袁元 黃昂 梁慶生 趙軍

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Dubin-Johnson綜合征1例

袁元 黃昂 梁慶生 趙軍

患者，男，26歲，主因“身目黃染，小便黃26年”入院。緣于出生后1月出現眼黃，皮膚黃染于當地醫(yī)院住院治療，未查明病因。此后20多年來，黃疸持續(xù)存在，勞累或上呼吸道感染后加重，休息或身體恢復后減輕，整個病程中無皮膚瘙癢。長期未予藥物治療，定期復查肝功能未見好轉。2015年無明顯誘因身目黃染較前加重，無乏力、無厭食油膩、皮膚瘙癢等不適感，于多家醫(yī)院就診，化驗乙型肝炎病毒血清標記物陰性，甲、丙、戊型肝炎陰性，未能確診。為明確病因入住解放軍第三○二醫(yī)院。病程中，無畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹瀉、關節(jié)疼痛等，體重無明顯變化。否認肝炎、手術、外傷及輸血史。無煙酒嗜好，無毒物及藥物接觸史。個人史及婚育史無特殊。家族中無遺傳病史。

體格檢查：T 36.8 ℃，P 73次/分，R 19次/min，BP 138/86 mmHg；全身皮膚、鞏膜中度黃染，肝掌陰性，無蜘蛛痣，心肺未見異常，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，叩診移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。

實驗室檢查：血常規(guī)、糞便常規(guī)基本正常；血生化：DBil 54.3 μmol/L，TBil 82.2 μmol/L，ALP 73 U/L，GGT 47 U/L，其他如ALT、AST、Alb、Glb均正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物均陰性，抗HIV及梅毒螺旋體抗體陰性，抗巨細胞病毒及EB病毒IgM抗體陰性；自身抗體陰性，免疫球蛋白、補體正常；血糖、血淀粉酶、甲胎蛋白、血清鐵、血清銅、銅蘭蛋白均正常；抗人球蛋白試驗陰性，腫瘤標志物陰性。尿常規(guī)：尿膽紅素(2+)，尿膽原(1+)。胸片、心電圖正常；口服膽囊造影劑不顯影，腹部超聲：肝實質彌漫性損害、脾大。CT正常。為明確病因，行超聲引導下肝臟穿刺活檢，病理報告：肝細胞區(qū)域性氣球樣變，大量肝細胞內較粗大的色素顆粒沉著，以毛細膽管側為主，少數點灶狀壞死?？紤]杜賓-約翰遜(Dubin-Johnson)綜合征。

討論 杜賓-約翰遜(Dubin-Johnson, DJS)綜合征，別名黃疸-肝臟色素沉著綜合征，又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結合膽紅素增高Ⅰ型，臨床罕見，1954年Dubin等首先報道[1]。該病臨床表現特點為長期性或間歇性黃疸，多數研究表明Dubin-Johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，患者是Dubin-Johnson綜合征致病基因的純合子，可由情緒波動、勞累、手術、感染、放射等因素誘發(fā)，但也有些病人并無家族史[2]。該病特征為膽紅素、BSF在肝細胞內轉運、排泄障礙，引起血清直接膽紅素增加，BSF試驗出現第二次高峰，膽囊造影顯影不良，肝細胞內有棕色色素顆粒，肝小葉結構正常，肝細胞無退行性變及壞死。本病的診斷依據為：(1)青少年發(fā)病，常有家族史；(2)慢性反復發(fā)作性輕中度黃疸、尿色深黃、乏力、肝脾輕微腫大；(3)血清結合膽紅素輕-中度增高，尿膽紅素陽性；(4)溴磺太鈉試驗45 min時正?；蛏愿撸?20 min時潴留顯著，呈雙峰曲線[3]；(5)口服膽囊造影不顯影，靜脈膽管造影可顯影，無肝內外膽管梗阻；(6)肝組織色深呈綠或黑褐色，肝實質細胞內明顯的脂褐素顆粒；(7)尿中糞卟琳排泄障礙。但由于上述檢查繁瑣，且B超引導下肝臟穿刺活檢更加方便安全，病理表現更具有特異性，故肝臟組織活檢逐漸成為 DJS 確診的重要手段。沙秀娟等[4]認為肝穿刺活組織病理檢查可以彌補臨床常規(guī)檢查的不足，主張其為目前診斷肝病的“金標準”。本例患者特征: (1)青年男性；(2)出生后1個月開始發(fā)病，表現為長期持續(xù)性黃疸，以結合膽紅素升高為主，不伴有其他明顯癥狀與體征; (3)通過完善系統檢查排除了病毒感染、寄生蟲感染、酒精、藥物、自身免疫疾病等引起的黃疸; (4)口服膽囊造影不顯影;(5)肝組織活檢可見肝細胞胞漿內較多粗大的棕褐色色素顆粒?；颊卟∈?、臨床表現、相關檢查結果及肝穿刺病理結果符合Dubin-Johnson綜合征的診斷。此病預后良好，無需特殊治療, 只要對患者講明本病的特點，減少顧慮，可避免不必要的肝膽手術。本文中患者院后門診隨訪肝功能與出院前對比，無明顯變化，且一般情況良好，故未予以特殊治療，與既往文獻報道相符，且最近Liu等[5]報道1例DJS患者作為供體成功獻肝。但肝細胞內色素長期沉積會造成肝內微細膽管破裂，引起肝細胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化。因此，對黃疸較重且反復發(fā)作者，應積極減黃，以減輕肝細胞內色素物質的沉積，避免加重對肝細胞的損害，同時應注意避免上述誘發(fā)因素。

[1] Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells; a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases. Medicine (Baltimore), 1954, 33: 155-197.

[2] Rastogi A, Krishnani N, Pandey R. Dubin-Johnson syndrome-a clinicopathologic study of twenty cases. Indian J Pathol Microbiol, 2006, 49: 500-504.

[3] Kartenbeck J, Leuschner U, Mayer R, et al. Absence of the canalicular isoform of the MRP gene-encoded conjugate export pump from the hepatocytes in Dubin-Johnson syndrome. Hepatology, 1996, 23:1061-1066.

[4] 沙秀娟，辛桂杰，金美善，等.重視肝活組織病理檢查在臨床肝病診療中的應用. 臨床肝膽病雜志，2012，3：223-226.

[5] Liu C, Niu DM, Hsia CY, et al. Living donor liver transplantation using a graft from a donor with Dubin-Johnson syndrome. Pediatr Transplant, 2012, 16: E25-29.

(本文編輯：茹素娟)

721000 陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，現于解放軍第三○二醫(yī)院非感染性肝病科進修(袁元)；北京解放軍第二○二醫(yī)院非感染性肝病科(黃昂，梁慶生，趙軍)

2016-06-01)