鄭一頔，湯小晗，盧美松

伏隔核因子1在卵巢癌化療耐藥中的研究進展

鄭一頔，湯小晗，盧美松△

化療耐藥是制約卵巢癌治療效果的主要原因之一，尋找逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥的有效方法是當(dāng)前國內(nèi)外研究的熱點。近年來研究表明，伏隔核因子1（nucleusaccumbens-1，NAC-1）在卵巢癌中的過度表達不僅在其發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中起重要作用，而且與化療耐藥密切相關(guān)。NAC-1通過調(diào)節(jié)藥物耐藥相關(guān)的多種信號通路，導(dǎo)致卵巢癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性降低。因此以NAC-1為靶點逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥可能為治療開辟新的思路，NAC-1特異性抑制劑聯(lián)合其他化療藥物有望成為卵巢癌新的治療策略。現(xiàn)就NAC-1在卵巢癌化療耐藥中的研究進展進行綜述。

伏隔核因子1；伏核；卵巢腫瘤；藥物療法；抗藥性，腫瘤；藥物耐受性；信號傳導(dǎo)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，高居生殖系統(tǒng)腫瘤病死率首位［1］。在過去的30年中，卵巢癌的發(fā)病率增長了近3倍，嚴重威脅女性生命健康。由于卵巢癌起病時癥狀隱匿，同時缺乏有效的早期診斷方法，因此早期病變不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)病時已進入晚期。晚期卵巢癌患者的預(yù)后，很大程度上取決于對化療藥物的敏感性。大多數(shù)患者對初始化療的有效率約為60%～80%，但由于原發(fā)性與獲得性耐藥的存在，不僅化療藥物的有效率降低，患者的5年生存率尚不足20%，嚴重影響患者預(yù)后。因此，化療耐藥是制約卵巢癌治療效果的一個關(guān)鍵因素，然而目前尚未發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥的有效方法。近幾年研究表明，伏隔核因子1（nucleus accumbens 1，NAC-1）在卵巢癌化療耐藥的過程中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)對此進行綜述。

1 NAC-1

NAC-1屬于Bric-a-brac痘病毒/鋅指蛋白BTB/POZ（Bric-a-brac/Pox virusand Zinc fingers）家族。該家族蛋白在進化上具有較高的保守性，從果蠅到人體內(nèi)都有分布。BTB/POZ的N-末端含有一個共同的BTB/POZ結(jié)構(gòu)域，C-末端含有一個或多個鋅指模體。其中N-末端的結(jié)構(gòu)域約含115～120個氨基酸，是介導(dǎo)蛋白-蛋白相互結(jié)合、同源二聚體和異源二聚體形成的重要結(jié)構(gòu)域。迄今為止，該家族蛋白已經(jīng)被證明在細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控、增殖和凋亡、形態(tài)維持、離子通道組裝、蛋白泛素化降解等途徑中發(fā)揮了重要作用［2］。

伏隔核相關(guān)基因1（nucleus accumbens associated 1，NACC1）定位于人類染色體區(qū)Ch19p13.2，編碼NAC-1的表達。NAC-1最初是在鼠可卡因成癮性實驗中鑒定并克隆的［3］。NAC-1的羧基末端不含鋅指模體，取而代之的是BEN結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)NAC-1蛋白-蛋白或蛋白-DNA的相互作用［4］。NAC-1作為一種核因子，與其他分子或自身結(jié)合形成NAC-1轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)控作用。越來越多的研究表明，NAC-1在卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、肝細胞癌等多種惡性腫瘤中呈過表達狀態(tài)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥［5-7］。

2 NAC-1在卵巢癌中的基本特征

綜合國內(nèi)外文獻，NAC-1在卵巢癌中的基本特征包括以下幾個方面。①促進卵巢癌細胞生長增殖：NAC-1通過轉(zhuǎn)錄下調(diào)其下游基因生長阻滯和DNA損傷誘生蛋白45-γ結(jié)合蛋白（growth arrestand DNA damage inducible protein 45-γinteracting protein，Gadd45GIP1）的表達促進腫瘤細胞增殖；②抑制卵巢癌細胞衰老：NAC-1通過調(diào)節(jié)ΔNp63的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)ΔNp63的表達，ΔNp63與細胞衰老相關(guān)因子p21的催化劑相互作用，抑制p21的轉(zhuǎn)錄，遏抑腫瘤細胞衰老；③促進卵巢癌的轉(zhuǎn)移及侵襲：NAC-1通過下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶激酶4（mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4）水平，抑制核因子κB（NF-κB）磷酸化以及通過上調(diào)叉頭框蛋白Q1（forkhead box Q1，F(xiàn)OXQ1），介導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal tansition，EMT），促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；④表達量與卵巢癌的病理級別呈正相關(guān)：隨著病理級別的升高，NAC-1表達逐漸增強；⑤降低卵巢癌患者的生存期：NAC-1過度表達的卵巢癌患者無病生存期約為6個月；⑥降低卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性［8-11］。近年來，關(guān)于NAC-1與卵巢癌化療耐藥的報道越來越多。2006年，Nakayama等［12］通過一系列實驗證明NAC-1在耐藥性卵巢癌中的表達異常增高，表明NAC-1可能是一種重要的卵巢癌耐藥相關(guān)基因。

3 NAC-1在卵巢癌耐藥中的機制

3.1 與NAC-1化療耐藥有關(guān)的信號通路NAC-1參與卵巢癌化療耐藥與多種信號通路相關(guān)，目前研究較明確的是NAC-1/生長阻滯和DNA損傷誘生蛋白45（growth arrestand DNA damage inducible protein 45，Gadd45）信號通路、NAC-1/高遷移率族蛋白1（highmobility group protein B1，HMGB1）信號通路、NAC-1/脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）信號通路。這些信號通路并非相互獨立，而是彼此交叉、相互作用，形成了非常復(fù)雜的NAC-1耐藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機制。

3.1.1 NAC-1/Gadd45信號通路Gadd45信號通路包括Gadd45α、Gadd45β、Gadd45γ和與這三者結(jié)合的Gadd45GIP1（也稱為CR6結(jié)合因子1，CRIF1）。在以往的報道中，Gadd45通路在促進腫瘤細胞周期停滯和凋亡中發(fā)揮重要作用［13］。研究證明前列腺癌中Gadd45α表達上調(diào)會增加前列腺癌細胞對紫杉醇的敏感性。Gadd45GIP1在正常組織中表達，包括甲狀腺、心臟、淋巴結(jié)、氣管、腎上腺，而在腎上腺腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌中的表達則下調(diào)［14］。

Jinawath等［15］研究證明卵巢癌中NAC-1抑制其下游基因Gadd45GIP1的表達，降低卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性。在卵巢癌耐藥細胞系中增加Gadd45GIP1的表達可以部分恢復(fù)耐藥細胞對紫杉醇的敏感性。NAC-1下調(diào)Gadd45GIP1表達的同時會抑制Gadd45γ的表達。近年研究證實，細胞核內(nèi)的NF-κB刺激c-myc表達下調(diào)，阻礙Gadd45α和Gadd45γ活化，抑制MKK4通路，下調(diào)MKK4，阻止p38/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，JNK）磷酸化，從而促進卵巢癌細胞生長，抑制癌細胞凋亡。抑制NF-κB通路會增加卵巢癌細胞對紫杉醇和順鉑的敏感性［16］。因此Gadd45是NAC-1/Gadd45通路與NF-κB/c-myc/Gadd45通路在卵巢癌耐藥機制中的“交叉點”，發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

3.1.2 NAC-1/HMGB1信號通路研究表明，NAC-1通過調(diào)節(jié)HMGB1促進癌細胞自噬，從而增強卵巢癌對化療藥物的耐藥性［17］。HMGB1是一個高度保守的重要的自噬調(diào)節(jié)蛋白，在大部分人類腫瘤中表達異常增高。HMGB1可通過激活表皮生長因子受體（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）下游MKK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑促進Beclin-1-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Ⅲ復(fù)合物的形成，從而調(diào)控自噬體的形成并參與順鉑和紫杉醇耐藥［18-19］。NAC-1可通過調(diào)節(jié)HMGB1的表達，參與HMGB1轉(zhuǎn)位和釋放至細胞質(zhì)的過程，增強卵巢癌細胞的自噬活性。研究者在加入順鉑的卵巢癌細胞中抑制NAC-1的表達，自噬相關(guān)蛋白LC-3Ⅰ/Ⅱ表達下降，p62表達上調(diào)，自噬被抑制。同時顯著提高腫瘤細胞對順鉑的敏感性，順鉑對腫瘤細胞的殺傷作用變強。自噬作為化療耐藥的主要機制已被廣泛報道［20］。提示NAC-1參與細胞自噬，并且NAC-1調(diào)控的自噬與卵巢癌耐藥密切相關(guān)，NAC-1可能是一個自噬調(diào)節(jié)因子。

該研究還進一步發(fā)現(xiàn)，NAC-1主要定位于細胞核，作為一個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。NAC-1在有順鉑等殺傷腫瘤因素存在的條件下促進HMGB1的轉(zhuǎn)錄，使細胞質(zhì)中的HMGB1表達上調(diào)，而HMGB1會打斷Belin-1和Bcl-2的結(jié)合，HMGB1與Belin-1結(jié)合，增強自噬活性。另外抑制HMGB1的表達不僅能抑制自噬的發(fā)生，而且具有促進腫瘤細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的作用。腫瘤細胞凋亡過程被抑制是順鉑耐藥的機制之一［21］。因此NAC-1/HMGB1信號通路在卵巢癌順鉑耐藥中發(fā)揮的作用可能不僅僅是通過自噬這一條途徑，可能還包括抑制卵巢癌細胞凋亡途徑。

3.1.3 NAC-1/FASN信號通路近年研究發(fā)現(xiàn)，僅僅改善NAC-1/Gadd45和NAC-1/HMGB1信號通路并不足以完全恢復(fù)卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，因此推測有另外的通路發(fā)揮作用。Rahman等［22］證實NAC-1通過上調(diào)FASN的表達降低卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性。使用FASN抑制劑C93可以促進NAC-1高表達的耐藥細胞凋亡。FASN作為脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，在很多腫瘤中表達上調(diào)，如卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等。在乳腺癌中，F(xiàn)ASN過表達產(chǎn)生大量的棕櫚酸，減少藥物引起的細胞凋亡，降低化療藥物對乳腺癌細胞的殺傷作用。

卵巢癌中FASN的表達與蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化密切相關(guān)，使用FASN抑制劑如C75、淺藍菌素等可以打斷AKT磷酸化［23］。磷酸化的AKT在促進腫瘤細胞生長增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進血管生成、抵抗化療和放療中發(fā)揮重要作用。AKT的激活和過度表達與卵巢癌對順鉑、紫杉醇耐藥有關(guān)。因此NAC-1可能通過上調(diào)FASN，促進AKT的表達與磷酸化，導(dǎo)致卵巢癌產(chǎn)生耐藥性。其中已經(jīng)證實的是人類第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）/PI3K/AKT信號通路是卵巢癌產(chǎn)生抗藥性的重要通路［24］。NAC-1/FASN通路在耐藥方面可能與PTEN/PI3K/AKT信號通路有相關(guān)性。對卵巢癌細胞使用FASN抑制劑后，可以導(dǎo)致丙二酰輔酶A的累積，產(chǎn)生細胞毒性，并抑制磷脂生成進而減少細胞膜的合成。同時可以引起AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活，產(chǎn)生細胞毒作用，造成腫瘤細胞的死亡［25］。這兩種途徑可能解釋了脂肪酸合酶抑制劑逆轉(zhuǎn)NAC-1高表達卵巢癌耐藥的機制。雖然NAC-1/FASN通路是如何促進卵巢癌化療耐藥的分子機制仍不清楚，但為我們提供了一個新的研究方向。

3.2 與NAC-1有關(guān)的調(diào)控途徑

3.2.1 EMT Yeasmin等［26］研究表明NAC-1通過Gadd45通路抑制下游基因MKK4引起NF-κB磷酸化，使轉(zhuǎn)錄因子Twist表達上調(diào)，從而抑制E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達；同時Gao等［10］研究發(fā)現(xiàn)，NAC-1可上調(diào)FOXQ1在卵巢癌中的表達，兩種途徑協(xié)同介導(dǎo)卵巢癌細胞發(fā)生EMT，促進卵巢癌的轉(zhuǎn)移及侵襲?，F(xiàn)有研究證明，調(diào)控腫瘤細胞EMT發(fā)生的信號通路，如PTEN/PI3K/AKT、NF-κB、Notch等信號通路也是抗腫瘤藥物順鉑、吉西他濱等發(fā)生耐藥過程中重要的調(diào)控途徑［27-29］。抑制EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Zeb1、Slug），阻斷其下游因子的表達，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞間質(zhì)化狀態(tài)，恢復(fù)腫瘤對抗腫瘤藥物的敏感性。因此NAC-1/EMT信號途徑可能是NAC-1耐藥機制網(wǎng)絡(luò)的重要組成之一。近年研究證明，癌細胞經(jīng)誘導(dǎo)發(fā)生EMT后，不僅獲得對化療的抗藥性，而且還具有腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）的特性［30］。

3.2.2 CSCs也稱腫瘤起始細胞（tumor intiating cells，TICs），是腫瘤組織內(nèi)具有無限增殖、自我更新及多向分化能力的細胞，具有高致瘤性和抵抗放化療等特點。近年來卵巢癌被認為是一種CSCs疾病，原發(fā)性卵巢癌對順鉑和紫杉醇高度耐藥。腫瘤細胞獲得干細胞的能力通常是上調(diào)多能分化因子的表達，如Nanog、Notch、nestin和Oct-4等。研究證實，NAC-1可以與多能分化因子結(jié)合，參與胚胎干細胞多潛能性及自我更新過程［31］。其中Nanog與NAC-1結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，維持細胞的多潛能性。卵巢癌干細胞中Nanog高表達與卵巢癌化療耐藥有關(guān)。提示NAC-1可能是通過調(diào)節(jié)卵巢癌干細胞的多潛能性，使卵巢癌細胞對治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，或在治療過程中產(chǎn)生獲得性耐藥［32］。

3.2.3 Notch通路在卵巢癌中，NAC-1與Notch-1分子受體和其配體Jagged-1存在共上調(diào)表達的現(xiàn)象。Notch-1與Jagged-1相互作用可以形成內(nèi)分泌環(huán)路，激活Notch信號通路。研究表明，Notch信號通路通過促進EMT表型和CSCs的發(fā)生，介導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性［33］。因此Notch通路、EMT、CSCs三者形成一個耐藥環(huán)路。NAC-1可能作用于三者相互作用的任意環(huán)節(jié)，發(fā)揮卵巢癌抗藥性。

3.3 NAC-1在抗腫瘤藥物中發(fā)揮的作用目前較為推崇的卵巢癌治療方案，是在細胞減滅術(shù)后以紫杉醇和鉑類為主的輔助性化療［34］。紫杉醇通過穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)、抑制微管解聚、阻斷染色體的定位和與紡錘絲的連接發(fā)揮抗癌功能。同時紫杉醇促進細胞凋亡，在分裂間期終止癌細胞分裂。Nakayama等［12］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌SKOV3和HeLa細胞系中誘導(dǎo)NAC-1缺失突變體N130的表達，使NAC-1失活，影響NAC-1同源二聚體形成；而特異性轉(zhuǎn)染NAC-1的小干擾RNA（siRNA），可降低NAC-1的正常表達。同時發(fā)現(xiàn)N130和siRNA均會導(dǎo)致卵巢癌細胞在G2/M期被阻滯，癌細胞增殖能力減低，并且發(fā)生凋亡。提示NAC-1可能與β-微管蛋白結(jié)合或者調(diào)節(jié)有絲分裂的調(diào)定點基因，如Mad2和BubR1基因，降低卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性，阻礙紫杉醇抗腫瘤作用。

4 問題與展望

目前NAC-1主要作用于卵巢癌化療耐藥的分子信號總共有3種：NAC-1/Gadd45通路、NAC-1/ HMGB-1通路和NAC-1/FASN通路。與此同時NAC-1與Notch通路、EMT、CSCs三者密切相關(guān)。但是以上通路并不能完全解釋NAC-1在卵巢癌耐藥中的作用機制，因為化療耐藥是多基因參與、多因素介導(dǎo)、多信號通路完成的復(fù)雜過程。NAC-1在卵巢癌耐藥中的作用為解決卵巢癌耐藥問題提供了可能。NAC-1可以聯(lián)合其他治療靶點，共同預(yù)測卵巢癌耐藥的發(fā)生，為卵巢癌患者提供更加個體化的治療方案，改善卵巢癌的治療效果，提高患者的生存率。當(dāng)前特異性作用于NAC-1的藥物還未能應(yīng)用于臨床，還需進一步完善NAC-1耐藥的框架機制，發(fā)現(xiàn)針對NAC-1或NAC-1上下游的治療靶點。并且NAC-1作為維持干細胞多潛能性的關(guān)鍵因子，如何在針對NAC-1的靶向治療中避免影響其正常的生理功能，也仍待解決。因此，以NAC-1為切入點研究卵巢癌耐藥具有一定的研究前景和應(yīng)用價值。

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Research Progressof NucleusAccumbens1 in Ovarian Cancer Chemoresistance

ZH ENGYi-di，TANGXiao-han，LUMei-

song.DepartmentofGynecology and Obstetrics，The FirstHospitalofHarbin MedicalUniversity，Harbin 150001，China

LUMei-song，E-mail:lumeisong0417@163.com

Resistance to antineoplastic drugs is a major cause that leads to poor treatment effect in ovarian cancer. Finding effectiveways ofovarian cancer chemoresistance reversalhas become a hotspotathome and abroad.A rapidly growing number of recentstudies shows that，overexpression ofnucleusaccumbens1（NAC-1）in ovarian cancer is notonly involved in pathogenesis，progression，metastasis and recurrence，butalso closely related with tumor resistance.NAC-1 regulatesmultiple signal pathways of ovarian cancer chemoresistance to reduce anti-tumor drugs sensitivity.Therefore，the specific targeting of NAC-1 could open new avenues for reversing ovarian cancer chemoresistance，the specific inhibition of NAC-1 activity in ovarian cancer cells combined with chemotherapy is expected to be an effective cancer treatment strategy.This article reviews themechanism ofNAC-1 in ovarian cancer chemoresistance.

Nucleus accumbens 1；Nucleus accumbens；Ovarian neoplasms；Drug therapy；Drug resistance，neoplasm；Drug tolerance；Signal transduction（JInt Obstet Gynecol，2016，43：510-514）

2016-02-14）

［本文編輯王昕］

150001哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

盧美松，E-mail：lumeisong0417@163.com

△審校者