陳醒，周應芳，白文佩

絕經(jīng)期激素替代治療的相關腫瘤風險研究進展

陳醒，周應芳，白文佩△

絕經(jīng)期激素替代治療（MHT）已被證實能有效緩解絕經(jīng)期綜合征，但其在臨床上的應用也經(jīng)歷了曲折的過程。隨著人們對激素療法認識的不斷深化，激素治療的風險也不斷被人們所熟知，尤其是激素相關的腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌等。目前已有很多臨床研究闡述了激素治療的相關腫瘤風險。有子宮的患者使用雌激素治療（estrogen therapy，ET）增加患子宮內(nèi)膜癌的風險，需加用孕激素（estrogen-progesterone therapy，EPT）保護子宮內(nèi)膜；EPT連續(xù)用藥比序貫用藥能更好地保護子宮內(nèi)膜；對于已患子宮內(nèi)膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加腫瘤復發(fā)風險，并能改善生存質(zhì)量。ET和EPT能增加卵巢癌的風險，且與病理類型有關；卵巢癌術后使用MHT并不增加復發(fā)的風險和死亡率，不影響預后。ET可能會降低乳腺癌風險，而EPT可能會增加乳腺癌的風險；乳腺癌患者不適用激素療法。但是上述許多結果均需要臨床研究的進一步檢驗，有些問題還缺少相關研究，甚至有些結論互相矛盾。綜述近幾年的臨床研究結果，深化對激素治療的認識，為臨床指導激素治療提供最新依據(jù)。

激素替代療法；圍絕經(jīng)期；絕經(jīng)后期；腫瘤

絕經(jīng)期激素替代治療（menopausal hormone replacement therapy，MHT）是針對女性卵巢功能衰退、性激素水平低下而采取的醫(yī)療措施。MHT自20世紀40年代開始應用，至今已有70多年的歷史。但是MHT的發(fā)展和人們對MHT的認識卻非常曲折，MHT的應用也經(jīng)歷了大起大落的過程。在MHT應用的過程中，其對絕經(jīng)相關的癥狀具有良好的療效，有效性已經(jīng)得到公認；然而，人們更為關心的則是MHT對遠期相關疾病，尤其是激素相關腫瘤的影響。本文總結近幾年MHT的相關腫瘤風險的臨床研究進展，即MHT的安全性，從而為指導圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期的婦女使用激素治療提供最新的依據(jù)。

5 激素治療的定義

關于激素治療的名詞使用，目前國內(nèi)外對此意見不一。有的用hormone therapy（HT），有的用hormone replacement therapy（HRT），還有的用menopausalhormone therapy（MHT）。目前國際上使用更多的是MHT。上述三者的基本含義是一致的，都是泛指絕經(jīng)相關的激素治療，包括雌激素治療（estrogen therapy，ET）和雌孕激素治療（estrogenprogesterone therapy，EPT）。

2 MHT的適應證

MHT的適應證主要有以下三方面。①絕經(jīng)相關癥狀：主要有血管舒縮癥狀（潮熱、出汗）、睡眠質(zhì)量下降、情緒障礙（易怒、焦慮、煩躁、抑郁等）及隨后的生活質(zhì)量下降。②泌尿生殖道萎縮相關癥狀：主要有陰道干燥、性交痛、萎縮性陰道炎、反復泌尿系感染等。③骨質(zhì)疏松癥：包括高危患者的預防和治療。對于有上述癥狀的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期婦女，激素治療具有顯著的療效［1-2］。

3 MHT與腫瘤

MHT的有效性早已被人們所熟知，但其安全性目前還有諸多爭議。尤其是婦科相關腫瘤子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。歷史上也曾經(jīng)有很多大型的臨床研究，但是結果還需要長期的觀察以及更多的臨床研究加以支持，甚至有些結論還存在些爭議。

3.1 子宮內(nèi)膜癌在MHT應用的歷史上，曾經(jīng)因為單用雌激素使子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增高，一度導致MHT的應用跌到谷底。后來人們發(fā)現(xiàn)，對于有子宮的患者，在MHT時添加孕激素（即EPT）之后，能夠有效保護子宮內(nèi)膜，不增加甚至降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。EPT分為連續(xù)用藥和序貫用藥。從保護子宮內(nèi)膜的角度來看，EPT連續(xù)用藥優(yōu)于序貫用藥。

3.1.1 EPT連續(xù)用藥EPT連續(xù)用藥定義為雌激素和孕激素每個月均至少服用25 d。最新的一項Meta分析顯示，EPT連續(xù)用藥的子宮內(nèi)膜癌相對風險（RR）分別是0.81（95%CI：0.72～0.90，病例對照研究）和0.74（95%CI：0.63～0.87，隊列研究）［3］。對于EPT連續(xù)用藥的時間問題，目前還有爭議。有研究表明連續(xù)EPT 10年以上仍然有很好的降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的作用（OR=0.37，95%CI：0.21～0.66）［4］。然而，美國一項隊列研究發(fā)現(xiàn)只有短期（10年以內(nèi)）的連續(xù)EPT對降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率有效（RR=0.53，95% CI：0.39～0.73），應用超過10年該保護作用消失（RR=0.98，95%CI：0.63～1.54）［5］。更有研究發(fā)現(xiàn)應用10年以上EPT增加了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率（RR= 1.43，95%CI：1.11～1.83）［6］。因此，連續(xù)EPT長期使用的安全性還需要更多的臨床研究加以證實。此外，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平也對EPT療效有影響。多項臨床研究證實肥胖的女性使用EPT能更好地降低子宮內(nèi)膜癌的風險。而BMI正常的女性使用EPT沒有顯示出對子宮內(nèi)膜的保護作用［4-6］。

3.1.2 EPT序貫用藥EPT序貫用藥是指孕激素只在后半周期應用，即每月孕激素使用時間10～14 d。大部分的臨床研究發(fā)現(xiàn)，EPT序貫用藥能夠增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險［3，6-7］。只有少數(shù)研究未能發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，其原因可能與受試者人數(shù)太少以及孕激素暴露時間較長有關［3］。Brinton等［3］的Meta分析顯示，每個月孕激素服用少于10 d，患子宮內(nèi)膜癌的RR為1.76（95%CI：1.51～2.05），而每月孕激素服用時間在10～24 d時，并未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌風險升高（RR= 1.07，95%CI：0.92～1.24）。雖然序貫用藥的子宮內(nèi)膜癌風險比連續(xù)用藥高，但風險仍低于單用雌激素法［8］，這也有力支持了孕激素能夠減少子宮內(nèi)膜癌的風險。長期使用EPT序貫用藥對子宮內(nèi)膜癌的影響也有研究，結果發(fā)現(xiàn)使用EPT序貫用藥10年以上，子宮內(nèi)膜癌風險升高（RR=1.88，95%CI：1.36～2.60），而使用EPT連續(xù)用藥則有明顯的保護子宮內(nèi)膜的作用（RR=0.64，95%CI：0.49～0.83）［3］。

3.1.3 子宮內(nèi)膜癌患者術后MHT的安全性對于已有子宮內(nèi)膜癌的患者，術后MHT的安全性尚無定論。大部分臨床試驗針對的是1期和2期的子宮內(nèi)膜癌患者。結果發(fā)現(xiàn)，1期和2期子宮內(nèi)膜癌患者術后使用雌激素，并未明顯增加腫瘤的復發(fā)風險，且改善了患者的生存質(zhì)量。但是否加用孕激素目前還有爭議，需要更多臨床試驗的證實［9］。另有研究指出，有MHT使用史的婦女，子宮內(nèi)膜癌預后和生存率均好于未使用過MHT者［10］。近期的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，對于進展期和復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，尚無足夠證據(jù)表明任何劑量和類型的MHT能改善患者的生存率，但是使用低劑量的激素可能比高劑量的激素有更好的生存率［11］。因此，子宮內(nèi)膜癌患者是否可應用MHT還需要更多的臨床試驗加以證實。目前尚不推薦有子宮內(nèi)膜癌病史患者使用MHT［2］。

3.2 卵巢癌MHT與卵巢癌風險的關系文獻報道結論較為一致：ET和EPT均增加了卵巢癌的發(fā)生風險。一項總結了10個大型臨床研究的Meta分析表明，ET增加卵巢癌的發(fā)病風險（HR/RR=1.37，95% CI：1.19～1.58）；EPT也增加卵巢癌的發(fā)病風險（HR/ RR=1.27，95%CI：1.18～1.36），且連續(xù)用藥（HR/RR=1.27，95%CI：1.04～1.54）和序貫用藥（HR/RR= 1.31，95%CI：1.08～1.58）的結論一致［12］。來自美國國立衛(wèi)生研究院美國退休人員協(xié)會的飲食和健康研究發(fā)現(xiàn)，長期（＞10年）使用ET（RR=2.15，95%CI：1.30～3.57）和EPT（RR=1.68，95%CI：1.13～2.49）均可導致卵巢癌發(fā)病風險增加，且EPT導致的卵巢癌發(fā)病風險增加與是否是序貫用藥（RR=1.60，95%CI：1.10～2.33）和連續(xù)用藥（RR=1.43，95%CI：1.032～2.01）沒有關系［13］。一項來自芬蘭的病例對照研究顯示，ET 5年以上能夠輕度增加卵巢癌的發(fā)病風險（OR= 1.15，95%CI：0.99～1.32）。EPT序貫用藥也能增加卵巢癌的發(fā)病風險（OR=1.35，95%CI：1.12～1.63），其中服用甲羥孕酮的風險（OR=1.56，95%CI：1.12～2.16）高于炔諾酮（OR=1.21，95%CI：0.89～1.65）。而EPT連續(xù)用藥并未發(fā)現(xiàn)能增加卵巢癌的發(fā)病風險［14］。另一項Meta分析總結了52個臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用過MHT的患者（ET或者EPT）其卵巢癌發(fā)病風險升高（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19），即使后期停用MHT，其卵巢癌的發(fā)病風險仍然是升高的（RR=1.10；95% CI：1.01～1.20），且卵巢癌發(fā)病風險升高與開始MHT的年齡無關［15］。如換算成絕對數(shù)，即50歲左右開始MHT的婦女，服用時間為5年，則每1 000位MHT的婦女會增加1例卵巢癌患者，每1 700例MHT婦女中會增加1例因卵巢癌而死亡的患者；服用10年后，每600例MHT婦女會增加1例卵巢癌患者，每800例MHT婦女會增加1例因卵巢癌死亡的患者［14］。

MHT對增加不同病理類型的卵巢癌的發(fā)生風險是不同的。有文獻表明，MHT能夠增加漿液性卵巢癌的發(fā)病風險（HR/RR=1.46，95%CI：1.28～1.67），與黏液性癌、透明細胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌關系不大［11］；也有研究表明使用ET 5年以上可以降低黏液性卵巢癌的發(fā)病風險（OR=0.35，95%CI：0.19～0.67）［13］。EPT序貫用藥使用5年以上會增加卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)病風險（OR=1.88，95%CI：1.24～2.86）［13］。

有Meta分析表明，卵巢癌術后患者服用MHT并不增加卵巢癌的復發(fā)，不影響卵巢癌患者的生存率，且不論是早期還是晚期的卵巢癌患者。對于年輕卵巢癌患者，雖然MHT能夠緩解圍絕經(jīng)期癥狀并預防心血管疾病和骨質(zhì)疏松，但是目前尚缺乏足夠多的證據(jù)證實其利弊，所以卵巢癌患者術后服用MHT仍未得到應用［16-17］。也有報道對于能夠徹底切除病灶的卵巢癌患者，MHT可能改善患者的預后［18］，但是對于不能完全切除病灶的患者，尚未有試驗證實MHT的安全性。因此，卵巢癌患者手術使用MHT可能是安全的，但是仍缺少更多的臨床研究的證實。

3.3 乳腺癌MHT所致乳腺癌的風險與激素種類、方法、開始服用的時間有關。①ET與EPT。早期的婦女健康促進（WHI）研究發(fā)現(xiàn)，已切除子宮的婦女使用ET，乳腺癌的發(fā)病風險有降低的傾向（RR= 0.80，95%CI：0.62～1.04）；11年后進行隨訪發(fā)現(xiàn)（ET連續(xù)使用7年后再停用4年），乳腺癌的風險降低了（RR=0.77，95%CI：0.62～0.95）。這些結果提示對于已切除子宮的婦女來說，ET是安全的［19］。隨后英國的百萬婦女研究中發(fā)現(xiàn)，平均使用MHT 2.6年，ET（RR=1.3）致乳腺癌的風險要低于EPT（RR=2.0）［18］。此后的各項臨床研究結果均表明，ET對乳腺癌的安全性要高于EPT［18］。但是ET是否增加乳腺癌的發(fā)病風險仍有爭議。此外，EPT可能會導致乳腺癌死亡率的增加（RR=1.96，95%CI：0.98～3.94），但ET并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象［20］。②孕激素的種類。在EPT中，與其他孕激素相比，使用天然孕激素和地屈孕酮能夠降低乳腺癌的發(fā)病風險（孕酮：RR=1.00，95%CI：0.83～1.22；地屈孕酮：RR=1.16，95%CI：0.94～1.43；其他孕激素：RR=1.69，95%CI：1.51～1.90）［21］。在另一項大型觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，使用炔諾酮（RR=2.03，95%CI：1.88～2.18）比使用甲羥孕酮（RR=1.64，95%CI：1.49～1.79）患乳腺癌的風險要更高［22］。③EPT的方法。有研究發(fā)現(xiàn)，使用6個月以上EPT的人群中，EPT序貫用藥（RR=1.78，95%CI：1.64～1.90）相對于EPT連續(xù)用藥（RR=2.44，95%CI：2.17～2.72）的乳腺癌發(fā)病風險更低［21］。在一項有9 956例乳腺癌患者參與的病例對照研究表明，EPT連續(xù)用藥相對于EPT序貫用藥有更高的乳腺癌發(fā)病率。EPT連續(xù)用藥和EPT序貫用藥的RR與服用時間的關系分別是3年內(nèi)為1.39（95% CI：1.17～1.64）vs.1.17（95%CI：1.06～1.29）；3～5年為1.76（95%CI：1.43～2.18）vs.1.39（95%CI：1.20～1.61）；5年以上為2.16（95%CI：1.71～2.71）vs.1.70（95%CI：1.43～2.03）［23］。④開始服用的時間。MHT所致的乳腺癌風險與使用者開始服用的時間有關。有研究發(fā)現(xiàn)，ET對絕經(jīng)5年內(nèi)的較年輕婦女的乳腺癌風險沒有影響，但可以降低絕經(jīng)5年以上的婦女的乳腺癌風險［24-25］。對于EPT與開始服用時間的關系，有研究表明，絕經(jīng)5年內(nèi)使用EPT和絕經(jīng)5年以上使用EPT的乳腺癌RR分別是1.77（95%CI：1.07～2.93）和0.99（95%CI：0.74～1.31）［26］。

3.4 其他腫瘤

3.4.1 肺癌有關MHT與肺癌關系的研究，最著名的是2009年WHI的研究。該研究發(fā)現(xiàn)，MHT并不增加肺癌的發(fā)病風險，但是因肺癌而死亡的人數(shù)增加，尤其是非小細胞肺癌［27］。最近的研究繼續(xù)隨訪了6年，發(fā)現(xiàn)停用MHT后肺癌死亡增加的風險趨于減弱［28］。另外一篇Meta分析也未發(fā)現(xiàn)MHT增加肺癌的風險（sES=0.99，95%CI：0.90～1.09）［29］。

3.4.2 結直腸癌、食管癌、胃癌關于MHT與結腸癌關系的文獻報道較少。近期一項澳大利亞的研究發(fā)現(xiàn)，ET能夠減少結直腸癌的發(fā)病風險［30］。一項英國的Meta分析也顯示MHT能減少食管癌（RR= 0.68，95%CI：0.53～0.88）、胃癌（RR=0.75；95%CI：0.54～1.05）和結直腸癌（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90）的發(fā)病風險［31］。

5 結語

綜上所述，MHT與腫瘤風險的研究主要集中在婦科腫瘤。①子宮內(nèi)膜癌。有子宮的患者使用ET增加患子宮內(nèi)膜癌的風險，需加用孕激素（即EPT）保護子宮內(nèi)膜。目前的證據(jù)提示EPT連續(xù)用藥比序貫用藥有更好地保護子宮內(nèi)膜的作用。但EPT是否具有長期的保護作用尚有爭議。對于已有子宮內(nèi)膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加腫瘤復發(fā)風險，并能改善生存質(zhì)量，對于進展期和復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，其安全性尚未得到證實。②卵巢癌。MHT（ET和EPT）能夠增加卵巢癌的發(fā)病風險，且不同的病理類型風險程度也不同。卵巢癌術后使用MHT并不增加復發(fā)的風險，也不增加死亡率，不影響卵巢癌的預后，但是缺乏更多的臨床研究證實。③乳腺癌。ET可能會降低乳腺癌風險，而EPT可能會增加乳腺癌的風險。乳腺癌患者不適用MHT。MHT對其他腫瘤的研究較少。目前，人們對MHT的腫瘤風險認識還不完全，有些結果還有爭議。對于已患有相關腫瘤的患者，目前還缺乏更多的臨床研究證實MHT的風險。大部分的臨床研究樣本均為西方女性，是否可以完全推廣到中國人群尚不清楚。迫切需要更多的來自中國女性的MHT與腫瘤風險的臨床研究數(shù)據(jù)。隨著越來越多的臨床研究結果的出現(xiàn)，人們對MHT認識將不斷加深，這將有利于進一步規(guī)范MHT的使用，使得MHT能夠更好地造福女性的健康。

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Research Progress of the Risk of Tumors of Menopausal Hormone Replacement Therapy

CHEN Xing，ZHOU Ying-fang，

BAIWen-pei.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China（CHEN Xing，ZHOUYing-fang）；DepartmentofObstetricsand Gynecology，Beijing Shijitan Hospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing 100038，China（BAIWen-pei）

BAIWen-pei，E-mail：bwp66@163.com

Menopausalhormone replacement therapy（MHT）hasbeen proven to alleviatemenopausalsyndrome.But the application ofMHT experienced ameandering and winding process.With the changing attitude towards MHT，the risk ofMHT has been widely recognized，especially hormone-associated tumors，such as endometrial cancer，ovarian cancer and breast cancer.Now the risk of tumors on MHT has been reported by a large number of clinical studies.ET in women with an intact uterus is associated with increased endometrial cancer risk.To diminish this increased risk，concomitant progestogen is recommended forwomenwith an intactuteruswhen using ET.Womenwho have used progestins continuously are at lower risk of endometrial cancer compared with sequentially.Estrogen may not increase the recurrence of endometrial cancer and can improve the quality of life to women who have had early endometrial cancer.ET and EPT can increase incidence of ovarian cancer，which isassociated with pathological type，however，towomen who have had surgery ofovarian cancer，MHT application may not increase the recurrence and mortality of ovarian cancer，so as the prognosis.ETmay reduce the risk of breast cancer while EPTmay not.For women who have breast cancer，MHT is not recommended.But lots of conclusions above need to be further certified.Some issues cannot be solved now，while some conclusions are even contradictory.This paper will review conclusionsof latestclinicalstudies to enhance the understanding ofMHTand provide newestevidence aboutMHT.

Hormone replacement therapy；Perimenopause；Postmenopause；Neoplasms（JIntObstetGynecol，2016，43：489-492，496）

2016-01-25）

［本文編輯王琳］

國家自然科學基金（81270666）

100034北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（陳醒，周應芳）；首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院婦產(chǎn)科（白文佩）

白文佩，E-mail：bwp66@163.com

△審校者