趙　菡，尚謙慧，馬智菲，康　妮，譚俊靈，畢竟天，孔　晶，劉婷姣

(大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044)

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癌相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展

趙菡，尚謙慧，馬智菲，康妮，譚俊靈，畢竟天，孔晶，劉婷姣

(大連醫(yī)科大學(xué) 口腔醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044)

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAF)是腫瘤—宿主界面微環(huán)境中最重要的宿主細(xì)胞。CAF通過分泌不同的細(xì)胞因子在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，CAF是促進腫瘤血管生成的重要因素，從而間接促進腫瘤的發(fā)展，同時CAF與腫瘤的代謝、臨床分期等也密切相關(guān)。研究CAF在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制有助于進一步地明確針對腫瘤的靶向治療。本文綜述了CAF的特征、異質(zhì)性、來源和遺傳改變，并對CAF在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進行了總結(jié)。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞；腫瘤；靶向治療

[引用本文]趙菡，尚謙慧，馬智菲，等.癌相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(5)：487-491.

腫瘤的發(fā)生發(fā)展并不是單純依靠腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)的，其周圍的間質(zhì)也發(fā)揮著重要的作用。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAF)是腫瘤微環(huán)境中最主要的間質(zhì)細(xì)胞之一，可以分泌大量可溶性因子作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞，從而促進腫瘤的演進。本文對CAF及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

1　CAF特征、分子異質(zhì)性和來源

1.1CAF的特征

腫瘤間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞表型發(fā)生改變，具有類似傷口處成纖維細(xì)胞的表型，被稱為CAF，也有研究者稱其為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、癌周成纖維細(xì)胞、反應(yīng)間質(zhì)成纖維細(xì)胞。CAF在形態(tài)學(xué)和功能上與靜止的成纖維細(xì)胞不同，它具有紡錘樣外形和鋸齒狀的細(xì)胞核，同時具有更強的增殖和遷移能力。它的特點是不但保留了成纖維細(xì)胞的特性，即波形蛋白表達(dá)陽性，還兼具平滑肌細(xì)胞的部分特性，即α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)表達(dá)陽性，這也是CAF區(qū)別于正常成纖維細(xì)胞的重要標(biāo)志。CAF因為具有介于成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的超微結(jié)構(gòu)特征，從而獲得一種為了維持其表型所需要的機械張力。

1.2CAF的異質(zhì)性

原發(fā)腫瘤中的CAF是一個有著不同分子身份的異質(zhì)性群體，協(xié)同其他細(xì)胞刺激腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。CAF相較其前體，除表達(dá)分子標(biāo)記α-SMA外，最主要的特征是具有刺激腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。研究者對前列腺癌中的CAF進行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，可以通過轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)應(yīng)答程度的差異來區(qū)分CAF[1]。體外培養(yǎng)結(jié)果表明，不同程度的TGF-β應(yīng)答是明顯區(qū)別CAF表現(xiàn)型的本質(zhì)。此外，成纖維細(xì)胞在活化成為CAF 后還會特異性上調(diào)某些分子的表達(dá)，例如肌腱蛋白C、硫酸軟骨素蛋白多糖、血小板衍生生長因子受體α/β、成纖維細(xì)胞激活蛋白、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1、細(xì)胞骨架蛋白palladin、平足蛋白、鈉尿肽B等[2]。

1.3CAF的來源

盡管近年來關(guān)于CAF在腫瘤發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移過程中的重要性已經(jīng)被描述，但是腫瘤間質(zhì)中這個細(xì)胞群的起源目前尚不完全清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)CAF的前體細(xì)胞可能是多種多樣的。總體來看，CAF的來源可能如下：(1)宿主成纖維細(xì)胞，這可能是CAF的主要來源。(2)骨髓和脂肪組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞。(3)上皮性腫瘤細(xì)胞通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。(5)血管床的血管平滑肌細(xì)胞和血管周細(xì)胞。盡管成纖維細(xì)胞是CAF的主要前體細(xì)胞，但有關(guān)CAF的起源始終存有爭議。

2　CAF的遺傳和表觀遺傳改變

CAF促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的能力是否取決于基因改變呢？大量體內(nèi)和體外的研究證明，CAF有可能因為DNA發(fā)生了遺傳和/或表觀遺傳改變而存在一部分促進腫瘤發(fā)生的亞型。

2.1CAF的遺傳改變

海蘭道：“小主聰慧，怎會不知高晞月素日溫婉過人，如今分明是要越過小主去。這樣公然羞辱小主，本不該縱容她，只是……”

研究首先在基因?qū)用嬲归_，研究者們對CAF可能發(fā)生基因序列改變的情況進行了相關(guān)研究。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CAF還可能存在雜合性丟失(loss of heterozygosity, LOH)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和等位基因失衡等。大量研究顯示，腫瘤基質(zhì)中出現(xiàn)了基因突變和LOH，如散發(fā)性乳腺癌(TP53基因突變和33個位點等位基因LOH)、頭頸部腫瘤(3個位點：染色體4q34.3上的NEIL3基因、3p26.3上的FANCD2基因和19q13.31上的ERCC2基因LOH)以及一些其他的腫瘤；這兩個研究還顯示，有些基質(zhì)中特定的LOH有可能是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指征[3-4]。

然而，還有一些學(xué)者持有相反的觀點，即腫瘤間質(zhì)中的CAF并不存在遺傳信息的改變。Karakas等[5]分別對81例原發(fā)侵襲性乳腺癌和25例乳腺癌CAF標(biāo)本的PIK3CA基因的3個熱點突變進行檢測，發(fā)現(xiàn)在CAF中沒有體細(xì)胞突變。

2.2CAF的表觀遺傳改變

近來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與基因表觀遺傳修飾也有著極大的關(guān)系。表觀遺傳改變(epigenetic changes)是指可遺傳的、沒有基因序列改變的基因功能的改變(或是細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換)，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾等。最近的調(diào)查結(jié)果顯示，CAF獲得新表型的一個潛在機制就是表觀遺傳發(fā)生了改變。

目前惡性腫瘤的表觀遺傳主要表現(xiàn)為DNA甲基化異常。Qiu等[6]對乳腺癌進行研究發(fā)現(xiàn)，通過甲基化的差異能夠區(qū)分正常間質(zhì)和腫瘤間質(zhì)，而這種甲基化的差異也存在于CAF、肌上皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。另外，Lin等[7]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌來源的CAF通過與乳腺上皮細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)抑癌基因cystatin M高甲基化，導(dǎo)致該基因失活，從而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。所以，腫瘤細(xì)胞可能通過相互作用影響周圍的間質(zhì)細(xì)胞，使之亦出現(xiàn)DNA甲基化并誘導(dǎo)CAF表型轉(zhuǎn)換，進而促進腫瘤發(fā)生，但此結(jié)論仍缺乏有力證據(jù)。

3　CAF對腫瘤的作用

3.1CAF對腫瘤發(fā)生、生長的作用

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過抑制p53蛋白在CAF的表達(dá)，使得卵巢癌細(xì)胞中的趨化因子IL-8、GRO-α、IL-6、IL-1β和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)和分泌增加，創(chuàng)造了一個促進腫瘤生長的炎性微環(huán)境[8]。Chen WJ等[9]發(fā)現(xiàn) CAF通過胰島素樣生長因子II/胰島素樣生長因子受體/ Nanog旁分泌途徑調(diào)節(jié)癌癥干細(xì)胞的生長；當(dāng)使用特定的抗體或抑制劑抑制胰島素樣生長因子受體信號時可以抑制癌癥干細(xì)胞和腫瘤的生長，結(jié)果發(fā)現(xiàn)來源于原發(fā)性肺癌的CAF可以促進肺癌干細(xì)胞生長、增殖。Bae等[10]發(fā)現(xiàn)CAF和鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞通過IL-1α的相互作用促進癌癥進程，并揭開了一個重要的癌變的互動機制：從腫瘤中釋放的 IL-1α刺激CAF增殖并且增加了CAF細(xì)胞因子的分泌從而促進口腔癌的發(fā)生、生長。

3.2CAF對腫瘤侵襲、遷移的作用

Osuala等[11]發(fā)現(xiàn)乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌細(xì)胞和CAF之間的IL-6是乳腺癌細(xì)胞早期遷移的關(guān)鍵中介物質(zhì)。CAF分泌的IL-6促進侵襲前的乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂腥肭直硇偷陌┘?xì)胞。Li J等[12]通過微流控芯片實現(xiàn)CAF與唾液腺腺樣囊性癌細(xì)胞的共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)CAF位于侵襲的前沿而癌細(xì)胞沿其足跡位于其后。并且干擾基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)和CXCL12/CXCR4信號通路均可以抑制CAF促進癌細(xì)胞侵襲的作用。Li X等[13]發(fā)現(xiàn)CAF因核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和STAT3的活化，從而加速CCL2表達(dá)。而高水平的CCL2可導(dǎo)致口腔癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和口腔癌腫瘤在體內(nèi)的生長。Wang RF等[14]用腫瘤區(qū)域以外的成纖維細(xì)胞和CAF分別與人胃癌細(xì)胞系MGC-803細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activating protein，F(xiàn)AP)在CAF中過表達(dá)而在正常的成纖維細(xì)胞中不表達(dá)。此外，將CAF和MGC-803細(xì)胞共培養(yǎng)時MGC-803細(xì)胞的侵襲和遷移能力均顯著增加。另一方面，用siRNA敲除CAF 中的FAP后癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力分別顯著下降到了46.9%和50.3%。此實驗說明，CAF中的FAP在胃癌的侵襲和遷移中起著重要作用。TAGLN是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，在腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用。Yu B等[15]研究發(fā)現(xiàn)體外和體內(nèi)培養(yǎng)的CAF均可以上調(diào)TAGLN，胃癌間質(zhì)中TAGLN水平比正常胃間質(zhì)高，這與胃癌的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而且發(fā)現(xiàn)TAGLN被siRNA敲除后MMP-2的表達(dá)會顯著降低。這表明了CAF可能通過上調(diào)TAGLN，TAGLN再誘導(dǎo)MMP-2產(chǎn)生來促進胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

3.3CAF對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用

大量研究發(fā)現(xiàn)CAF對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移既有促進作用又有抑制作用，它們通過釋放不同的因子而發(fā)揮不同的作用。CAF可以促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Yu B等[15]研究發(fā)現(xiàn)CAF通過上調(diào)TAGLN的表達(dá)進而促進胃癌的轉(zhuǎn)移。Zhu X等[16]發(fā)現(xiàn)，半乳凝素-1通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白-9的表達(dá)，進而活化CAF，從而促進乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Liu J等[17]發(fā)現(xiàn)CAF分泌的趨化因子CCL2、CCL5、CCL7 和CXCL16 可以激活肝癌細(xì)胞中Hh和 TGF-β通路，進而促進肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。然而又有研究者發(fā)現(xiàn)CAF可以分泌特定的因子抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。Gandeuini P等[18]用人的前列腺細(xì)胞通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)miRNA-205可以抵消CAF誘導(dǎo)的EMT，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并且它還可以通過減少炎細(xì)胞因子的分泌來阻斷腫瘤細(xì)胞激活周圍的成纖維細(xì)胞。Ren Y等[19]研究發(fā)現(xiàn)AC1MMYR2作為 miR-21的小分子抑制劑，可以通過 NF-κB/miR-21/VHL通路來重塑CAF，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3.4CAF對血管形成的作用

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移取決于其內(nèi)部血管的生長，腫瘤微環(huán)境助長了這種病態(tài)的血管生成過程。CAF是如何調(diào)節(jié)血管發(fā)生的機制尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)CAF分泌的趨化因子即生長調(diào)節(jié)致癌基因α蛋白在腫瘤間質(zhì)微環(huán)境中促進上皮卵巢癌的發(fā)生，生長調(diào)節(jié)致癌基因α通過激活間質(zhì)成纖維細(xì)胞中NF-кB核轉(zhuǎn)位和VEGF表達(dá)，促進卵巢癌組織血管增生和腫瘤的生長[20]。Dong T等[21]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)半乳凝素-1的CAF與血管內(nèi)皮生長因子和CD31的表達(dá)呈正相關(guān)。在共培養(yǎng)中，高表達(dá)半乳凝素-1的CAF促進人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成并提高血管內(nèi)皮生長因子在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)。Shiga等[22]發(fā)現(xiàn)CAF是產(chǎn)生IL-6的重要來源，并且抗IL-6受體的抗體抑制了腫瘤的血管形成和腫瘤基質(zhì)的相互聯(lián)系。Hellevik等[23]從新鮮的肺癌患者腫瘤中分離出大量CAF,將它們暴露于電子輻射，通過使用多重蛋白檢測等實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過電子輻射的CAF介導(dǎo)的血管反應(yīng)出現(xiàn)抑制，并且顯著降低了血管誘導(dǎo)因子如血管生成素和SDF-1的表達(dá)，從而減弱了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力。

3.5CAF對判斷腫瘤分期的作用

李長平等[24]發(fā)現(xiàn)在子宮頸浸潤性癌中α-SMA和FAP的陽性率與患者年齡、腫瘤大小無關(guān)；而與臨床分期呈正相關(guān)，并且在其生長、浸潤和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮一定作用，可作為預(yù)測子宮頸浸潤性癌預(yù)后的可靠指標(biāo)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的NRG1通過HER2/HER3的P13K/AKT/BAD 通路增加結(jié)腸癌細(xì)胞數(shù)目，而NRG-1的高表達(dá)與晚期腫瘤分期、入侵深度和5年存活率下降密切相關(guān)[25]。

3.6CAF對腫瘤的其他作用

Li H等[26]運用免疫熒光等方法來研究CAF在口腔舌鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展中的作用以及相應(yīng)條件的條件培養(yǎng)基對口腔舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和侵襲的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常成纖維細(xì)胞相比較，CAF和它們的條件培養(yǎng)基對口腔舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞除了有促進生長和轉(zhuǎn)移的作用，更重要的是還有促進腫瘤上皮發(fā)生EMT的作用。Leef等[27]發(fā)現(xiàn)CAF和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞之間進行分子通信來促進腫瘤的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)CAF可產(chǎn)生前列腺素E2，它可以干擾T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。另有研究發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細(xì)胞癌CAF中的上調(diào)蛋白主要為纖連蛋白III型域中，有fndc1、絲氨酸蛋白酶抑制劑1型和斯鈣素2，它們主要涉及細(xì)胞外基質(zhì)的組建和分解以及膠原代謝。

4　CAF在腫瘤治療中的作用

盡管現(xiàn)在針對癌癥有很多的放療技術(shù)和化療藥物，但是在癌癥治療過程中仍然存在很多問題沒有得到解決，其中就包括了癌癥的復(fù)發(fā)和腫瘤細(xì)胞的耐藥性。越來越多的證據(jù)表明，CAF作為腫瘤微環(huán)境中的主要成分在多種癌癥的治療過程中都起著很大的影響。

有研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗可以拮抗表皮生長因子受體，用其治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌時，能引起癌細(xì)胞株的增殖率降低，而頭頸部鱗狀細(xì)胞癌衍生出來的CAF的生長卻不受西妥昔單抗的影響。當(dāng)利用Transwell小室系統(tǒng)共培養(yǎng)癌細(xì)胞和CAF后，西妥昔單抗對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用被逆轉(zhuǎn)，這表明了，CAF可以使頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性[28]。Mao Y等[29]在用曲妥單抗治療共培養(yǎng)的CAF和HER2+乳腺癌細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)CAF通過擴增癌癥干細(xì)胞和激活多種途徑，如NF-κB、JAK/STAT3和PI3K/AKT來誘導(dǎo)曲妥單抗的抗性。最后提出，在HER2+乳腺癌中將抗IL6抗體或多通路抑制劑與曲妥珠單抗組合在一起也許是扭轉(zhuǎn)曲妥單抗抗性的新策略。有研究結(jié)果證明以CAF作為靶點的治療可以提高乳腺癌內(nèi)分泌治療的療效[30]。目前，以CAF作為治療靶點成為了癌癥治療的一個熱門的研究方向。

5　結(jié)語與展望

綜上所述，CAF在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用，并且被證明是有效的預(yù)后標(biāo)志物，CAF現(xiàn)在已經(jīng)成為了癌癥治療的一個重要靶標(biāo)。但是，有關(guān)CAF的表觀遺傳學(xué)改變、與腫瘤細(xì)胞相互作用的機制以及通過藥物靶向作用于CAF來治療腫瘤的方法，仍有待進一步研究。

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Advances in the relationship of carcinoma-associated fibroblasts with tumor development and progression

ZHAO Han, SHANG Qian-hui, MA Zhi-fei, KANG Ni, TAN Jun-ling, BI Jing-tian, KONG Jing, LIU Ting-jiao

(StomatologySchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Carcinoma-associated fibroblasts (CAF) are the most important host cells in tumor microenvironment. CAF play important roles in the promotion of tumor cell proliferation, invasion and metastasis by producing a number of factors, and facilitate tumor progression indirectly by increasing tumor angiogenesis. In addition, there is also a close relationship between CAF and tumor metabolism and clinical staging. Elucidating the roles of CAF played in tumor progression would be helpful to develop new strategies of targeted cancer therapy. We review the characteristics，heterogeneity, origin and genetic changes of CAF, as well as the interactions between CAF and tumor cells.

CAF; tumor; targeted therapy

國家自然科學(xué)基金項目(81171425)

趙 菡(1995-)，女，山東德州人，在讀本科生。E-mail：171418399@qq.com

劉婷姣，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: tingjiao@dlmedu.edu.cn

??述

10.11724/jdmu.2016.05.18

R780.2

A

1671-7295(2016)05-0487-05

2016-01-26；

2016-09-01)