王龍龍 陸世龍 黃國(guó)東

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，E-mail：591311132@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530011)

綜 述

糖尿病腎病患者尿液中相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展▲

王龍龍1陸世龍1黃國(guó)東2

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，E-mail：591311132@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530011)

糖尿病腎病(DN)是指由糖尿病本身引起的腎臟損害，是以尿白蛋白排泄率升高和進(jìn)行性腎功能喪失為主要特征的糖尿病微血管并發(fā)癥。臨床上糖尿病患者一旦發(fā)生腎損害，出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿，則病情不可逆轉(zhuǎn)，其腎功能也將不可遏制地進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末腎衰竭。目前尚無(wú)高特異性和陽(yáng)性率的早期發(fā)現(xiàn)DN的檢測(cè)指標(biāo)。尿液是腎功能檢測(cè)的主要標(biāo)本，且由于其取材方便，可重復(fù)檢測(cè)，故可在糖尿病患者尿液中找到早期診斷和預(yù)測(cè)DN的相關(guān)指標(biāo)。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)診斷DN的微量白蛋白、β2-微球蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶及胱抑素C等4種常見(jiàn)尿液檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展作一綜述。

糖尿病腎??；尿液；微量白蛋白；β2-微球蛋白；N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶；胱抑素C；綜述

隨著人們生活水平的逐步提高、生活方式的改變及人均壽命的延長(zhǎng)，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的發(fā)生率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2011年全球約有3.66億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病患者人數(shù)將增加到5.52億，其中48%的增長(zhǎng)發(fā)生在中國(guó)和印度[1]。目前，我國(guó)約有9 240萬(wàn)人面臨糖尿病的威脅，且其發(fā)病率逐年升高[2]。據(jù)報(bào)道，即使血糖控制良好，仍約有20%的糖尿病患者最終發(fā)展為DN[3]，且約30%的1型糖尿病與20%的2型糖尿病發(fā)展為DN，其中死于糖尿病腎衰竭者占53%[4]。因此，及早診斷和預(yù)測(cè)DN對(duì)臨床治療顯得尤為重要。

目前，早期診斷DN存在較大困難。腎活檢是目前早期診斷DN最可靠的方法，但其具有創(chuàng)傷性，很多患者不愿意接受[5]。而且在多數(shù)情況下，腎臟病病理活檢并不一定能找到特征性的病理改變[1]。而尿液中包含著豐富的腎臟病變信息。所以研究的關(guān)注點(diǎn)聚集于取材簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷，可重復(fù)取樣的尿液上。目前被廣泛認(rèn)可的DN早期實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)尿白蛋白>20 μg/min或30 mg/24 h，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他腎臟疾病或尿路疾病，即可診斷DN[6]。臨床試驗(yàn)表明，盡管蛋白尿可能依舊是診斷DN的最重要指標(biāo)，但一旦尿蛋白陽(yáng)性，患者多為DN 2期以上[7]，且仍有多達(dá)四分之一尿蛋白正常的糖尿病患者最終發(fā)展為慢性腎臟病，故學(xué)者們對(duì)蛋白尿作為DN早期診斷的特異性和可靠性存有置疑[8]。有22%～50%的DN患者微量蛋白尿在5～10年發(fā)展至臨床蛋白尿，而且一般進(jìn)程都是進(jìn)行性的、不可逆的[9]。腎小球功能障礙被認(rèn)為是DN發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)主要因素，腎小管間質(zhì)損害也可能在DN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。尿液中的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)可用來(lái)判斷腎小管或腎小球的損傷情況。本文選取比較常見(jiàn)、典型及敏感的尿微量白蛋白、β2-微球蛋白、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)及胱抑素C等檢測(cè)指標(biāo)來(lái)作一綜述。

1 尿微量白蛋白

尿微量白蛋白是腎臟受損的早期標(biāo)記物，也是糖尿病患者腎損傷的敏感指標(biāo)之一。一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果表明，早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)糖尿病患者的尿微量白蛋白，可以預(yù)防或延緩糖尿病患者的病程進(jìn)展[10]。當(dāng)糖尿病患者尿液中檢出尿微量白蛋白，且在顯微鏡下可以看到系膜的擴(kuò)張或少數(shù)結(jié)節(jié)性病變時(shí)，其DN分期尚屬早期[5]。檢出尿微量白蛋白則表明腎臟已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重?fù)p害[11-12]，根據(jù)尿微量白蛋白的檢測(cè)結(jié)果可以提前采取有效措施以阻止或延緩糖尿病進(jìn)展為DN[13]。Pasko等[14]對(duì)321例阿爾巴尼亞人進(jìn)行觀察研究后提出，尿微量白蛋白的增加與糖尿病的病程進(jìn)展有關(guān)， 48.2%病程不少于16年的糖尿病患者出現(xiàn)了微量白蛋白尿。在這項(xiàng)橫斷面多中心研究中，阿爾巴尼亞2型糖尿病患者尿微量白蛋白的患病率為40.8%[14]。雖然尿微量白蛋白被廣泛使用，但如果要將其作為糖尿病患者腎臟損害的最佳指標(biāo)，則應(yīng)考慮其局限性。尿微量白蛋白易受尿路感染、酮體狀態(tài)、月經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)及血壓等多因素的影響[15]。并不是所有的糖尿病患者最終都會(huì)發(fā)展為DN，而20%～40%的糖尿病患者在10～15年后才能檢測(cè)出尿微量白蛋白[16]。此外，約有30%的糖尿病患者發(fā)生腎損害時(shí)沒(méi)有微量蛋白尿的出現(xiàn)[17]?？梢?jiàn)，單獨(dú)應(yīng)用尿微量白蛋白并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)2型糖尿病患者處于腎臟損傷的危險(xiǎn)之中，也不可以將尿微量白蛋白作為診斷糖尿病腎病的獨(dú)立特異性指標(biāo)。

2 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白是一個(gè)11.8kDa的由人體內(nèi)所有有核細(xì)胞膜上Ⅰ型組織相容性抗原產(chǎn)生的輕鏈蛋白[18]，相對(duì)分子質(zhì)量小，可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，約99.9%被近曲小管重吸收，并在腎小管上皮細(xì)胞中分解破壞，僅有0.1%由尿排出體外[5]。尿β2-微球蛋白升高是腎近曲小管重吸收功能受損的靈敏指標(biāo)，可作為DN早期診斷的標(biāo)志物[19]。Zeng等[20]發(fā)現(xiàn)尿β2-微球蛋白是反映腎小管損傷的敏感指標(biāo)，其靈敏度達(dá)86.6%。正常情況下，β2-微球蛋白合成量與釋放量都很小，且相對(duì)恒定。當(dāng)腎小管功能受損時(shí)會(huì)導(dǎo)致血液中β2-微球蛋白含量升高，因此，β2-微球蛋白可直接反映腎功能好壞，可以作為DN診斷的臨床指標(biāo)[21-22]。但由于β2-微球蛋白在酸性環(huán)境下穩(wěn)定性較差，所以其診斷實(shí)用性是有限的[23]。

3 NAG

NAG是一種分子量為140 kDa的酸性水解酶，廣泛分布于細(xì)胞溶酶體內(nèi)，在腎近曲小管中的濃度最高。當(dāng)近曲小管細(xì)胞受損時(shí)，尿NAG活性顯著升高，且早于尿蛋白及腎功能發(fā)生異常變化[24]。Nauta等[25]的研究表明，尿NAG值的變化發(fā)生在微量蛋白尿之前，可能是由于腎小管重吸收白蛋白負(fù)荷增加的影響，NAG從損傷的細(xì)胞中流失出來(lái)，從而引起尿NAG的升高。正常情況下，NAG不能自由通過(guò)腎小球?yàn)V膜，而糖尿病患者糖代謝紊亂會(huì)對(duì)腎近曲小管上皮細(xì)胞造成長(zhǎng)期慢性損害，尿NAG水平隨腎小管上皮細(xì)胞的損傷程度升高，且出現(xiàn)時(shí)間早于其他尿酶，故NAG可作為腎小管間質(zhì)損傷及評(píng)價(jià)腎功能的敏感指標(biāo)[26-27]。有研究報(bào)告，餐后高血糖是引起早期糖尿病患者腎小管損傷的一個(gè)獨(dú)立因素，且該實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量減低患者的NAG水平均比正常糖耐量人群明顯升高[24]。Agirbasli等[28]發(fā)現(xiàn)NAG在1型糖尿病患者尿液中也顯著升高。上述研究表明NAG可以作為糖尿病早期腎小管損傷的一個(gè)重要標(biāo)志。Sheira等[29]將50例2型糖尿病患者分為正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組3組，并將10例健康人群作為對(duì)照組，探討NAG能否作為糖尿病和非糖尿病患者近端腎小管損傷的標(biāo)志物，通過(guò)對(duì)蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率的評(píng)估來(lái)判斷NAG與腎臟疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果所有的糖尿病組與非糖尿病組相比，尿NAG水平均顯著升高，且尿NAG值與腎臟受累的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，尿NAG可以作為一個(gè)常規(guī)檢測(cè)標(biāo)記物來(lái)診斷早期DN。

4 胱抑素C

胱抑素C是一種13 kDa的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有的有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生[30]，其濃度不受年齡、性別、飲食、炎癥、血脂和肝臟疾病等因素的影響[31]，能自由通過(guò)腎小球和濾過(guò)膜，而且與其他低分子蛋白一樣在近端小管幾乎完全被重吸收[32-34]。血胱抑素C是最有效地判斷腎小球?yàn)V過(guò)率的指標(biāo)，相當(dāng)于血肌酐，并且能夠預(yù)測(cè)腎功能的進(jìn)展情況[35]。和血胱抑素C的作用類(lèi)似，尿胱抑素C也能夠反映腎小管的損傷程度[33]。王春燕[36]認(rèn)為胱抑素C能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，可有效反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的情況，是用于評(píng)價(jià)早期腎功能損傷的特異性高、準(zhǔn)確性好且較為敏感的新指標(biāo)。Kim等[37]對(duì)237例2型糖尿病患者進(jìn)行了29個(gè)月的觀察后發(fā)現(xiàn)，尿胱抑素C與蛋白尿水平呈顯著的正相關(guān)，尿胱抑素C可能是2型糖尿病進(jìn)展為DN的預(yù)測(cè)因子。胱抑素C可以在微量尿中測(cè)量，不受非腎性因素影響，也不受晝夜節(jié)律的變化，還可以依靠單一的隨機(jī)尿標(biāo)本測(cè)定，最大限度地提高了標(biāo)本結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，胱抑素C 是反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的理想標(biāo)志物之一。

5 其他檢測(cè)指標(biāo)

通過(guò)一個(gè)指標(biāo)來(lái)診斷DN或許存在一定的不足之處，因此，可以選擇聯(lián)合幾個(gè)相關(guān)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)和治療DN。陳亮[5]認(rèn)為，聯(lián)合檢測(cè)尿液中的微量白蛋白、β2-微球蛋白、NAG和胱抑素C，不但可以提高DN的早期診斷率，而且對(duì)早期發(fā)現(xiàn)腎臟病、評(píng)估腎小球的損傷程度以及監(jiān)測(cè)腎臟病進(jìn)展和指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。目前，在反映腎小管功能障礙的各種標(biāo)記物中，已經(jīng)尋找到多種能夠反映腎小管損傷的敏感性和特異性的標(biāo)記物，如腎小管損傷的標(biāo)記物中性粒細(xì)胞明膠酶蛋白、肝脂肪酸結(jié)合蛋白、腎損傷分子-1等。

6 展 望

眾所周知，腎小管損傷與腎功能惡化存在顯著的相關(guān)性。鑒于此，我們可以通過(guò)研究腎小管損傷的標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)腎功能狀況，進(jìn)而診斷DN。腎小管的損傷在糖尿病患者進(jìn)展成為DN的過(guò)程中扮演著重要的角色。目前關(guān)于DN的研究仍有諸多不足之處：(1)糖尿病患者進(jìn)展為DN需要一定的過(guò)程，可由于研究時(shí)間的有限，研究結(jié)果受到一定的限制；(2)這些標(biāo)記物能夠預(yù)測(cè)的是短時(shí)間內(nèi)相對(duì)快速的腎功能下降的表現(xiàn)，與DN的慢性進(jìn)展存在著很大的差異，這些都將影響DN的研究；(3)雖然收集尿液時(shí)排除了其他腎臟病患者，但在檢測(cè)各種標(biāo)記物時(shí)，均提供的是單一隨機(jī)的尿液樣本，仍有可能影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。盡管存在上述限制和不足，我們?cè)谀I小球和腎小管損傷與DN的關(guān)系以及DN的檢測(cè)研究上還是取得了豐碩的成果，相信不久的將來(lái)即可實(shí)現(xiàn)DN的早期診斷和治療。

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國(guó)家自然科學(xué)基金(81560808)

王龍龍(1987～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腎病。

黃國(guó)東(1968～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腎病，E-mail：huangnong.2007@163.com。

R 587.2

A

0253-4304(2016)05-0684-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.24

2015-12-16

2016-03-23)