邢雪梅　薛　鸞

?

原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)肺部疾病*

邢雪梅1薛鸞2△

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院碩士研究生2013級 (上海 200437); 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕科(上海 200437)

摘要：原發(fā)性干燥綜合征是一種常見的自身免疫性疾病，肺部累及是常見的腺體外的系統(tǒng)累及，經(jīng)研究證明有呼吸系統(tǒng)累及的干燥患者在疾病發(fā)展、預(yù)后以及存活率等方面均較無呼吸系統(tǒng)累及的患者下降。從中西醫(yī)兩方面對干燥患者有呼吸系統(tǒng)累及的特點進行闡述，對于呼吸系統(tǒng)的累及需早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性干燥綜合征；肺部累及；間質(zhì)性肺??； 燥證

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種慢性的自身免疫性疾病，該病以外分泌腺體的淋巴細胞浸潤為特點，導(dǎo)致腺體功能障礙，而出現(xiàn)口、眼干等一系列的“干燥”臨床表現(xiàn)。pSS是最常見的自身免疫性疾病之一，研究報道其患病率是1%～3%[1]，一個以當(dāng)?shù)厝丝跒榛A(chǔ)的研究報道：pSS的每年發(fā)病率為4.2/10，且隨著年齡增加而增加，女性明顯高于男性(9:1)[2]。

pSS除了累及淚腺及腮腺等外分泌腺外，還可累及其他多個系統(tǒng)，如：呼吸、消化、血液等系統(tǒng)，出現(xiàn)多種腺外臨床表現(xiàn)，如干咳，痰黏不易咳出、吞咽困難、心包炎、心肌炎等。而呼吸系統(tǒng)的累及是pSS最常見的系統(tǒng)累及，其患病率為9%～75%[3]。有呼吸系統(tǒng)累及患者有明顯的臨床表現(xiàn)者僅有9%～24%[4，5]；而無明顯臨床癥狀者約75%[6]，臨床就診時不易察覺，但會有肺功能、放射學(xué)等的異常表現(xiàn)。本文就原發(fā)性干燥綜合征的呼吸系統(tǒng)累及特點作一綜述。

1　pSS相關(guān)肺病西醫(yī)概述

1.1上呼吸道疾病鼻干、鼻衄、聲音嘶啞、干咳是干燥患者常見的臨床表現(xiàn)，一項關(guān)于pSS的耳鼻喉方面的研究表明分別有18.5%和31.8%的患者出現(xiàn)鼻干、鼻衄[12]。近1/3的pSS患者有聲音嘶啞，是由于干稠黏液覆于聲帶上導(dǎo)致，較少是聲帶本身問題導(dǎo)致。氣管干燥癥，有持續(xù)性干咳的干燥患者可達50%[12，13]，與正常人相比，氣管干燥癥患者的氣管、支氣管的黏膜纖毛清除率明顯降低，甚至檢測不到，而對支氣管腺體及杯狀細胞進行形態(tài)學(xué)分析，未見支氣管腺體萎縮，這就表明氣管干燥癥的病因不是腺體結(jié)構(gòu)的問題，而是其功能障礙[14，15]。

1.2下呼吸道疾病多項研究一致認(rèn)為氣道炎癥是腺外淋巴細胞浸潤炎癥的常見類型，無論有無明顯的臨床表現(xiàn)和放射學(xué)改變，如一項研究通過氣管組織活檢發(fā)現(xiàn)5/16呼吸困難的干燥患者有淋巴細胞性支氣管改變[16]；Papiris等將10個pSS患者與10個健康人通過氣管活檢相比較，發(fā)現(xiàn)pSS患者支氣管黏膜中的CD4細胞增多[18]。而下呼吸道疾病有多種表現(xiàn)，如支氣管擴張、氣道炎癥(濾泡性毛細支氣管炎、阻塞性毛細支氣管炎、慢性細支氣管炎[18])等。濾泡性毛細支氣管炎是pSS中常見的肺部表現(xiàn)，它是以細支氣管壁伴有生發(fā)中心的淋巴樣濾泡增生為特征。其肺功能檢測改變以限制性通氣障礙及彌散功能降低為主，放射學(xué)主要以小葉中心型分布的1～3mm不等結(jié)節(jié)為主。獨立的FB患者的臨床病程較為緩和，預(yù)后較好[19]。支氣管擴張在pSS患者的CT中發(fā)病率23%～54%[20，21]，一項關(guān)于pSS相關(guān)的支氣管炎的研究表明有支氣管擴張的患者在血清學(xué)上SSA+者較少，抗平滑肌抗體+者多，且干燥患者中有支氣管擴張患者比無支氣管擴張患者更易發(fā)生呼吸道感染、肺炎[22]。

1.3間質(zhì)性肺病在結(jié)締組織疾病中，ILD是最常見的肺累及，pSS-ILD的發(fā)生率可達6%～70%[2]，ILD是以侵犯比小氣道更周邊的，涉及肺泡、肺泡壁、肺泡道、細支氣管和微小血管的一組彌漫性疾病，它的診斷需要綜合臨床、影像和病理等多學(xué)科綜合評估。目前 pSS-ILD 診斷主要有肺活檢病理學(xué)檢查、影像學(xué)、肺功能等。肺活檢病理學(xué)檢查是目前普遍認(rèn)為的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確率可達90%～100%[34]。但在臨床中因其為創(chuàng)傷性檢查，風(fēng)險大，患者難以接受，故臨床中肺活檢并非臨床診斷疾病的首選。影像學(xué)檢查是更易于患者接受的方式。而影像學(xué)方法中最有意義的為高分辨率CT，既往研究指出HRCT較平片、胸部CT的敏感度及準(zhǔn)確率更高(99%和80%)，能較好觀察到間質(zhì)性改變的特點，如毛玻璃影、蜂窩肺改變，纖維條索影、胸膜下小葉間隔增厚、小結(jié)節(jié)影等[24]。在ILD診斷中占有重要地位。雖然HRCT的敏感性及準(zhǔn)確率高，但也有局限性，即影像學(xué)中的改變?nèi)缒ゲＡ幼円巡皇羌毙圆∽僛36]。肺功能檢查，也是肺部疾病診斷的常用方法之一，無創(chuàng)傷易操作，在 pSS-ILD中肺功能損害主要引起限制性通氣障礙及彌散功能降低。且其對pSS-ILD的治療和評估有重要作用[37]。

目前pSS-ILD的診斷分類方法主要采用2002年美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸協(xié)會對IIP 的分類發(fā)表的共識意見[24]，對具體疾病名稱和診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了規(guī)范化的界定。在pSS-ILD中的主要亞型有非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、淋巴樣間質(zhì)性肺炎(LIP)、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)等，最常見的是NSIP，在pSS-ILD患者中可占28%～61%[24]，且其預(yù)后良好，與纖維化的有無和程度呈相關(guān)性[25，28]。LIP雖不是最常見的干燥相關(guān)的間質(zhì)性肺病0.9%～42%[27，31]，但是pSS相關(guān)的最典型病理亞型。LIP對于初始的激素治療有較好的反應(yīng)，但1/3患者在診斷數(shù)年后疾病進展或是免疫抑制治療引起的感染[31]。UIP也是常見的pSS-ILD的亞型8%～33%[23，26]，pSS相關(guān)的UIP在間質(zhì)性肺病中是一種預(yù)后較差且對激素治療反應(yīng)較差的病理亞型[27]。肺纖維化病變呈進行性進展，晚期可發(fā)生呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。研究報道pSS-ILD患者，其死亡率較無肺累及的患者可明顯升高(17%vs5%)，有ILD干燥患者的生活質(zhì)量、社會參與、自身情感、及身體功能評分較健康患者明顯降低[9，10]。故對干燥繼發(fā)肺間質(zhì)性病變者應(yīng)該積極、早期治療。關(guān)于pSS-ILD的治療早期肺泡炎對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療效果良好，能促使炎癥吸收，緩解病情進展。故在治療pSS的同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制肺纖維化。另有幾項關(guān)于糖皮質(zhì)激素及細胞毒藥物的使用，雖其結(jié)果有一定療效，但均是小樣本的研究，對于其療效的評估無較高的價值[29，25]。

2　pSS相關(guān)肺病中醫(yī)概述

中醫(yī)學(xué)中，pSS屬“燥證”范疇，中醫(yī)認(rèn)為“燥”證有外、內(nèi)之分。外燥即受到六淫燥邪所致；內(nèi)燥即機體津液虧損而生燥證。由于肺的位置、生理、功能特點決定了肺與“燥”證之間密切相關(guān)。主要有以下幾個方面：①肺五行屬金，屬秋，秋之主氣為“燥”，同氣相求，且肺為嬌臟，喜潤而惡燥，故燥易傷肺。②肺“通調(diào)水道”是水液運行和代謝的道路。肺的宣發(fā)和肅降對津液的輸布、運行和排泄起著疏通和調(diào)節(jié)的作用。如果人體津液輸布存在障礙部分臟器不能獲得津液濡養(yǎng)即出現(xiàn)干燥之癥。③肺朝百脈，全身的血液運行有賴于肺的敷布和調(diào)節(jié)?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌庋氛f：“人之一身，皆氣血之所循行。氣非 血不和，血非氣不運”；《素問·經(jīng)脈別論》言：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈，脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛”。若“朝百脈”功能失常，精血無以濡養(yǎng)肢體內(nèi)外，則出現(xiàn)燥癥。因肺功能失調(diào)是“燥證”的病因之一，故諸多中醫(yī)專家提出從“肺”論治“燥證”，如錢垠提出清肺、潤肺、開肺、通絡(luò)的治療原則，予以養(yǎng)陰清肺潤燥、開肺布津通絡(luò)的治療方法調(diào)暢臟腑氣機，調(diào)節(jié)津液代謝[32]。李靜以“肺”為治療核心，將治療原則分為：輕宣、潤燥、補肺養(yǎng)陰；滋養(yǎng)肺陰、潤燥通絡(luò)；金水相生、通調(diào)三焦[33]。均取得一定療效。肺的生理功能決定了肺功能的失調(diào)與在“燥證”發(fā)病有著密不可分的關(guān)聯(lián)，而互為因果的是，“燥證”產(chǎn)生后又影響肺臟的功能，導(dǎo)致肺功能失調(diào)。肺上通喉嚨，外合皮毛，開竅于鼻，故傷肺會有口鼻干；肺失宣降，可見干咳。這與臨床患者易于出現(xiàn)鼻干、咽干、干咳少痰的表現(xiàn)是相吻合的。

3　小結(jié)

肺部累及是pSS患者最常見的系統(tǒng)累及，且有肺累及的干燥患者比沒有肺累及患者的死亡率明顯升高，生活質(zhì)量及身體功能均明顯下降，故在對癥治療干燥綜合征之外，對有肺部累及的患者需早發(fā)現(xiàn)、早治療。多項研究表明有唇腺浸潤程度重、低熱、雷諾現(xiàn)象、高丙種球蛋白血癥、RF(+)、SSA、SSB、ANA抗體(+)、FVC、FEV1下降、有吸煙史、男性，高年齡、病程長患者更易于有肺部累及[7][8]，這些危險因素可作為預(yù)測有無肺部累及傾向的指標(biāo)。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于有肺部累及的pSS患者的治療主要以出現(xiàn)臨床及相關(guān)肺功能、CT異常后予以激素或免疫抑制劑治療為主，但缺乏臨床研究證據(jù)支持，效果不理想。而中醫(yī)學(xué)可“未病防治”，雖在中西醫(yī)兩個醫(yī)學(xué)體系中肺臟與呼吸系統(tǒng)并不是相同的，但結(jié)合臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制分析，中醫(yī)學(xué)肺臟累及與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的pSS易于出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)的累及是有共通點的。且在一項研究中提示干燥綜合征患者中醫(yī)證型不同，則各實驗室指標(biāo)不同，中醫(yī)證型與實驗室指標(biāo)有一定的相關(guān)性[34]，故我們可以將上述易發(fā)生肺累及的危險因素作為預(yù)測肺臟累及的相關(guān)因素，然后根據(jù)中醫(yī)學(xué)從肺進行預(yù)防性治療，從而減緩患者的疾病進程，減少患者肺的累及，改善患者預(yù)后，降低死亡率。

參考文獻

[1]Peri Y, Agmon-Levin N,Theodor E, et al.Sj?gren’s syndrome,the old and the new[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2012,26(1):105-117.

[2]Carlotta Nannini, Adlene J Jebakumar, Cynthia S Crowson, et al.Primary Sj?gren’s syndrome 1976-2005 and associated interstitial lung disease:a population-based study of incidence and mortality[J].BMJ Open,2013,3(11):003569.

[3]Palm O,Garen T,Berge Enger T,Jensen JL,et al.Clinical pulmonary involvement in primary Sj?gren’s syndrome:Prevalence, quality of life and mortality a retrospective study based on registry data[J].Rheumatology 2013，52(1):173-179.

[4]Palm O, Garen T, Berge Enger T,et al. Clinical pulmonary involvement in primary Sj?gren’s syndrome: prevalence, quality of life and mortality-a retrospective study based on registry data[J]. Rheumatol Oxf Engl,2013,52(1):173-179.

[5]Yazisiz V, Arslan G, Ozbudak IH,et al. Lung involvement in patients with primary Sj?gren’s syndrome:what are the predictors? [J].Rheumatol Int,2010,30(10):1317-1324.

[6]Uffmann M, Kiener HP, Bankier AA,et al.Lung manifestation in asymptomatic patients with primary Sj?gren syndrome: assessment with high resolution CT and pulmonary function tests[J]. J Thorac Imaging,2001,16(4):282-289.

[7]Pertovaara M, Korpela M, Saarelainen S, et al.Long-term follow-up study of pulmonary findings in patients with primary Sj?gren’s syndrome[J].Scand J Rheumatol,2004,33(5):343-348

[8]Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R,et al; European Study Group on Classification Criteria for Sj?gren’s Syndrome.Classification criteria for Sj?gren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann Rheum Dis,2002,61(6):554-558.

[9]Palm O, Garen T, Berge Enger T,et al.Clinical pulmonary involvement in primary Sjogren’s syndrome: prevalence, quality of life and mortality—a retrospective study based on registry data[J]. Rheumatology (Oxford),2013,52(1):173-179.

[10]Yazisiz V, Arslan G, Ozbudak IH,et al. Lung involvement in patients with primary Sj?gren’s syndrome: what are the predictors? [J]. Rheumatol Int 2010;30(10):1317-1324.

[11]Doig JA, Whaley K, Dick WC, Nuki G,et al.Otolaryngological aspects of Sj?gren’s syndrome[J].Br Med,1971,4(5785):460-463.

[12]Parke AL.Pulmonary manifestations of primary Sj?gren’s Syndrome[J]. Rheum Dis Clin N Am,2008,34(4):907-920.

[13]Papiris SA, Maniati M, Constantopoulos SH,et al.Lung involvement in primary Sj?gren’s syndrome is mainly related to the small airway disease[J].Ann Rheum Dis,1999,58(1):61-64..

[14]Mathieu A, Cauli A, Pala R,et al.Tracheo-bronchial mucociliary clearance in patients with primary and secondary Sj?gren’s syndrome[J].Scand J Rheumatol.1995;24(5):300-304.

[15]Andoh Y, Shimura S, Sawai T,et al.Morphometric analysis of airways in Sj?gren’s syndrome[J]. Am Rev Respir is,1993,148(5):1358-1362.

[16]Gardiner P, Ward C, Allison A,et al.Pleuropulmonary abnormalities in primary Sj?gren’s syndrome[J].J Rheumatol,1993,20(5):831-837.

[17]Papiris SA, Saetta M, Turato G,et al.CD4-positive T-lymphocytes infiltrate the bronchial mucosa of patients with Sj?gren’s syndrome [J]. Am J Respir Crit Care Med,1997,156(2 Pt 1):637-641.

[17]Shi JH, Liu HR, Xu WB,et al.Pulmonary manifestations of Sj?gren’s syndrome [J].Respiration,2009,78(4):377-386.

[18]Aerni MR, Vassallo R, Myers JL,et al.Follicular bronchiolitis in surgical lung biopsies: clinical implications in 12 patients [J].Respir Med,2008,102(2):307-312.

[19]Yazisiz V, Arslan G, Ozbudak IH,et al. Lung involvement in patients with primary Sj?gren’s syndrome: what are the predictors?[J]. Rheumatol Int 2010;30(10):1317-1324.

[20]Lohrmann C, Uhl M, Warnatz K,et al. High-resolution CT imaging of the lung for patients with primary Sj?gren’s syndrome[J].Eur J Radiol,2004,52(2):137-143.

[21]Soto-Cardenas MJ, Perez-De-Lis M, Bove A,et al.Bronchiectasis in primary Sj?gren’s syndrome: prevalence and clinical significance[J].Clin Exp Rheumatol,2010,28(5):647-653.

[22]Yasunori Enomoto, Tamiko Takemura, Eri Hagiwara1, et al.Prognostic Factors in Interstitial Lung Disease Associated with Primary Sj?gren’s Syndrome: A Retrospective Analysis of 33 Pathologically-Proven Cases[J].PLOS ONE September,2013,9(8):e73774.

[23]ATS/ERS.American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias[J].Am J Respir Crit Care Med,2002, 165(2):277-304.

[24]Suda T, Kaida Y, Nakamura Y,et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with collagen vascular diseases[J].Respir Med,2009,103(6):846-853。

[25]Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance[J].Am J Surg Pathol，1994，18(2):136-147.

[26]Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, et al.Interstitial lung disease in primary Sj?gren syndrome[J].Chest,2006,130(5):1489-1495.

[27]Tian X, Yi ES, Ryu JH. Lymphocytic interstitial pneumonia and other benign lymphoid disorders[J].Semin Respir Crit Care Med,2012,33(5):450-461.

[28]Deheinzelin D, Capelozzi VL, Kairalla RA, et al.Interstitial lung disease in primary Sj?gren’s syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,1996,154(3Pt1):794-799.

[29]顏淑敏，趙巖，曾小峰，等.原發(fā)性干燥綜合征肺部病變的臨床分析[A].中華醫(yī)學(xué)會第二屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病及風(fēng)濕免疫性疾病肺損傷學(xué)術(shù)會議論文匯編[C].2007，20.

[30]程杰軍，許建榮，吳華偉，等.干燥綜合征肺部病變的HRCT表現(xiàn)[J].中國醫(yī)學(xué)計算機成像雜志，2004，10(4):239-242.

[31]錢垠,金實.從肺論治干燥綜合征[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2002，18(5):268-269.

[32]李靜.淺談從“肺”論治干燥綜合征之體會[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容，2013(9)：25-26.

[33]劉維，張磊，劉曉亞，等.干燥綜合征中醫(yī)證候規(guī)律探討[J].中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學(xué)報)，2010，25(9):1374-1376.

[34]施舉紅，許文兵，劉鴻瑞，等.經(jīng)支氣管鏡肺活檢對彌漫性肺實質(zhì)疾病的診斷價值[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(1):22-25.

[35]Latsi PI，Wells AU.Evaluation and management of alveoli is and interstitial lung disease in scleroderma[J].Curt Opin Rheumatol,2003,15(6)：748-755.

[36]鄭捷，潘萌，丁曉毅，等.應(yīng)用一氧化碳彌散功能檢測結(jié)締組織病患者肺間質(zhì)病變的意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,25(7):396-398.

*基金項目：上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科技項目(No.2014LZ107A)

通訊作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.11.017

文章編號：1003-8914(2016)-11-1553-04

收稿日期：(本文校對：楊月2015-07-13)

Primary Sjogren’s Syndrome Associated Pulmonary Disease

XING Xuemei1XUE Luan2

(1.Grade 2013 Graduate, Yueyang Hospital of Integrated Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437, China; 2.Department of Rheumatology, Yueyang Hospital of Integrated Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China)

Abstract：Primary sjogren’s syndrome is a one of the chronic autoimmune diseases. Lung involvement is the most common system involved. Patients of pSS with lung disease involved can significantly higher mortality, decreased quality of life and body function. This article described the features of the pulmonary diseases involvement in primary sjogren’s syndrome from the aspects of traditional Chinese medicine and Western medicine. It can help the detection and treatment of disease early.

Key words：Primary sjogren’s syndrome; Lung involvement; Interstitial lung disease; Dryness syndrome