曾翠玲，鄭凌云，李香莉，王麗京

(廣東藥科大學(xué) 血管生物學(xué)研究所，廣東 廣州 510006)

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血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化影響因素及中藥干預(yù)研究進(jìn)展

曾翠玲，鄭凌云，李香莉，王麗京

(廣東藥科大學(xué) 血管生物學(xué)研究所，廣東 廣州 510006)

摘要:成熟分化的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)受機(jī)體不同刺激時(shí)具有表型可塑性，VSMCs由分化型和收縮表型轉(zhuǎn)化為去分化型的過程稱之為表型轉(zhuǎn)化。VSMCs表型轉(zhuǎn)化在動脈粥樣硬化、高血壓、血管成型術(shù)后再狹窄、糖尿病血管病變等增殖性血管疾病中具有重要作用。本文主要介紹VSMCs表型轉(zhuǎn)化影響因素及中藥干預(yù)VSMC表型轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展，為中藥防治增殖性血管疾病提供新思路。

關(guān)鍵詞:血管平滑肌細(xì)胞； 表型轉(zhuǎn)化； 中藥

血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMCs)根據(jù)其形態(tài)、功能及細(xì)胞標(biāo)志蛋白的不同分為收縮型和合成型兩種表型。正常成年人動脈血管內(nèi)的VSMCs以收縮型為主,主要功能是維持血管的彈性，增殖遷移活性較低，當(dāng)不同因素導(dǎo)致血管損傷時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞可向合成型轉(zhuǎn)變，即平滑肌細(xì)胞肥大，合成和分泌基質(zhì)蛋白能力增強(qiáng),且細(xì)胞增殖和遷移能力增強(qiáng),導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄和血管重構(gòu)。VSMCs由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型的過程,稱之為表型轉(zhuǎn)化。VSMC的表型轉(zhuǎn)化在動脈粥樣硬化、高血壓和血管成型術(shù)后再狹窄、糖尿病血管病變等血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本文主要介紹了VSMCs表型轉(zhuǎn)化影響因素及中藥干預(yù)VSMC表型轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展。

1VSMC表型及其主要標(biāo)志物

在胚胎發(fā)育過程中,VSMC由未分化表型逐漸分化為具有成年特征的分化表型。骨骼肌和心肌細(xì)胞一旦分化后即失去增殖能力,VSMC與二者不同,其分化呈可逆狀態(tài),當(dāng)血管受到損傷時(shí),VSMC立即通過去分化轉(zhuǎn)化為去分化型以促進(jìn)血管修復(fù)，當(dāng)修復(fù)完成后，VSMC又可以轉(zhuǎn)化為非增殖性的收縮型[1]。收縮型VSMC處于高分化狀態(tài),一般呈紡錘形,長度變異較大,含有豐富的肌纖維,粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細(xì)胞器較少，表達(dá)VSMC分化型 特異性標(biāo)志基因如血管肌動蛋白相關(guān)蛋白基因(SM22 alpha，SM22α)、平滑肌α-肌動蛋白基因(smooth muscle alpha-actin，α-SMA)及平滑肌肌球蛋白重鏈基因(SM myosin heavy chain，SM-MHC)。合成型VSMC分化程度低或處于未分化狀態(tài)，形態(tài)上類似成纖維細(xì)胞,呈扁平形,細(xì)胞體積比收縮型為大,肌絲含量少,結(jié)構(gòu)蛋白少,收縮功能消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細(xì)胞器增多，具有增殖、遷移能力，合成和分泌基質(zhì)蛋白能力強(qiáng),參與血管壁的形成和損傷修復(fù),主要位于胚胎中期血管或病理血管(如PTCA后再狹窄)中。合成型VSMC中骨橋蛋白(osteopontin,OPN )和表皮生長因子(EGF)家族中的epiregulin是應(yīng)用較多的標(biāo)志物[2-3]。

2影響VSMC表型轉(zhuǎn)化的因素及作用機(jī)制

血管平滑肌細(xì)胞是血管壁的主要組成細(xì)胞，具有維持血管張力、正常血壓和血流分配等功能，其不斷接受來自細(xì)胞內(nèi)外生物化學(xué)分子以及機(jī)械力的綜合作用: 包括生長因子、炎癥因子、細(xì)胞外基質(zhì)、血管活性因子、血流機(jī)械力以及活性氧等因素。由于VSMC的可塑性使VSMC表型易受環(huán)境中生理與病理刺激的影響。

2.1生長因子和細(xì)胞因子

血管損傷后，血小板細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC及炎癥細(xì)胞分泌的一些生長因子和細(xì)胞因子均參與了VSMC 表型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)，如: 血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、類胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等。PDGF是一類強(qiáng)而有效的VSMC有絲分裂原，有PDGF-A 和PDGF-B兩種亞型，與中膜VSMC上的PDGF受體結(jié)合能激活細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號通路，有效降低VSMC收縮型相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)VSMC向合成型轉(zhuǎn)化。大量體內(nèi)體外研究證實(shí)，抑制PDGF-A 或PDGF-B可明顯抑制VSMC的增殖和遷移，進(jìn)而減輕血管新生內(nèi)膜的形成[4-5]；FGF有堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)與酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)兩種類型。bFGF不僅能增加成纖維細(xì)胞的生物活性，還能影響血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[6]；TGF-β是TGF家族中一類有激素樣活性的多肽，早先認(rèn)為TGF-β主要抑制VSMC增殖，實(shí)驗(yàn)證明TGF-β能上調(diào)VSMC分化型基因的表達(dá)，如α-SMA和SM-MHC，對PDGF刺激上調(diào)的基質(zhì)金屬蛋白(matrix metalloproteinase，MMP-2)基因的表達(dá)有抑制作用，從而維護(hù)VSMC的收縮表型[7-8]。后來研究發(fā)現(xiàn)TGF-β還可以通過激活Smad3/ERK MAPK信號促進(jìn)VSMC增殖[9-10]。除了生長因子，由炎癥細(xì)胞分泌的炎癥因子在動脈粥樣硬化和血管狹窄的發(fā)生、發(fā)展過程中也發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。影響VSMC表型的炎癥因子主要有C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、TNFα、IL-1、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)。這些因子可通過誘導(dǎo)收縮型VSMC轉(zhuǎn)化為合成表型，進(jìn)而促進(jìn)VSMC增殖、遷移、合成大量細(xì)胞外基質(zhì)和血管黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1；intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)等[11]。

2.2血管活性因子

血管壁分泌的血管活性物質(zhì)如前列環(huán)素(PGI2)、血栓素(TXA2 )、內(nèi)皮素(ET )、一氧化氮(NO)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA )、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、胰島素等在血管受損后的病理過程中都有發(fā)揮重要作用。

AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要因子。AngⅡ具有強(qiáng)大的血管收縮作用，并能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥大，使血管壁硬化、管腔狹窄?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ可選擇性地誘導(dǎo)VSMC表達(dá)分化標(biāo)志蛋白a-SM actin、SM22α和SMMHC的表達(dá)[12]；胰島素對血管生理和病理的調(diào)控作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)，王旭開等[13]研究發(fā)現(xiàn)胰島素可促進(jìn)VSMC合成表型標(biāo)志基因基質(zhì)GAL蛋白和OPN蛋白的表達(dá)，收縮表型標(biāo)志基因a-SM actin明顯下調(diào)，說明胰島素在引起VSMC增殖的同時(shí)可促進(jìn)VSMC由收縮表型向合成表型的轉(zhuǎn)化。內(nèi)皮素(ET)是從豬的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出來的一種血管活性多肽，有3個(gè)異構(gòu)體，即ET-1、ET-2、ET-3，具有收縮血管的作用。研究證明ET-1能夠促進(jìn)VSMC增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，并可使VSMC從收縮型向合成型轉(zhuǎn)化[14]。一氧化氮(nitric oxide，NO)由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,具有血管舒張作用，同時(shí)在維持凝血和纖溶平衡、防止血小板和白細(xì)胞黏附、抑制VSMC增殖和遷移等方面有重要作用。實(shí)驗(yàn)證明NO能減弱PDGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，提示NO對誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)化的因子有直接的抑制作用[15]。

2.3細(xì)胞外基質(zhì)

血管中膜主要由血管平滑肌細(xì)胞組成，VSMC間填充著各種細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、彈力蛋白、氨基葡聚糖和蛋白聚糖等。彈力蛋白是彈力纖維的主要成分,使血管具有彈性；氨基葡聚糖能促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移，并阻止細(xì)胞分化；蛋白聚糖可以吸收大量水分成膠凍狀 ,使組織具有抗壓性[16]。ECM不僅能夠維持血管壁的完整性，還可以通過特定的整合素受體與VSMC 相粘連并構(gòu)建組織，并通過傳送、調(diào)控生化信號因子和機(jī)械刺激對細(xì)胞的功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[17]。其中,肝素蛋白多糖被證明是調(diào)控VSMC表型的重要細(xì)胞外基質(zhì)，可以維持VSMC收縮表型和減緩SMC增殖[18]。ECM的穩(wěn)定是血管平滑肌細(xì)胞維持正常生理功能的重要因素。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與其內(nèi)源性抑制劑-金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同維持著膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能。MMPs與TIMPs的合成與分泌異常所引起的ECM合成與降解失調(diào)可影響VSMC的表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)VSMC增殖和遷移[19]。

2.4糖代謝紊亂

糖代謝異常是心血管疾病的重要促發(fā)因素，研究發(fā)現(xiàn)高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥可增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖遷移能力，與血管增殖性病變有關(guān)。段文卓等[20]通過復(fù)制高血糖癥大鼠模型發(fā)現(xiàn)高糖可通過多種途徑造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。糖基化終產(chǎn)物(advanced glycationend products，AGEs)是在高糖條件下，過量的還原糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等物質(zhì)經(jīng)非酶糖基化反應(yīng)生成的一類非均質(zhì)分子，大多數(shù)細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)中都分布有糖基化終產(chǎn)物受體，AGE可通其特異性受體依賴性和非依賴性機(jī)制來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的發(fā)生，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物可促進(jìn)體外培養(yǎng)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞鈣含量增加,堿性磷酸酶活性升高,促進(jìn)成骨細(xì)胞特異性核心結(jié)合因子及骨橋蛋白(OPN)基因及蛋白的表達(dá)，推測AGE可能通過上調(diào)VSMC骨基質(zhì)蛋白的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5脂代謝異常

高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的重要促發(fā)因素，膽固醇的攝取與排出失衡，細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間過多游離膽固醇的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的病理基礎(chǔ)。在人類自然發(fā)生和實(shí)驗(yàn)動物用高膽固醇飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的AS斑塊中均發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間有大量膽固醇及膽固醇酯的沉積。目前已有研究表明，脂類可通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。束波等[23]用不同濃度膽固醇作用于人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)后發(fā)現(xiàn)隨著膽固醇作用濃度的增加或時(shí)間的延長，收縮型標(biāo)志蛋白α-SMA及SM22α的mRNA及蛋白表達(dá)水平與對照組相比明顯降低，表明膽固醇能夠有效刺激VSMC由收縮型向合成型的轉(zhuǎn)變；劉虹彬等[24]研究發(fā)現(xiàn)10 μg/mL ox-LDL作用于血管平滑肌細(xì)胞24 h可使MMP-2和OPN基因表達(dá)活性增加1倍左右；陳鋒等[25]研究發(fā)現(xiàn)ox-LDL可以明顯減弱平滑肌祖細(xì)胞(SPCs)內(nèi)α-SMA的表達(dá),間接說明ox-LDL促進(jìn)SPCs向合成型的轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)大量細(xì)胞外基質(zhì)及炎性因子的生成，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.6細(xì)胞間相互作用

除了生化分子的影響，血管周圍其他細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)對VSMC的功能也具有重要的調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁內(nèi)膜的主要細(xì)胞，與平滑肌細(xì)胞在結(jié)構(gòu)上和功能上有著密切的關(guān)系，內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的功能障礙和VSMC的異常增殖與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切相關(guān)。李曉聰?shù)萚26]將大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)與大鼠血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)共培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞對血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的作用表現(xiàn)為先促進(jìn)向合成型轉(zhuǎn)化后促進(jìn)向收縮型轉(zhuǎn)化，說明內(nèi)皮細(xì)胞對平滑肌細(xì)胞表型具有雙向調(diào)節(jié)作用。方立等[27]研究內(nèi)皮祖細(xì)胞抑制 AngⅡ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠通過降鈣素基因相關(guān)肽抑制 AngⅡ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化,其機(jī)制可能與其抑制血管平滑肌細(xì)胞ERK、核因子NF-κB信號通路活化有關(guān)。巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，大量研究證實(shí)據(jù)報(bào)道，巨噬細(xì)胞參與了動脈粥樣硬化病理進(jìn)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)，認(rèn)識巨噬細(xì)胞對VSMC的作用，對于深入理解動脈粥樣硬化的病因、發(fā)病機(jī)制，為其診斷、治療及藥物研發(fā)具有重要意義。

2.7MicroRNAs

MicroRNAs (miRNAs)是一種內(nèi)源性的單鏈非編碼小分子RNA，大約20～25核苷酸構(gòu)成，它通過結(jié)合靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′-UTR)，抑制翻譯或促進(jìn)mRNA的降解來調(diào)控基因表達(dá)[28]。MiRNAs在細(xì)胞分化、增殖、凋亡等多個(gè)方面發(fā)揮著重要作用。研究提示有些miRNAs在VSMCs中特異表達(dá)或表達(dá)很豐富，可以促進(jìn)VSMCs分化。目前證實(shí)可以促進(jìn)VSMCs分化的miRNAs主要有miR-1、miR-132、miR-133、miR-153、miR-195、miR-203、miR-204、miR-21、miR-490-3p、miR-663 和let-7d[29]。Cheng等[30]發(fā)現(xiàn)miR-145是正常血管壁和VSMCs中表達(dá)很豐富，并且在球囊損傷的大鼠頸動脈中表達(dá)明顯下調(diào)，發(fā)現(xiàn)miR-145可以作為新的VSMCs收縮表型標(biāo)記物并可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子KLF5，抑制VSMCs合成型轉(zhuǎn)化，減少球囊損傷后VSMCs的增殖和遷移。最近Zhao等[31]發(fā)現(xiàn)miR-145可以通過抑制TGF-βⅡ受體，抑制TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)分泌和纖維化，促進(jìn)VSMCs分化。Xu等[32]發(fā)現(xiàn)miR-15b/16可以通過抑制YAP的表達(dá)促進(jìn)VSMCs收縮型細(xì)胞標(biāo)志基因的表達(dá)，減輕球囊損傷引起的內(nèi)膜形成。而有些miRNAs的上調(diào)卻可以促進(jìn)VSMCs去分化與增殖，如miR-24、miR-15b、miR-26a、miR-142-5p、miR-146a、miR-208和miR-222[29,33]。Davis等[34]發(fā)現(xiàn)PDGF-BB可以通過上調(diào)miR-221促進(jìn)VSMCs由分型轉(zhuǎn)化為去分化型。PDGF-BB可以誘導(dǎo)VSMCs中VSMCs中miR-221的成熟，成熟的miR-221可以通過抑制細(xì)胞周期素依賴激酶(CDK) 抑制因子p27Kip1的表達(dá)促進(jìn)VSMCs的增殖，同時(shí)miR-221可以抑制VSMCs收縮型基因的表達(dá)。VSMCs的表型轉(zhuǎn)化是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果，以miRNAs為切入點(diǎn)研究VSMCs的表型轉(zhuǎn)化將為心血管疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

3中藥對VSMC表型轉(zhuǎn)化的實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，以VSMC 增殖為主要病理特征的很多心血管病疾病 ,如動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓血管重塑等都屬于“血瘀證”的范疇，治療上當(dāng)以益氣、活血化淤為主。許多中藥復(fù)方及中藥有效成分具有明確的抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化的作用，其作用機(jī)制涉及抑制DNA合成和細(xì)胞分裂，抑制與VSMC表型轉(zhuǎn)化相關(guān)的生長因子、血管活性物質(zhì)的合成和釋放，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的調(diào)控等。

3.1中藥復(fù)方調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的研究

林萍等[35]研究益氣活血湯對高脂飼料喂養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行機(jī)械損傷后血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和血小板衍生生長因子-B(PDGF-B)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)益氣活血湯對PDGF-B表達(dá)有一定抑制作用，同時(shí)可抑制VSMC由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，提示益氣活血湯可能通過影響PDGF表達(dá)從而影響平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變；張慶剛等[36]發(fā)現(xiàn)麝香保心丸抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為收縮型細(xì)胞的標(biāo)志物α-SMA和SM-MHC標(biāo)記的陽性細(xì)胞增加，陰性細(xì)胞減少，同時(shí)抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)化，從而抑制細(xì)胞的增殖。

3.2單味中藥調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的研究

李琦等[37]研究黃芪和當(dāng)歸對血管平滑肌細(xì)胞表型標(biāo)志基因表達(dá)和細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪和當(dāng)歸可以上調(diào)分化型標(biāo)志基因A-肌動蛋白的表達(dá)活性,下調(diào)去分化型標(biāo)志基因平滑肌胚胎型肌球蛋白重鏈和骨橋蛋白的表達(dá),不同程度地抑制堿性成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和DNA合成,有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,其作用機(jī)制可能與抑制堿性成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的c-Jun基因表達(dá)有關(guān)；段文卓等[38]研究活血化淤中藥紅花、郁金提取液對高糖誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變及增殖的影響中發(fā)現(xiàn)，電鏡超微結(jié)構(gòu)顯示高糖組血管平滑肌細(xì)胞為合成表型，中藥組和秋水仙堿組主要為收縮表型；且中藥組和秋水仙堿組DNA合成速率、核內(nèi)DNA含量及膠原合成量均低于高糖，說明紅花、郁金提取液可有效地抑制體外高糖血清培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變與增殖變化，提示紅花、郁金對動脈粥樣硬化形成有重要的防治作用；

3.3中藥有效組分調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的研究

錢明等[39]研究大豆異黃酮對大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖和表型轉(zhuǎn)化的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠VSMC 經(jīng)大豆異黃酮作用后，SM22α基因及蛋白表達(dá)增加，而OPN表達(dá)降低， 表明大豆異黃酮可促使大鼠VSMC從合成表型向收縮表型轉(zhuǎn)化；張新平等[40]研究粉防己堿對內(nèi)膜損傷后血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和p38表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)粉防己堿可能通過抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化及p38 MAKP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制VSMC 增殖、遷移和ECM合成，繼而減緩新生內(nèi)膜增殖；童國新等[41]研究甲基蓮心堿對人臍靜脈血管平滑肌細(xì)胞增殖及表型調(diào)節(jié)的影響中發(fā)現(xiàn)，甲基蓮心堿抑制人臍靜脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖具有劑量依賴性和時(shí)間依賴關(guān)系性。甲基蓮心堿處理48 h后，可顯著逆轉(zhuǎn) SM1，calponin1和α-actin 蛋白表達(dá)的減少，提示甲基蓮心堿具有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及表型轉(zhuǎn)化的作用，可用于防治動脈粥樣硬化和再狹窄。束波等[42]研究絞股藍(lán)總苷對膽固醇所致人血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的影響，發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)總苷可逆轉(zhuǎn)膽固醇所致細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，增加細(xì)胞收縮表型標(biāo)志蛋白α-SMA、SM22α的表達(dá)及減少合成表型標(biāo)志蛋白 Epiregulin 的表達(dá)，減少膽固醇所致的細(xì)胞增殖，并發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)總苷可逆轉(zhuǎn)膽固醇所致的轉(zhuǎn)錄因子Gax的減少。說明絞股藍(lán)總可逆轉(zhuǎn)膽固醇所致VSMCs 表型轉(zhuǎn)化，并可能與增加轉(zhuǎn)錄因子Gax 的表達(dá)有關(guān)。

4結(jié)語

VSMC 結(jié)構(gòu)或功能受體內(nèi)各種環(huán)境因素的調(diào)控和影響，由VSMC表型轉(zhuǎn)化引起的血管病變，如血管肥大、內(nèi)膜增厚、斑塊形成所致的管腔狹窄和斑塊破裂所致的血管堵塞等改變是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。中藥在心血管疾病的防治中具有良好的效果，但由于其成分復(fù)雜，作用機(jī)制難以明確、質(zhì)量難以控制及毒副作用，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用，加強(qiáng)中藥血管疾病動物模型上的研究，進(jìn)一步明確其作用機(jī)制將促進(jìn)中醫(yī)中藥在治療心血管疾病中發(fā)揮更大的作用。

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(責(zé)任編輯：王昌棟)

Progress on the influence factors of VSMC phenotypic modulation and intervention with traditional Chinese medicines

ZENG Cuiling，ZHENG Lingyun，LI Xiangli，WANG Lijing

(VascularBiologyResearchInstitute，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006,China)

Abstract:The fully differentiated vascular smooth muscle cells (VSMC) exhibit the plasticity in phenotype switching from a differentiated and contractile phenotype to a dedifferentiated state in response to various stimuli,which is called phenotypic modulation. It has been well demonstrated that the phenotypic modulation of VSMC plays a central role in many proliferative vascular diseases,such as atherosclerosis,hypertension,restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and diabetic vascular complications. This paper summarizes the influence factors of VSMC phenotypic modulation and the advance of traditional Chinese medicine intervention on VSMC phenotypic modulation,which may provide new ideas for preventing and treating proliferative vascular diseases with traditional Chinese medicines.

Key words:VSMC; phenotypic modulation; traditional Chinese medicines

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015112001

中圖分類號:R543

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)02-0260-05

作者簡介：曾翠玲(1991—)，女，研究生,碩士，主要從事心血管疾病研究，Email:zengcuiling0929@163.com;通信作者：王麗京，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事分子病理學(xué)研究，Email:wanglijing62@163.com。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31271455；31200861)

收稿日期：2015-11-20

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-01-26 10:37網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160126.1037.001.html