黃國東，孫秀玉，陳　書，馬四補，3指導龐宗然，黃秀蘭（.中央民族大學中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學研究院204級博士研究生，北京0008；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧5300；3.貴陽中醫(yī)學院，貴州貴陽550002）

網(wǎng)絡藥理學在國內(nèi)中藥復方研究的應用概況

黃國東1，2，孫秀玉1，陳書1，馬四補1，3
指導龐宗然，黃秀蘭
（1.中央民族大學中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學研究院2014級博士研究生，北京100081；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011；3.貴陽中醫(yī)學院，貴州貴陽550002）

網(wǎng)絡藥理學；中藥復方；應用研究

網(wǎng)絡藥理學是一門以系統(tǒng)生物學和多向藥理學為理論基礎，利用生物分子網(wǎng)絡分析方法，選取特定節(jié)點進行新藥設計和靶點分析的藥理學分支學科。2007年Andrew L Hopkins在NatureBiotechnology上首次發(fā)文明確該概念［1］，2008年Hopkims AL又于Nature Chemical Biology撰文“網(wǎng)絡藥理學：藥物研發(fā)中的下一個研究范式”［2］，指出網(wǎng)絡藥理學作為藥理學的新興分支學科以及交叉學科，網(wǎng)絡藥理學揭示的是比現(xiàn)代分子藥理學更為復雜的藥理學規(guī)律，基于網(wǎng)絡的藥物作用機制研究以及基于網(wǎng)絡靶標的藥物研發(fā)都代表著現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究新的哲學理念與研究模式。隨著疾病和藥物相關數(shù)據(jù)的不斷積累，合成生物學的進展，以及網(wǎng)絡計算方法和計算軟件的發(fā)展與完善，網(wǎng)絡藥理學在快速向前發(fā)展著，已為疾病機制揭示及新藥研發(fā)提供了更多有價值的信息。2010年，我國學者引入該概念并廣泛應用于中藥及其復方的研究［3］。本文將網(wǎng)絡藥理學在國內(nèi)中藥復方研究中的應用現(xiàn)狀綜述如下。

1　網(wǎng)絡藥理學在中藥復方研究中的思路與方法

劉德麟等［4］應用網(wǎng)絡藥理學的方法研究中藥方劑成分高度簡化的可能與意義，發(fā)現(xiàn)中藥方劑成分簡化而藥效反可更強。該方法以中藥方劑為中心主要研究方劑-藥效關系；以藥物受點網(wǎng)絡為中心，主要研究藥物受點網(wǎng)絡-藥效關系。通過對藥物受點網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)產(chǎn)生理想的藥效，是現(xiàn)代藥物發(fā)展新的方向。劉志華等［5］主要介紹網(wǎng)絡藥理學在中醫(yī)藥現(xiàn)代化中的作用及應用：網(wǎng)絡藥理學與中醫(yī)證候生物學基礎、中藥藥效物質基礎、中藥方劑配伍理論、中藥藥理學作用機制、中藥方劑毒理學的研究和網(wǎng)絡藥理學與中藥復方新藥的開發(fā)等，為中藥復方的下一步科學研究提供了參考依據(jù)與思路?？座i云等［6］對網(wǎng)絡藥理學與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學理論、中藥復方有效成分組學的思想作比較，探討網(wǎng)絡藥理學思想在中醫(yī)藥研究中的應用前景。網(wǎng)絡藥理學為解析中藥復雜體系、闡述中醫(yī)藥理論的科學內(nèi)涵提供了新的思路和方法，有助于中藥新藥設計及其研究開發(fā)，有利于為組分中藥的研究發(fā)展，為中藥現(xiàn)代化研究發(fā)展指明了方向。賀福元等［7］從多成分網(wǎng)絡藥理學及動力學研究現(xiàn)狀探討中藥復方網(wǎng)絡藥理學及其動力學關鍵技術問題的研究方法，分析了中醫(yī)藥學科與網(wǎng)絡藥理學科研究的特點，根據(jù)中藥復方藥效物質作用的本源，結合中藥現(xiàn)代化的要求，提出了以網(wǎng)絡藥效動力學（網(wǎng)絡譜效動力學）為主要研究方法來構建網(wǎng)絡藥理學的思路，對所構筑拓撲網(wǎng)絡參數(shù)及方法展開研究。馬克信等［8］基于網(wǎng)絡藥理學對“解毒通絡”優(yōu)效抗缺血性中風方劑進行研究，以及王飛雪等［9］基于血管神經(jīng)單元、網(wǎng)絡藥理學中醫(yī)抗缺血性腦卒中系列藥物的研發(fā)新思路，均為抗缺血性中風藥物的研發(fā)提供了新的思路：綜合網(wǎng)絡藥理學技術，能夠發(fā)掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢，提高抗缺血性腦卒中藥物研發(fā)的成功率，減少研發(fā)的風險和成本，為缺血性腦卒中的治療帶來突破。具體方法為通過數(shù)據(jù)庫檢索出方劑中每味藥的成分，然后利用PubChem在線檢索數(shù)據(jù)庫，對每味中藥的有效成分進行查找，通過Drug Bank數(shù)據(jù)庫提取小分子藥物及藥物靶點蛋白信息、代謝及基因表達信息、化合物結構信息，確定每種化合物所對應的人類靶蛋白信息，進而合并，將方劑對應的靶蛋白數(shù)據(jù)集輸入IPA網(wǎng)絡分析軟件初步構建方劑的生物學網(wǎng)絡。劉慶山等［10］在網(wǎng)絡藥理學理論指導下，分析腦缺血再灌注對神經(jīng)血管單元細胞死亡和凋亡的信號通路，總結出腦缺血再灌注損傷導致神經(jīng)血管單元的3種細胞（神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞和腦微血管內(nèi)皮細胞）死亡和凋亡的信號機制，重要通路有5個：炎性因子-MMPs通路-Caspases，Ca2+線粒體通路-Caspases，Ca2+-磷脂酶-PI-3K/AK通路，Ca2+-自由基-MAPK通路，Ca2+-NO-蛋白酶通路。其中重要節(jié)點是Caspases，Ca2+和NO。何小娟等［11］以類風濕性關節(jié)炎（RA）為例，用網(wǎng)絡藥理學方法可以高效地預測針對靶點網(wǎng)絡的新藥物組合，發(fā)現(xiàn)潛在新藥。然而，這些潛在新藥中哪些能最終進入研發(fā)程序還取決于實驗驗證的結果。在實驗驗證環(huán)節(jié)，研究者常利用基因雙敲除或多敲除動物來模擬關鍵靶點網(wǎng)絡缺失，繼而評價藥物組合對網(wǎng)絡平衡的調(diào)節(jié)作用。由于中藥具有多組分、多靶點的特點，研究者通常采用細胞模型對各組分間相互作用進行高通量觀察，明確中藥中主效應成分及次效應成分、量-效關系、時-效關系等。但還有很多難點有待突破：如跨實驗平臺的實驗驗證結果很難做到一致性、在實驗動物上還無法實現(xiàn)對一個靶點網(wǎng)絡的敲除等。李健等［12］介紹了RA寒、熱證候相關的疾病網(wǎng)絡的構建，證候關聯(lián)中藥組方規(guī)律的文本挖掘和方證對應的生物靶點網(wǎng)絡構建等方法，初步探討基于熱性、寒性方劑對應的化合物信息構建藥物靶標網(wǎng)絡和基于證候動物模型的組學信息構建“病-證”動物表型網(wǎng)絡的網(wǎng)絡藥理學思路。牛旭艷等［13］通過檢索PubChem數(shù)據(jù)庫找到RA熱證的123個對證中藥共有靶蛋白；通過IPA軟件構建RA熱證和對證中藥靶蛋白的分子相互作用網(wǎng)絡；借助定向文本挖掘篩選出治療RA熱證的知母、牛膝、蒼術和黃柏4味常用中藥；憑借基因芯片技術得到21個RA熱證與正常人比較的差異基因。李琳等［14］提出病-證-方對應關系是將中醫(yī)的辨證論治體系與西醫(yī)對疾病的診斷模式相結合，研究符合中醫(yī)自身規(guī)律的臨床療效評價方法和標準。運用網(wǎng)絡藥理學方法研究病-證-方對應關系，可以揭示疾病、證候、方藥之間的內(nèi)在聯(lián)系及網(wǎng)絡調(diào)控機理，從而更深入地把握辨證論治的精髓。李梢［15］從網(wǎng)絡藥理學、系統(tǒng)生物學角度提出“網(wǎng)絡靶標”，也就是指以病證生物分子網(wǎng)絡當成靶標，以此預測和設計最佳的藥物干預方式。網(wǎng)絡靶標以病證、方藥映射于生物分子網(wǎng)絡為目的，并在兩者關系上進行機制性的計算、分析和預測，以便發(fā)現(xiàn)藥效物質及其作用機制，闡明方劑配伍規(guī)律與方證關聯(lián)，并進行組方用藥的理性設計。李彥文等［16］以附子為例探討網(wǎng)絡藥理學在中藥配伍減毒研究中的可行性。李梢等［17］也認為中藥網(wǎng)絡藥理學能夠為中醫(yī)學由經(jīng)驗型向證據(jù)型轉型提供新的途徑，同時加速發(fā)現(xiàn)中藥藥物的進程和改進當下藥物研究的策略。

2　網(wǎng)絡藥理學應用于中成藥的二次開發(fā)

張伯禮院士等［18］認為投入少、見效快、創(chuàng)新驅動中藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展的有效途徑之一是中成藥二次開發(fā)。他們提出中成藥二次開發(fā)理論及方法（1個目標、3項分析、5個明確及7方面提升）；進而研究論述了中藥大品種培育模式、制藥技術升級改造路徑及核心技術體系的構建方法。他們成功地采用系統(tǒng)工程理論對復方丹參滴丸進行了二次開發(fā)，為網(wǎng)絡藥理學應用于中成藥的二次開發(fā)提供了示范方法。由其主持的《中成藥二次開發(fā)核心技術體系創(chuàng)研及其產(chǎn)業(yè)化》項目獲得了2014年國家科技進步一等獎，成為中醫(yī)藥領域唯一獲得一等獎的項目。系統(tǒng)工程理論應用涉及網(wǎng)絡藥理學、制藥工藝品質、轉化醫(yī)學等相關核心技術，如臨床定位技術、中藥多成分-多靶點-多途徑作用機制研究技術、中藥藥效物質辨析技術、中藥藥效物質體內(nèi)過程辨識技術、中藥制藥工藝品質調(diào)優(yōu)技術、中藥制藥過程質量控制技術、數(shù)字制藥技術、中成藥質量檢驗技術、中藥工業(yè)系統(tǒng)工程技術等。

3　網(wǎng)絡藥理學在中藥復方中的研究

李翔等［19］采用網(wǎng)絡藥理學方法和應用Cytoscape軟件，針對復方丹參方中丹參素、隱丹參酮、丹酚酸B、丹參酮ⅡA、原兒茶醛、三七皂苷R、龍腦、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1等9個活性成分，根據(jù)PubMed和OMIN數(shù)據(jù)庫中的心血管相關疾病數(shù)據(jù)，共同建立多成分-多基因-多疾病網(wǎng)絡模型。劉忠政等［20］應用計算機分子對接的網(wǎng)絡藥理學方法來研究復方血栓通膠囊中化學成分對血液循環(huán)和凝血過程相關靶點的作用，并得到了成分對靶點的作用網(wǎng)絡圖。王林麗等［21］通過文獻檢索建立血塞通抗RVO的成分-靶點網(wǎng)絡，并用實驗驗證了血塞通對靶點網(wǎng)絡中VEGF、IL-1β和IL-6的作用，闡述了血塞通治療RVO的多成分多靶點整合調(diào)節(jié)機制；表明注射用血塞通可能通過調(diào)控炎癥反應、血管生成、細胞凋亡和凝血過程發(fā)揮其抗RVO的作用。程彬峰等［22］通過建立“藥物-靶點-通路-網(wǎng)絡”的模式初步揭示了清肺消炎丸抗炎的多維調(diào)控機制；運用KEGG、PharmMapper和Molinspiration等生物信息學手段對清肺消炎丸進行吸收、靶點及作用通路的預測分析；采用基因芯片和實時定量PCR技術研究其對相關炎癥基因表達的影響。楊紅等［23］引入網(wǎng)絡藥理學研究方法，采用氣相色譜-質譜聯(lián)用（GC-MS）技術對治咳川貝枇杷滴丸（ZCPDP）中揮發(fā)性成分進行分析，通過反向對接技術預測其潛在的結合蛋白靶點，結合藥理實驗和分子生物學技術進行驗證，探討其治療咳喘的作用物質基礎及網(wǎng)絡調(diào)節(jié)機制，結果從揮發(fā)油提取物中共鑒定出28個成分，其抗炎機制主要與調(diào)節(jié)TGF-β、HSP90-α受體等靶蛋白及其相關通路有關。張新莊等［24］應用分子對接、網(wǎng)絡分析預測熱毒寧注射液治療流感的作用機制，用體外流感病毒神經(jīng)氨酸酶篩選模型對網(wǎng)絡預測結果進行驗證；結果表明，熱毒寧注射液所含成分在化學空間上具有類藥性質；網(wǎng)絡分析提示其可以通過與流感病毒吸附、脫殼、復制、釋放等環(huán)節(jié)的多個蛋白相互作用而發(fā)揮治療流感的作用。黃卉等［25］利用基因芯片技術取得金龍膠囊（守宮、金錢白花蛇和蘄蛇）干預后裸鼠腦腫瘤組織的差異基因表達譜，采用網(wǎng)絡藥理學和系統(tǒng)生物學的分析方法，進行整體性、系統(tǒng)性分析；結果顯示，與溶媒干預的人惡性膠質細胞瘤U87裸鼠腫瘤組織比較，金龍膠囊干預的裸鼠腫瘤組織中，發(fā)現(xiàn)了96個差異基因（ratio>2），涉及多個生物學過程、分子功能、細胞組件和信號通路，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系密切；所預測疾病的前10種差異基因中，7種為腫瘤，其中前3種均為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，分別是惡性膠質細胞瘤、星形細胞瘤和其他神經(jīng)系統(tǒng)相關腫瘤。石起璘等［26］采用成藥性分析、主成分分析、分子對接和網(wǎng)絡分析方法綜合研究藿香正氣滴丸所含成分抗功能性消化不良的網(wǎng)絡藥理學性質，結果14個化合物與23個抗功能性消化不良靶標具有高網(wǎng)絡度，9個化合物與特點蛋白具有很強的相互作用，網(wǎng)絡分析顯示藿香正氣滴丸主要通過此23種有效成分協(xié)同作用來發(fā)揮治療。楊啟悅等［27］應用網(wǎng)絡藥理學研究方法探討參芪復方在滋陰清熱、益氣健脾、活血化瘀兼行氣導滯方面防治糖尿病大血管病變的作用機制。結果顯示，參芪復方的滋陰清熱效果主要通過抑制脂肪毒性，抗氧化應激，抗炎，調(diào)節(jié)血中尿素和尿酸的代謝異常，改善微循環(huán)，改善內(nèi)皮細胞的分泌功能，抑制由細胞外基質積聚導致的腎纖維化，保護腎功能來達到的；益氣健脾的作用主要通過抑制胰島素抵抗，減少胰島β細胞的凋亡，修復胰島β細胞，從而改善胰島病理損傷；另外，還通過調(diào)節(jié)信號通路及細胞因子，抑制心肌細胞纖維化形成、動脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮損傷，保持血流通暢，起到活血化瘀兼行氣導滯的功效。由此可見，參芪復方具有中醫(yī)藥復方的特點：多途徑（血管、腎臟、心?。⒍嘟M分、多層次（整體、細胞、分子），融調(diào)節(jié)、防御、保護于一體，標本兼治。

4　展望

中醫(yī)藥是一門利用辨證和整體的思維模式、方法來研究及認識人體正常生理活動和病理變化、發(fā)病機制和治療策略、方法、療效評價等極其復雜的醫(yī)學科學體系。該“模式”很難應用單個或多種因素“加和”的微觀分析方法與手段加以闡述。網(wǎng)絡藥理學與中醫(yī)辨證論治及整體觀的原則相符合，在方法學上具有分析、動態(tài)、整體的特點，是一種較全面系統(tǒng)的研究技術。為了更加切合中醫(yī)藥的學術特點和實際，以網(wǎng)絡藥理學來研究分析中藥及其復方為解決現(xiàn)代中藥研究的熱點問題發(fā)揮巨大的作用，極大地提升中醫(yī)藥科技的總體水平。

我國應用網(wǎng)絡藥理學的研究已達國際先進水平，在復方的研究已達領先水平。但由于網(wǎng)絡藥理學剛剛發(fā)展起來，在我國還不足10年，需要完善的地方還很多，還需要進一步尋找與疾病相關的關鍵基因，難以確定的中醫(yī)證候相關基因表達譜不少，有待不斷地積累中藥藥效成分群的數(shù)據(jù)。因而存在一些不足：①研究集中在少數(shù)機構：清華大學、中國醫(yī)學科學院、中國中醫(yī)科學院、中央民族大學中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學研究院、北京中醫(yī)藥大學、天津中醫(yī)藥大學、南開大學、天津大學、浙江大學、南京中醫(yī)藥大學、江西中醫(yī)藥大學、中山大學、湖南中醫(yī)藥大學、廣州中醫(yī)藥大學、廣西中醫(yī)藥大學、成都中醫(yī)藥大學等；②開展的條件與要求過高，難于廣泛開展；③研究多集中在防治心腦血管疾病及腫瘤的中藥復方研究，其他涉及較少甚至空白；④沒有完全脫離單藥單成分的研究模式，與中醫(yī)病機及治法治則有機結合的研究較少，沒體現(xiàn)出中醫(yī)學科本身的規(guī)律與特色，中藥復方用的還是單體來論述；⑤存在誤區(qū)：網(wǎng)絡藥理學是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的唯一途徑與方法；⑥對“中藥網(wǎng)絡藥理學”的概念有爭議。

網(wǎng)絡藥理學隨著疾病和藥物基因組、蛋白質組的不斷積累，加上中藥化學組學的不斷挖掘，以及計算軟件和計算方法的發(fā)展，必將得到快速的發(fā)展，為中醫(yī)藥復雜體系的現(xiàn)代醫(yī)學詮釋提供新的工具［5］。應用網(wǎng)絡藥理學研究中藥復方，遵循中醫(yī)“病-證-方”對應，將中醫(yī)的病機、治法治則與中藥配伍規(guī)律與特色融為一體，有望加速中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進展。

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（編輯陳明偉）

R2-03；R285

A

2095-4441（2016）01－0104－04

2016-01-27

國家自然科學基金資助項目（編號：81160434）；廣西自然科學基金資助重點項目（編號：2013GXNSFDA019016）