，例如胚胎著床、傷口愈合、心血管重構(gòu)等。在心血管重構(gòu)方面，MMP-9可促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞遷移、增生和新生血管形成，降解斑塊纖維帽基質(zhì)導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成和斑塊的不穩(wěn)定[4]；降解動(dòng)脈壁ECM導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成[5]。心肌病的MMP-9增高使ECM中的膠原等成分降解，導(dǎo)致心室壁抵抗力下降、心室擴(kuò)張、心功能障礙[6]。心肌梗死后，MMP-9的增高原本是起清除壞死心肌促進(jìn)纖維增生修復(fù)梗死灶的作用，但過度的MMP-9活性增高可以導(dǎo)致膠原等ECM成分降解和心肌細(xì)胞的凋亡、壞死導(dǎo)致心臟擴(kuò)張和心臟破裂[7]。高血壓病，早期MMP-9的下降可導(dǎo)致心肌和血管壁膠原增生，使室壁變硬，血管阻力增加。晚期MMP-9增高，膠原降解增加致室壁抗力下降、心室擴(kuò)張、收縮功能下降[8]。

2血管緊張素Ⅱ在心血管重構(gòu)的作用概述

AngⅡ是RAAS的主要效應(yīng)因子之一，它由血管緊張素原通過腎素激活為血管緊張素I(angiotensin I，AngI)，再經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)轉(zhuǎn)化而來。全身的RAAS血管緊張素原由肝細(xì)胞分泌、腎素由腎球旁細(xì)胞分泌。組織還可以通過自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生局部的RAAS[9]。循環(huán)中AngⅡ通過收縮動(dòng)脈和促進(jìn)醛固酮的合成、分泌升高血壓[10]。組織的AngⅡ則主要參與組織的重構(gòu)。AngⅡ受體(angiotensin receptor，AT)主要有受體1(AT1)和受體2(AT2)。AngⅡ與AT1結(jié)合后通過激活三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate，IP3)[9]、激活絲裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)[11]、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)[12]等刺激血管成纖維細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，參與血管重構(gòu)[13]；AngⅡ與AT1結(jié)合還可以刺激心肌成纖維細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，使心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增生而參與心臟的重構(gòu)[14]。AngⅡ 與AT2結(jié)合則發(fā)揮與AT1相反的生物效應(yīng)。生理狀態(tài)下，這兩種受體在體內(nèi)維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，疾病狀態(tài)下，這種平衡被打破，AT1的效應(yīng)明顯增強(qiáng)，觸發(fā)了一系列病理生理改變，促進(jìn)血壓升高和心血管重構(gòu)。

3基質(zhì)金屬蛋白酶-9-血管緊張素Ⅱ相互作用對(duì)心血管重構(gòu)影響

如上所述，既往研究已證實(shí)MMP-9和AngⅡ各自對(duì)心血管重構(gòu)有著重要作用。但近年來的研究還發(fā)現(xiàn)MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，并且這種相互作用也對(duì)心血管重構(gòu)有影響。

3.1血管緊張素Ⅱ作用于基質(zhì)金屬蛋白酶-9對(duì)心血管重構(gòu)的影響

3.1.1血管緊張素Ⅱ提高細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)一些研究發(fā)現(xiàn)無論體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)AngⅡ都能促使細(xì)胞MMP-9的合成與分泌增高。例如，Guo等[15]用AngⅡ孵育大鼠血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)AngⅡ能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的MMP-9 mRNA和蛋白表達(dá)，并且這種作用呈劑量依賴關(guān)系。另一個(gè)AngⅡ與人單核細(xì)胞U-937共孵育實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AngⅡ也能誘導(dǎo)該細(xì)胞分泌MMP-9[16]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)注射AngⅡ可以誘導(dǎo)大鼠頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞MMP-9表達(dá)增強(qiáng)[17]。輸注AngⅡ 4周，發(fā)現(xiàn)AngⅡ可上調(diào)小鼠心肌MMP-9 mRNA的表達(dá)[18]。這些研究提示，AngⅡ?qū)MP-9的作用主要表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞合成及分泌MMP-9。

3.1.2血管緊張素Ⅱ作用于基質(zhì)金屬蛋白酶-9對(duì)心血管重構(gòu)的影響上述部分研究除發(fā)現(xiàn)AngⅡ促進(jìn)細(xì)胞合成及分泌MMP-9外，還同時(shí)發(fā)現(xiàn)引起了心血管重構(gòu)。例如，注射AngⅡ可以誘導(dǎo)大鼠頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞MMP-9表達(dá)上調(diào)及平滑肌細(xì)胞增生，血管壁增厚[17]；對(duì)小鼠輸注AngⅡ可上調(diào)心肌MMP-9 mRNA表達(dá)，并且出現(xiàn)心肌肥厚[18]。更進(jìn)一步的研究中，采用野生型和MMP-9基因敲除大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射AngⅡ后，野生型大鼠大腦軟膜動(dòng)脈的MMP-9表達(dá)增高同時(shí)有軟膜動(dòng)脈重構(gòu)，而MMP-9基因敲除大鼠MMP-9無明顯改變的同時(shí)也無相應(yīng)的血管重構(gòu)發(fā)生[19]，提示AngⅡ的這一血管重構(gòu)是通過提高M(jìn)MP-9介導(dǎo)的。

3.1.3血管緊張素Ⅱ作用于基質(zhì)金屬蛋白酶-9的機(jī)制首先，研究發(fā)現(xiàn)阻斷AngⅡ作用的AT1受體拮抗劑(ARB)可以使AngⅡ 和MMP-9增高的肺高壓大鼠模型肺血管的MMP-9表達(dá)明顯減少，同時(shí)肺動(dòng)脈壁重構(gòu)也減輕[20]；而作為AT1作用相反的AT2受刺激后則下調(diào)心肌MMP-9蛋白水平,改善心肌重構(gòu)[21]。這些研究除了證實(shí)AngⅡ?qū)MP-9的作用對(duì)心血管重構(gòu)的影響外，還提示該作用是通過與AT1受體介導(dǎo)的。

其次，多個(gè)研究分別發(fā)現(xiàn)，以下因子可能是介導(dǎo)AngⅡ 上調(diào)MMP-9表達(dá)的中間環(huán)節(jié)。Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)核因子-kB(nuclear factor-k-gene binding，NF-kB)拮抗劑可以抑制AngⅡ孵育的人乳腺癌細(xì)胞MMP-9活性的上調(diào)，這表明NF-kB可能是AngⅡ-MMP-9作用的一個(gè)中間環(huán)節(jié)；對(duì)人胸主動(dòng)脈瘤細(xì)胞的研究則發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)拮抗劑可以阻斷AngⅡ提高細(xì)胞表達(dá)MMP-9水平，認(rèn)為ERK可能也是AngⅡ-MMP-9作用的另一個(gè)中間環(huán)節(jié)[23]。此外，在培養(yǎng)人單核細(xì)胞U-937的實(shí)驗(yàn)中觀察到，加入AngⅡ可上調(diào)MMP-9、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和Rho激酶(Rho kinase)的表達(dá)，分別使用PKC和Rho kinase拮抗劑則均能阻斷MMP-9表達(dá)的上調(diào)作用[24]，提示該試驗(yàn)中AngⅡ上調(diào)MMP-9作用是通過PKC和Rho kinase的介導(dǎo)。

以上研究表明，除了AT1受體，NF-kB、ERK、PKC和Rho kinase等多個(gè)因子都可能是AngⅡ上調(diào)細(xì)胞表達(dá)MMP-9中間環(huán)節(jié)，至于它們是一起參與還是在不同的細(xì)胞、不同的疾病中有不同的因子參與，以及如果是多個(gè)因子參與，其先后次序是否相同，尚有待進(jìn)一步研究闡明。

3.2基質(zhì)金屬蛋白酶-9作用于血管緊張素Ⅱ?qū)π难苤貥?gòu)的影響

與AngⅡ作用于MMP-9不同，目前對(duì)于MMP-9作用于AngⅡ的研究還比較有限。首先，體外實(shí)驗(yàn)中，Diekmann等[25]在研究多形核白細(xì)胞中MMP-9的降解動(dòng)力學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，MMP-9可降解AngⅠ為AngⅡ而增高培養(yǎng)液中的AngⅡ水平，但無法進(jìn)一步降解AngⅡ。其次，Yamamoto等[26]則發(fā)現(xiàn)，MMP-9具有與ACE相似的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，因此可與咪達(dá)普利(一種ACEI)結(jié)合。提示MMP-9對(duì)AngⅡ的作用可能是基于它具有類ACE的作用，可以降解AngI為AngⅡ而提高AngⅡ的水平。

至于在體內(nèi)MMP-9是否對(duì)AngⅡ有作用,如果有作用，又是否會(huì)影響心血管的重構(gòu)等，相關(guān)的研究尚未見報(bào)道。

4展望

綜上所述，眾多的研究證據(jù)表明了MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，MMP-9和AngⅡ除了各自對(duì)心血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展有影響外，其相互作用也對(duì)心血管重構(gòu)有著重要的影響。從目前的研究看，AngⅡ通過提高M(jìn)MP-9表達(dá)對(duì)心血管重構(gòu)的影響無論體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)研究都比較肯定，而MMP-9對(duì)AngⅡ的作用雖然已發(fā)現(xiàn)有這方面的跡象，但深入的研究還不夠豐富，這種作用對(duì)心血管重構(gòu)影響的研究也還有待進(jìn)一步開展。在當(dāng)前，臨床上尚缺乏理想的抗MMP-9藥物的情況下，如果證實(shí)AngⅡ是MMP-9導(dǎo)致某些心血管病重構(gòu)介導(dǎo)環(huán)節(jié)，無疑會(huì)為臨床采用ARB治療此類心血管重構(gòu)提供有益的證據(jù)，開辟一條新的治療途徑。值得一提的是，盡管有以上證據(jù)，但并不表明AngⅡ?qū)е碌乃行难苤貥?gòu)均是由MMP-9所介導(dǎo)，而且，AngⅡ?qū)MP-9作用的分子通道也沒完全明了，因此要闡明這一機(jī)制和應(yīng)用于臨床實(shí)際尚有大量的研究等待開展。

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(責(zé)任編輯：王昌棟)

Progress on the effect of matrix metalloproteinase-9-angiotensin Ⅱ interaction on the cardiovascular remodeling

GU Siqi,ZHOU Wanxing

(TheFirstAffiliatedHospitalandClinicalMedicineCollege,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is a proteolytic enzyme involved in the cardiovascular remodeling mainly through degradation of extracellular matrix. Angiotensin Ⅱ (AngⅡ),the main effector of renin-angiotensin-aldosterone system,has also been demonstrated to play an important role in the cardiovascular remodeling. However,recent studies showed that,besides their independent effect,the interaction of MMP-9 and AngⅡ was also implicated in the cardiovascular remodeling. These findings have been attracted more attention,which is reviewed in this paper.

Key words:matrix metalloproteinase-9; angiotensin Ⅱ; cardiovascular remodeling

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2016021202

中圖分類號(hào):R54

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1006-8783(2016)02-0265-04

作者簡(jiǎn)介：古思奇(1989—)，男，2013級(jí)碩士研究生，Email：181280214@qq.com；通信作者：周萬興(1962—)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病心室重構(gòu)的研究，Email：zhouwx1962@163.com。

收稿日期：2016-02-12

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-03-16 14:24網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160316.1424.001.html