楊闖　王俏杰　沈灝

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假體周圍感染血清和滑液分子標記物研究進展

楊闖王俏杰沈灝

假體周圍感染(PJI)是關節(jié)置換術后最嚴重的并發(fā)癥之一， PJI的診斷目前尚無“金標準”，同時由于目前使用的部分檢測手段敏感度與特異度較低，導致檢測結果的解讀較模糊。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清及滑液生物標記物有望成為診斷PJI的簡單、快捷、高敏感度與特異度的檢測方法。該文就血清和滑液分子標記物在PJI診斷中的意義作一綜述。

關節(jié)置換；假體周圍感染；診斷；分子標記物

假體周圍感染(PJI)占全髖關節(jié)置換失敗總數(shù)的15%，占全膝關節(jié)置換失敗總數(shù)的25%[1]。PJI的早期診斷對于治療非常重要，對于急性PJI，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及微生物培養(yǎng)等可較易作出診斷，但對于慢性和部分低毒力細菌所致PJI，目前的診斷方法多難以準確診斷。與傳統(tǒng)診斷技術相比，血清和滑液分子標記物對PJI診斷有良好的敏感度與特異度，在PJI診斷中愈發(fā)重要。本文就PJI診斷相關血清和滑液分子標記物研究進展作一綜述。

1　血清學檢查

血清學檢查是檢測PJI方便、無創(chuàng)的方法，目前血清C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)仍是PJI的常規(guī)檢查項目，白細胞介素(IL)-6 、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、Toll樣受體(TLR)-2等標記物雖未廣泛應用于PJI的檢測，但仍有應用前景。

1.1常規(guī)檢查

PJI診斷常用的常規(guī)血液檢查包括白細胞計數(shù)、ESR和CRP。大多數(shù)內植物相關深部感染患者白細胞計數(shù)都在正常范圍內。Bottner等[2]、Berbari等[3]和Aggarwal等[4]研究都發(fā)現(xiàn),白細胞計數(shù)對PJI診斷的敏感度和特異度較低。ESR和CRP是PJI最常用的血清學檢測指標，其方便廉價，敏感度較高，然而它的特異度較低，糖尿病、炎性關節(jié)病等患者血清ESR和CRP水平也會升高[5]。

1.2新診斷指標

1.2.1IL-6

IL-6是機體受到創(chuàng)傷或病原菌刺激后由單核巨噬細胞等合成的細胞因子，是一種重要的炎性介質，可刺激CRP等急性期蛋白合成。健康人群血清IL-6水平約為1 pg/mL，在關節(jié)置換術后3 d內可上升至30～430 pg/mL。關節(jié)置換術后2 d內血清IL-6水平達峰值，然后快速降至正常水平，假體關節(jié)無菌性松動患者血清IL-6降至正常后便不再升高[6]。以血清IL-6 12 pg/mL為臨界值診斷PJI的敏感度為95%，特異度為87%，陽性預測值為71%，陰性預測值為98%，準確度為89%。將IL-6>12 pg/mL和CRP>3.2 mg/dL聯(lián)合作為PJI診斷標準，敏感度可達100%,特異度為86%[7]。IL-6和CRP聯(lián)合診斷的高敏感度使其有望成為PJI的常規(guī)篩查項目。

1.2.2PCT和TNF-α

健康人群PCT血清水平低于0.5 ng/mL，細菌內毒素可直接刺激PCT釋放進入血循環(huán)，目前認為PCT是提示感染較為精確的指標[7]。血清PCT在感染發(fā)生后4 h內開始分泌，在8 h達峰值,升高早于血清CRP發(fā)生[8]。Glehr等[9]以0.35 ng/mL為臨界值診斷PCT的敏感度為80%,特異度為37%。Hugle等[10]、Bottner等[2]采用不同血清PCT臨界值診斷PJI，得出了相似結果。因此，PCT可作為初篩PJI的敏感指標。TNF-α是在局部感染時由單核細胞釋放的炎性因子，可刺激CRP在肝內合成與釋放。但將TNF-α作為診斷PJI標記物的研究較少。Bottner等[2]對診斷PJI相關血清標記物進行研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α既不如CRP和IL-6的敏感度高，也不如PCT的特異度高。此外，TNF-α在體外不易檢測，因此在評估關節(jié)置換失敗中的價值有限。

1.2.3TLR-2

TLR是分布于免疫細胞表面的重要受體，主要通過識別入侵細菌并激活炎癥反應來消除病原菌并修復受損組織。在TLR家族中，TLR-2和TLR-4可分別識別廣譜革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，并誘導主要炎癥反應。由于關節(jié)假體手術感染主要由革蘭氏陽性菌引起，所以PJI患者血清TLR-2水平增高較TLR-4明顯。血清TLR-2水平嚴格反應了宿主體內感染的演進過程。通過檢測TLR-2的基因表達水平與血清水平，可發(fā)現(xiàn)PJI患者血清TLR-2水平明顯高于非感染者，且與炎性標志物(如CRP、IL-6、TNF-α、IL-1)相關性較高。因此，TLR-2有潛力成為診斷PJI的標記物[11]。

1.2.4可溶性細胞間黏附分子-1和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體

可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1是一種細胞表面糖蛋白，是整合素-β2與細胞因子的競爭受體，部分病毒和細菌感染可導致sICAM-1基因表達上調[12]。Worthington等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者sICAM-1水平(330 ng/mL)明顯高于關節(jié)假體無菌性松動患者(180 ng/mL)。以血清sICAM-1 250 ng/mL為臨界值診斷PJI的敏感度為94%，特異度為74%。sICAM-1對于輔助診斷早期術后感染的意義更大[14]。將IL-6與sICAM-1聯(lián)合應用可能會更好區(qū)分PJI與關節(jié)假體無菌性松動。但目前尚缺乏sICAM-1診斷PJI的臨床資料，因此sICAM-1的應用需要更多的臨床研究來證實其作用及尋找合適的診斷PJI臨界值。

尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)是機體在發(fā)生炎癥和感染時釋放的一種糖蛋白，可在趨化因子刺激下表達上調。uPAR可通過結合整合素-β促進白細胞遷移和黏附，在組織增生、血管再生和纖維蛋白溶解等方面具有重要作用?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)由細胞表面uPAR蛋白水解剪切而成。與uPAR相似，suPAR在各種免疫功能中具有細胞黏附、遷移、趨化、免疫激活、組織重塑和細胞信號轉導等重要作用。健康人群血清suPAR水平非常低且很穩(wěn)定，然而當免疫激活時，血清suPAR水平會升高[15]。Galliera等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者血清suPAR水平明顯升高，并與其他診斷PJI相關血清學指標如CRP、IL-6、TNF-α等結果高度一致，從而指出其有望成為診斷PJI的血清學指標之一，但PJI患者血清suPAR水平升高的機制及suPAR診斷臨界值等仍有待進一步研究。

1.2.5針對短鏈胞外脂磷壁酸的血清IgG抗體

針對短鏈胞外脂磷壁酸(sce-LTA)的血清IgG抗體是機體在凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)刺激下產生的抗體，針對sce-LTA的血清IgG抗體可作為由CNS引起的PJI很有價值的診斷標記物。CNS是導致PJI最常見的致病微生物，尤其是表皮葡萄球菌感染，約占所有PJI的一半。針對sce-LTA的血清IgG抗體不僅可以提示感染，而且可以提示感染的病原學標志物，因此可用于診斷PJI，并可影響治療。Eugen-Olsen[15]研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)假體無菌性松動以及非CNS致病菌導致的PJI患者血清中都未檢測到針對sce-LTA的血清IgG抗體,而在4例CNS導致的PJI患者中有3例血清中檢測到針對sce-LTA的血清IgG抗體。但目前關于針對sce-LTA的血清IgG抗體診斷PJI的研究樣本量較小，還需更多大樣本量的研究來支持其診斷價值。

1.2.6抗-葡萄球菌IgM和抗-生物膜抗體

遲發(fā)型PJI通常由葡萄球菌引起，常導致假體翻修，但由于缺乏特異度及非侵入性的診斷方法，使得其常在晚期才得以明確診斷。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)可檢測血清中針對葡萄球菌黏液多糖抗原的抗體。以血清中0.35個ELISA單位抗-葡萄球菌IgM為臨界值診斷PJI的敏感度為89.7%，特異度為95.1%。該實驗可能為遲發(fā)型PJI早期診斷提供敏感、快捷、非侵入性的方法。但其缺點是當身體其他部位有葡萄球菌感染時，會出現(xiàn)假陽性[17]。

PJI發(fā)生與生物膜形成息息相關，生物膜中某些抗原表達上調會刺激機體產生相應抗體。獲取生物膜相關感染患者的生物樣本(血清、尿液、腦脊液、滑液、膿液)后，應用ELISA示蹤這些生物膜相關抗體可較快速、準確地診斷PJI，但由于診斷所需試劑較復雜，還需進一步完善[18]。

2　滑液檢查

術前關節(jié)穿刺對于診斷PJI非常有價值。操作過程中需注意無菌操作，理想情況下所有疑似PJI患者均應進行此項檢查，除非有禁忌證(如難以控制的凝血障礙)或在計劃手術前診斷已非常明確[19]。穿刺得到的樣本可進行白細胞計數(shù)及分類、革蘭氏染色、全套微生物培養(yǎng)等常規(guī)檢查，也可進行白細胞酯酶(LE)、抗菌肽、IL-6和CRP等新檢查。

2.1常規(guī)檢查

一項研究[20]發(fā)現(xiàn)，血清ESR和CRP升高合并滑液白細胞計數(shù)>9000/μL對于診斷PJI的陽性預測值達100%，準確度達98%。Cahir等[21]、Trampuz等[22]、Schinsky等[23]研究認為，滑液白細胞計數(shù)對于診斷PJI具有較高價值。然而，在滑液內混有血液或存在關節(jié)炎時，滑液白細胞計數(shù)的解讀仍不明確。

2.2新診斷指標

2.2.1LE

LE是由遷移到感染處的活性中性粒細胞分泌的酶，LE檢測最早應用于尿路感染的診斷，近期研究發(fā)現(xiàn)LE檢測也可用于輔助診斷PJI。在Colvin等[24]的研究中，滑液LE成功預測了所有PJI和感染性關節(jié)炎患者，敏感度達100%。LE檢測對于診斷PJI的特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為97%、95%和100%。滑液LE檢測結果陰性即可排除PJI，無需進一步檢查[25]。雖然滑液LE檢測敏感度非常高，而且檢驗快速、廉價，但由于其結果解讀依賴于顏色變化，因此當滑液樣品中混有血液時，難以讀取結果。Aggarwal等[4]應用微型離心機或過濾器減少滑液中血液的影響，從而提高了滑液LE檢測的應用價值。

2.2.2抗菌肽

抗菌肽是具有直接殺傷或抑制細菌生長作用的多肽大家族，在人體組織內發(fā)揮固有免疫屏障的作用，在損傷、感染或其他微環(huán)境刺激下表達上調?？咕拇嬖谟谥行粤＜毎w粒、上皮細胞、骨細胞和成骨細胞、軟骨細胞和成軟骨細胞、滑膜細胞等中[26]。Paulsen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽在健康人群與各種關節(jié)炎患者的滑膜內表達各不相同，尤其是人β防御素(HBD)-2、HBD-3和抗菌肽LL-37在健康人群滑膜中檢測不到，而HBD-3和抗菌肽LL-37在骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和化膿性關節(jié)炎患者體內呈現(xiàn)出不同的表達形式。

α防御素(HNP)是滑液中性粒細胞針對病原菌釋放的抗微生物多肽。Deirmengian等[28]研究發(fā)現(xiàn)，引起PJI的常見微生物譜都可以引起HNP陽性。此外，在革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母菌、高毒力微生物和低毒力微生物等引起的PJI中，HNP水平并無明顯差異。Deirmengian等[28]進行滑液HNP和LE診斷PJI的敏感度、特異度比較，發(fā)現(xiàn)以HNP 5.2 mg/L為臨界值診斷PJI的敏感度和特異度均為100%，且HNP測定結果在所有樣本中均可讀取(包括滑液內有血液的樣品)；與此相反，由于比色試紙法測量LE受滑液內混有血液的影響較大，因此敏感度較低(69%)，但其特異度可達100%。Bingham等[29]研究發(fā)現(xiàn)，HNP-1診斷PJI的敏感度和特異度分別為100%和95%。雖然HNP-1對診斷PJI的敏感度和特異度高于其他檢查，但并未形成統(tǒng)計學差異，因此仍需大量研究證明HNP的意義和成本效益。

HBD-3于2006年被發(fā)現(xiàn)在人體骨組織和骨細胞內微量存在。HBD-3是由45個氨基酸組成的多肽，它是最具前景的一種抗菌肽，可能有助于PJI的診斷、預防和治療。與萬古霉素等相比，HBD-3在較低水平就具有較強殺菌效應[30]。HBD-3在PJI患者滑液中表達明顯升高，以滑液HBD-3 195.00 pg/mL為臨界值診斷PJI的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和藥時曲線下面積(AUC)值分別為60%、85%、75%、73.9%和0.745。HBD-3與IL-4聯(lián)合診斷PJI可將AUC值提高到0.972，HBD-3與IL-6聯(lián)合診斷PJI可將AUC值提高到0.849。

抗菌肽LL-37可殺死細菌和真菌、抑制并破壞細菌生物膜，且擁有抗病毒和抗真菌的屬性，在炎癥中發(fā)揮抗菌作用，且在血管生成、創(chuàng)傷愈合和調控細胞凋亡方面也發(fā)揮作用?？咕腖L-37可誘導多種效應，發(fā)揮抗炎和促炎因子的作用，能夠直接有選擇地破壞多種微生物和腫瘤細胞的細胞膜，而不攻擊正常細胞[31]。Gollwitzer等[32]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者滑液抗菌肽LL-37水平明顯升高，以滑液抗菌肽LL-37 5 ng/mL為臨界值診斷PJI的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和AUC值分別為80%、85%、80%、85%和0.875；PJI患者血清抗菌肽LL-37水平并無明顯升高；將抗菌肽LL-37與其他滑液指標聯(lián)合，可提高PJI診斷的準確度，將抗菌肽LL-37與IL-4聯(lián)合診斷PJI的準確度為91.6%，將抗菌肽LL-37與IL-6聯(lián)合診斷PJI的準確度為89.5%。由此可見，對滑液分子標記物的聯(lián)合解讀可能更利于PJI的準確診斷。

2.2.3IL-6和CRP

PJI患者不僅血清IL-6水平系統(tǒng)性上調，其感染局部滑液IL-6水平也會有所升高。Randau等[6]研究發(fā)現(xiàn)，以滑液IL-6 2100 pg/mL為臨界值診斷PJI的特異度和敏感度分別為85.7%和59.4%，可通過提高臨界值來提高其特異度，但會降低敏感度，綜合考慮血清和滑液IL-6水平可更好地輔助診斷PJI。

CRP可激活補體級聯(lián)反應，在感染初發(fā)處(如PJI關節(jié)內)可能存在較高表達水平，因此可通過測定關節(jié)內滑液CRP水平來作為PJI的診斷工具。Ronde-Oustau等[33]、Parvizi等[34]研究發(fā)現(xiàn)，PJI患者滑液CRP水平明顯升高。Parvizi等[34]研究認為，滑液CRP 9.5 mg/L是診斷PJI的最佳臨界值，其敏感度和特異度分別為85%和95%。而Ronde-Oustau等[33]研究認為，當滑液CRP水平低于2.78 mg/L時即可排除PJI。由于CRP在感染局部濃度更高，因此滑液CRP水平比血清CRP水平能更好地反映PJI情況。

2.2.4其他滑液生物標記物

除上述標記物以外，IL-1α、IL-1β、IL-17和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等對PJI均有很好的診斷價值，準確度都超過90%，較現(xiàn)有診斷方法準確度更高[35]。Deirmengian等[1]研究發(fā)現(xiàn)，HNP-1、HNP-2、HNP-3、中性粒細胞彈性蛋白酶(ELA)、殺菌滲透性增強蛋白(BPI)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)和乳鐵蛋白等對診斷PJI的敏感度、特異度均為100%，另外有8種生物標記物(IL-8、CRP、IL-6、IL-1β、IL-1α、IL-10、抵抗素和凝血酶敏感素等)AUC值超過0.9。這些具有抗微生物作用的細胞因子和蛋白對診斷PJI有很大價值。這些生物標記物與滑液白細胞計數(shù)并無明顯關聯(lián)，所以它們并非多余的局部炎癥指標，而是由其他潛在原因調節(jié)的標記物。因此，滑液生物標記物對PJI診斷具有一定價值。

3　結語

PJI的準確診斷對于患者的治療至關重要，但目前的檢查方法多敏感度或特異度較低，而且PJI診斷并無“金標準”，使得診斷非常困難。血清和滑液內的生物標記物對于PJI的鑒別診斷有較好的敏感度與特異度，但這些技術大多仍處于試驗階段，尚需結合臨床實際找到快速、廉價、準確的PJI診斷方法，從而提高臨床診斷PJI的正確性。

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(收稿：2016-01-28；修回：2016-04-07)

(本文編輯：李昱霏)

國家自然科學基金(81472108)

200233，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院骨科

沈灝E-mail： shenhao7212@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.05.007