陳紹山 柳志文

(1 中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院口腔醫(yī)學中心，?？谑?570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大學附屬湘雅二醫(yī)院口腔科，長沙市 410000)

綜 述

藥物性牙齦增生發(fā)病機制及治療的研究進展

陳紹山1柳志文2

(1 中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院口腔醫(yī)學中心，海口市 570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大學附屬湘雅二醫(yī)院口腔科，長沙市 410000)

藥物性牙齦增生不僅影響患者牙齒表面清潔和美觀，而且有可能妨礙其咀嚼、發(fā)音等功能，甚至會使部分患者產(chǎn)生心理障礙。本文主要從發(fā)病機制及治療方面進行綜述，為該病的預防與治療提供參考。

藥物性牙齦增生；發(fā)病機制；治療；進展；綜述

藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth，DGO)是由于長期服用某些藥物而引起的牙齦纖維增生和體積增大。多數(shù)患者發(fā)病時間為使用藥物3～6個月后，主要表現(xiàn)為牙齦邊緣和牙齦乳頭增生，從最初的小球狀逐漸融合、增大至覆蓋部分牙面，輕者會影響美觀，重者導致咀嚼障礙、牙齒移位或牙槽骨吸收等；甚至還會造成患者心理上的障礙[1]。一般有3類藥物可導致DGO：鈣通道阻滯劑如硝苯地平、抗癲癇藥物如苯妥英鈉和免疫抑制劑如環(huán)孢菌A等[2]。目前，由于心血管疾病的高發(fā)，使用此類藥物也較多，該病的發(fā)病率日益增高。國外研究表明，該病的發(fā)病率為20%～83%[3]。為了更好地預防及治療DGO，現(xiàn)將其研究進展綜述如下。

1 DGO的發(fā)病機制

自1984年Lederman等[4]報告首例硝苯地平引起的DGO以來，國內(nèi)外學者們對于DGO的發(fā)病機制進行了大量的研究，然而學術界并未達成共識，很多假設和推論也有待進一步驗證[5]。

1.1 膠原合成與降解失衡機制 牙齦成纖維細胞除了具有活躍的自身更新能力，還擁有合成和降解膠原等基質(zhì)的功能。只有膠原的合成與降解之間保持平衡，牙齦組織才能保持其正常的生理結構和功能。Ⅰ型膠原的聚集是DGO的病理組織特點之一。Ⅰ型膠原合成和降解失衡，是導致膠原纖維過度堆積的元兇。大鼠模型免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，硝苯地平、苯妥英鈉和環(huán)孢素A等引起的牙齦增生是由于牙齦結締組織中Ⅰ型膠原的過度堆積所致[6]。其次，有學者認為生長因子表達情況與DGO有相關性。其研究發(fā)現(xiàn)在環(huán)孢素誘導的牙齦增生組織中，胰島素樣生長因子結合蛋白-5(insulin-like growth factor binding protein-5，IGFBP-5)mRNA 的表達水平較正常組和慢性牙周炎組高。因為IGFBP 蛋白可以通過控制胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)來調(diào)節(jié)細胞代謝和分裂；其中IGFBP-5蛋白可以直接或者間接通過IGF參與纖維化過程。因此， IGFBP-5 蛋白的高表達可能與環(huán)孢素誘導的牙齦組織膠原合成增加和纖維增生相關[7]。此外，各種細胞因子如白介素-2、整合素等的共同作用，也可導致牙齦成纖維細胞增殖和膠原代謝失衡。成纖維細胞吞噬功能的降低是DGO發(fā)病的另一個因素，其重要機制是整聯(lián)蛋白和鈣離子的異常：α2-整聯(lián)蛋白高表達抑制了成纖維細胞吞噬膠原的功能而致使大量Ⅰ型膠原聚集[8]；鈣離子降低也可使α2β1整聯(lián)蛋白的結合力下降進而導致成纖維細胞的吞噬功能降低[9]。此外，Tamilselvan等[10]對肝纖維化的研究證實了內(nèi)皮縮血管肽-1和組織纖維化具有密切相關性，而其是否與DGO有關，有待進一步的研究證實。劉卓等[11]研究顯示，心血管疾病用藥過程中，單一用藥所致牙齦增生的患病率(29.89%)遠高于聯(lián)合用藥的患病率(14.55%)。

1.2 炎癥 炎癥常常是誘導DGO的因素之一，也是其伴發(fā)癥狀[12]。有調(diào)查研究顯示，苯妥英鈉、硝苯地平和環(huán)孢素等藥物能激發(fā)牙齦組織中的免疫細胞表達細胞因子[13-14]，并通過細胞因子對牙齦成纖維細胞的作用從而影響膠原代謝，導致膠原的聚集[15]。據(jù)文獻報道， DGO僅發(fā)生在原有炎癥表征的部位，而健康及無炎癥部位并未發(fā)現(xiàn)病變[5]。Bulln等[16]研究發(fā)現(xiàn)，硝苯地平致牙齦組織中B 淋巴細胞的炎癥性浸潤增多，但牙周治療后這些細胞顯著減少。從而認為牙齦增生實際上是以 B 淋巴細胞為主的炎癥浸潤導致的細胞外組織體積增大，而不是牙齦本身細胞數(shù)量的增加。由此可見，局部因素和相關的炎癥是導致DGO發(fā)生的一個重要病因。

1.3 上皮細胞的增殖和凋亡機制 牙齦的上皮細胞本身具有活躍的自身更新能力，其細胞增殖和凋亡之間的平衡確保了牙齦上皮組織的正常結構和功能。造成上皮細胞增多的原因有增生過度和程序性細胞死亡抑制兩個方面。在增生過度的研究上，國內(nèi)外學者主要集中在增殖性細胞核抗原和Ki-67 抗原；而細胞程序性死亡方面，主要集中在參與細胞周期調(diào)控的原位癌基因(p53)、原癌基因c-myc、B 細胞淋巴瘤(B cell lymphoma/leukemia， BCL)-2基因等程序性細胞死亡基因的表達[5]。

1.4 其他因素 DGO發(fā)展和嚴重程度與年齡、性別、牙菌斑等因素亦密切相關，其中牙菌斑細菌引起的感染是一個重要的危險因素[17]。近年來有研究顯示，牙齦卟啉單孢菌和福賽氏類桿菌均對DGO的發(fā)展起到很關鍵的促進作用[18]。菌斑可能通過某種機制促進牙齦增生，而增生的牙齦反過來又妨礙了菌斑的消除，加重了炎性反應，從而形成了一個互為因果的惡性循環(huán)。

2 DGO的治療

針對DGO患者的治療，首先應根據(jù)患者的恢復情況，停止服用相關藥物。如果患者由于自身的病情無法停止用藥，則應盡快咨詢?？漆t(yī)師，在醫(yī)師的指導下，改用相關的代替藥物或減量，以減輕副作用。對于癥狀較輕的患者，可以通過牙周基礎治療去除局部的刺激因素，使其得到改善[19]。其次，為了緩解患者的炎癥，牙齦增生較為明顯的患者可以在牙周治療后使用局部和全身藥物治療加以控制。嚴重者則可給予手術治療控制，定時復診。

2.1 牙周治療 目前，對于輕度DGO多采用去除局部刺激因素為主的牙周非手術治療。通過對患者240個位點6個月的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)菌斑指數(shù)、出血指數(shù)、探診深度和牙齦增生指數(shù)持續(xù)改善，其中牙齦增生指數(shù)為1、2、3級的位點均逐漸下降，牙齦增生指數(shù)為3級的位點在治療后降為0[20]。此外，DGO患者單純的牙周治療12個月后復發(fā)率仍很高，且各指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義[21]。手術1年后不進行牙周維護者，牙齦增生復發(fā)位點及復發(fā)率較定期復診維護治療者明顯增高[22]。由此可見，還應建立DGO患者治療后的維護計劃。研究顯示，DGO治療后的復診次數(shù)越少則復發(fā)的概率越大[20，23-28]，但目前臨床研究隨訪復診時間多選擇3～6個月[29]，更確鑿的結論仍需長時間動態(tài)隨訪。

2.2 藥物治療 對牙齦炎癥明顯者，消除局部刺激因素后，可局部應用藥物治療。例如可以在齦袋內(nèi)置入緩釋或控釋藥物、含漱劑含漱等。對炎癥較嚴重者，可同時采用全身抗厭氧菌藥物和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等藥物治療，進行全面有效的控制。有研究報告，鹽酸米諾環(huán)素軟膏輔助牙周非手術治療對鈣拮抗劑誘導的牙齦增生的臨床療效優(yōu)于單純牙周非手術治療[30]。

2.3 手術治療 對于牙齦增生較為嚴重的患者，最好行手術切除并修整牙齦外形。目前，手術切除的方法很多，最常見的有牙齦切除術、激光牙齦切除術、微波熱凝治療術及電外科切除術等[30]。譚繁勝等[31]采用高頻電刀切除牙齦并組織修形，術后再用牙周基礎治療的方法進行鞏固治療，對藥物性牙齦纖維性增生具有良好的臨床效果。高頻電刀除了具有切割、碳化、蒸發(fā)牙齦組織的功能外，用其切除增生牙齦，還有出血少、術野清楚、頸齦緣線清晰、術中及術后疼痛較輕、術后水腫輕及反應小等優(yōu)點。Muralikrishna等[32]采用激光切除的方法治療DGO也取得良好的效果，它不僅消除了患者對麻醉和手術刀的恐懼，而且術中術后出血少，恢復快。對患者進行15年的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)均能得到良好的治療效果。D′Errico等[33]的研究也證實激光手術治療DGO具有很好的療效。但目前的研究病例數(shù)普遍較少，甚至只是個案報告，尚需大宗病例做隨機對照觀察，探索最佳手術方式，為減少患者痛苦，改善治療效果。

3 展 望

國內(nèi)外多項研究顯示，牙齦出血指數(shù)、菌斑指數(shù)是個體發(fā)生DGO的危險因素[34-36]。上醫(yī)治未病，對于DGO的高危患者，應當進行篩查，采取預防性治療；根據(jù)發(fā)病機制及高危因素，含漱口泰等局部作用藥物或按時洗牙從控制炎癥、降低菌斑等方面預防DGO的發(fā)生；口腔噴生長因子，從細胞因子方面進行試驗性預防，觀察療效；降低牙齦局部的血藥濃度，用藥時含服冰，預防DGO的發(fā)生；對于已經(jīng)發(fā)生DGO且不能停止服用致病藥物的患者，按照病變程度，依據(jù)循證醫(yī)學進行規(guī)范化治療。這些可能是將來研究的方向。因此，建議根據(jù)循證醫(yī)學建立DGO診療指南，規(guī)范教育、預防、治療及隨診方案，并根據(jù)該病的發(fā)病機制及治療的臨床療效，不斷探索，及時豐富和完善指南，才能更好地監(jiān)督和幫助DGO患者維護其口腔衛(wèi)生狀況，減低牙齦炎癥反應，從而有效控制DGO的發(fā)生和發(fā)展。

[1] 王 欣.硝苯吡啶誘導牙齦增生發(fā)病機理研究進展[J].國外醫(yī)學口腔醫(yī)學分冊,2000,27(2):88-91.

[2] Meraw SJ,Sheridan PJ.Medically induced gingival hyperplasia[J].Mayo Clin Proc,1998,73(12):1 196-1 199.

[3] Ellis JS,Seymour RA,Steele JG,et al.Prevalence of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers:a community-based study[J].J Periodontal,1999,70(1):63-67.

[4] Lederman D,Lumerman H,Reuben S,et al.Gingival hyperplasia associated with nifedipine therapy.Report of a case[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol,1984,57(6):620-622.

[5] 黃雅玲,李 升,楊明華.藥物性牙齦增生發(fā)病機制的研究進展[J].國際口腔醫(yī)學雜志,2008,35(4):414-417.

[6] 雷招寶.藥源性牙齦增生[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2010,45(6):685-688.

[7] Subramani T,Sakkarai A,Senthilkumar K,et al.Expression of insulin like growth factor binding protein-5 in drug induced human gingival overgrowth[J].Indian J Med Res,2007,125(1):43-48.

[8] 蔣春梅,孫衛(wèi)斌,倪 杰,等.硝苯地平對人牙齦成纖維細胞內(nèi)鈣離子含量的影響[J].臨床口腔醫(yī)學雜志,2005,8(8):453-455.

[9] Arora PD,Glogauer M,Kapus A,et al.Gelsolin mediates collagen phagocytosis through a rac-dependent step[J].Mol Biol Cell,2004,15(2):588-599.

[10]Tamilselvan S,Raju SN,Loganathan D,et al.Endothelin-1 and its receptors ET(A) and ET(B) in drug-induced gingival overgrowth[J].J Periodontol,2007,78(2):290-295.

[11]劉 卓,高津福.鈣離子拮抗劑致藥物性牙齦增生的危險因素分析[J].牙體牙髓牙周病學雜志,2014(10):602-605.

[12]李午麗,趙守亮.藥物性牙齦增生與膠原代謝失衡的相關性研究進展[J].牙體牙髓牙周病學雜志,2014,24(11):681-684.

[13]Corrêa JD,Queiroz-Junior CM,Costa JE,et al.Phenytoin-induced gingival overgrowth: a review of the molecular,immune,and inflammatory features[EB/OL].ISRN Dent,2011:497850[2011-07-25].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3168966/.

[14]Subramani T,Rathnavelu V,Alitheen NB.The possible potential therapeutic targets for drug induced gingival overgrowth[EB/OL].Mediators Inflamm,2013:639468[2013-05-26].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3652200/.

[15]Kuo PJ,Tu HP,Chin YT,et al.Cyclosporine-A inhibits MMP-2 and -9 activities in the presence of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide:an experiment in human gingival fibroblast and U937 macrophage co-culture[J].J Periodontal Res,2012,47(4):431-438.

[16]Bullón P,Machuca G,Armas JR,et al.The gingival inflammatory infiltrate in cardiac patients treated with calcium antagonists[J].J Clin Periodontol,2001,28(10):897-903.

[17]Seymour RA,Ellis JS,Thomason JM,et al.Risk factors for drug-induced gingival overgrowth[J].J Clin Periodontol,2000,27(4):217-223.

[18]龔逸明,曹凌峰,楊 毅,等.五種牙周致病菌與藥物性牙齦增生的關系[J].中華口腔醫(yī)學雜志,2008,43(6):347-351.

[19]那 娜.對藥物性牙齦增生患者進行非手術治療的療效研究[J].當代醫(yī)藥論叢,2014,12(16):202-203.

[20]曹 鷹.牙周基礎治療對藥物性牙齦增生療效的臨床觀察[J].醫(yī)學信息,2014,27(9):235-236.

[21]李維善,王 澤,張金艷.牙周基礎治療及維護期治療對藥物性牙齦增生療效觀察[J].中國實用口腔科雜志,2012,5(8):485-487.

[22]佟 丹,韓培彥.定期牙周潔治對藥物性牙齦增生術后復發(fā)的影響[J].北京口腔醫(yī)學,2007,15(3):150-151.

[23]Pernu HE,Pernu LM,Knuuttila ML,et al.Gingival overgrowth among renal transplant recipients and uraemic patients[J].Nephrol Dial Transplant,1993,8(11):1 254-1 258.

[24]馬兆峰,張建霞,孫麗榮,等.牙周基礎治療對藥物性牙齦增生的療效觀察[J].中國美容醫(yī)學,2011,20(3):470-472.

[25]李彥軍.牙周基礎治療在藥物性牙齦增生的應用價值[J].大家健康:學術版,2014,8(21):84-85.

[26]張延慧,孫欽峰.單純牙周基礎治療對藥物性牙齦增生的療效觀察[J].牙體牙髓牙周病學雜志,2010,20(7):407-410.

[27]弓慧玲.藥物性牙齦增生牙周治療后的療效觀察[J].黑龍江醫(yī)藥科學,2005,28(2):55.

[28]欒慶先,曹采方.牙周基礎治療對藥物性牙齦增生療效的縱向觀察[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學雜志,2005,19(3):239-241.

[29]張 麗.牙周基礎治療聯(lián)合牙周支持治療對藥物性牙齦增生的療效觀察[J].實用老年醫(yī)學,2014,28(11):928-992.

[30]王懷具.藥物性牙齦增生[J].醫(yī)學信息,2011,24(6):2 601-2 602.

[31]譚繁勝,張紅英,曾曙光,等.藥物性牙齦纖維性增生的臨床治療[J].實用醫(yī)學雜志,2009,25(15):2 530-2 531.

[32]Muralikrishna T,Kalakonda B,Gunupati S,et al.Laser-assisted periodontal management of drug-induced gingival overgrowth under general anesthesia:a viable option[EB/OL].Case Rep Dent,2013:387453[2013-05-29].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681220/.

[33]D′Errico B,Albanese A.Drug-induced gingival hyperplasia,treatment with diode laser[J].Ann Stomatol(Roma),2013,4(Suppl 2):14.

[34]李行懿,陳 娜.鈣離子拮抗劑致藥物性牙齦增生的危險因素分析[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學雜志,2012,26(1):16-18.

[35]李 曉,欒慶先,李 蓬,等.硝苯地平致藥物性牙齦增生的危險指征分析[J].中華口腔醫(yī)學雜志,2007,42(11):677-680.

[36]鄭 瑤,吳永生,馮海榮.鈣拮抗劑誘導牙齦增生的臨床研究[J].中國實用口腔科雜志,2008,1(3):161-162.

陳紹山(1984～)，男，在讀碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：口腔內(nèi)科。

柳志文(1965～)，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：口腔內(nèi)科，E-mail：Liuzw5048@aliyun.com。

R 781

A

0253-4304(2016)01-0098-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.01.30

2015-06-02

2015-08-20)