陳紹山 柳志文

(1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心，?？谑?570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院口腔科，長沙市 410000)

綜 述

藥物性牙齦增生發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

陳紹山1柳志文2

(1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心，?？谑?570208，E-mail：showsam.chen@qq.com；2 中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院口腔科，長沙市 410000)

藥物性牙齦增生不僅影響患者牙齒表面清潔和美觀，而且有可能妨礙其咀嚼、發(fā)音等功能，甚至?xí)共糠只颊弋a(chǎn)生心理障礙。本文主要從發(fā)病機(jī)制及治療方面進(jìn)行綜述，為該病的預(yù)防與治療提供參考。

藥物性牙齦增生；發(fā)病機(jī)制；治療；進(jìn)展；綜述

藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth，DGO)是由于長期服用某些藥物而引起的牙齦纖維增生和體積增大。多數(shù)患者發(fā)病時(shí)間為使用藥物3～6個(gè)月后，主要表現(xiàn)為牙齦邊緣和牙齦乳頭增生，從最初的小球狀逐漸融合、增大至覆蓋部分牙面，輕者會影響美觀，重者導(dǎo)致咀嚼障礙、牙齒移位或牙槽骨吸收等；甚至還會造成患者心理上的障礙[1]。一般有3類藥物可導(dǎo)致DGO：鈣通道阻滯劑如硝苯地平、抗癲癇藥物如苯妥英鈉和免疫抑制劑如環(huán)孢菌A等[2]。目前，由于心血管疾病的高發(fā)，使用此類藥物也較多，該病的發(fā)病率日益增高。國外研究表明，該病的發(fā)病率為20%～83%[3]。為了更好地預(yù)防及治療DGO，現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 DGO的發(fā)病機(jī)制

自1984年Lederman等[4]報(bào)告首例硝苯地平引起的DGO以來，國內(nèi)外學(xué)者們對于DGO的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，然而學(xué)術(shù)界并未達(dá)成共識，很多假設(shè)和推論也有待進(jìn)一步驗(yàn)證[5]。

1.1 膠原合成與降解失衡機(jī)制 牙齦成纖維細(xì)胞除了具有活躍的自身更新能力，還擁有合成和降解膠原等基質(zhì)的功能。只有膠原的合成與降解之間保持平衡，牙齦組織才能保持其正常的生理結(jié)構(gòu)和功能。Ⅰ型膠原的聚集是DGO的病理組織特點(diǎn)之一。Ⅰ型膠原合成和降解失衡，是導(dǎo)致膠原纖維過度堆積的元兇。大鼠模型免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，硝苯地平、苯妥英鈉和環(huán)孢素A等引起的牙齦增生是由于牙齦結(jié)締組織中Ⅰ型膠原的過度堆積所致[6]。其次，有學(xué)者認(rèn)為生長因子表達(dá)情況與DGO有相關(guān)性。其研究發(fā)現(xiàn)在環(huán)孢素誘導(dǎo)的牙齦增生組織中，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-5(insulin-like growth factor binding protein-5，IGFBP-5)mRNA 的表達(dá)水平較正常組和慢性牙周炎組高。因?yàn)镮GFBP 蛋白可以通過控制胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和分裂；其中IGFBP-5蛋白可以直接或者間接通過IGF參與纖維化過程。因此， IGFBP-5 蛋白的高表達(dá)可能與環(huán)孢素誘導(dǎo)的牙齦組織膠原合成增加和纖維增生相關(guān)[7]。此外，各種細(xì)胞因子如白介素-2、整合素等的共同作用，也可導(dǎo)致牙齦成纖維細(xì)胞增殖和膠原代謝失衡。成纖維細(xì)胞吞噬功能的降低是DGO發(fā)病的另一個(gè)因素，其重要機(jī)制是整聯(lián)蛋白和鈣離子的異常：α2-整聯(lián)蛋白高表達(dá)抑制了成纖維細(xì)胞吞噬膠原的功能而致使大量Ⅰ型膠原聚集[8]；鈣離子降低也可使α2β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合力下降進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的吞噬功能降低[9]。此外，Tamilselvan等[10]對肝纖維化的研究證實(shí)了內(nèi)皮縮血管肽-1和組織纖維化具有密切相關(guān)性，而其是否與DGO有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。劉卓等[11]研究顯示，心血管疾病用藥過程中，單一用藥所致牙齦增生的患病率(29.89%)遠(yuǎn)高于聯(lián)合用藥的患病率(14.55%)。

1.2 炎癥 炎癥常常是誘導(dǎo)DGO的因素之一，也是其伴發(fā)癥狀[12]。有調(diào)查研究顯示，苯妥英鈉、硝苯地平和環(huán)孢素等藥物能激發(fā)牙齦組織中的免疫細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子[13-14]，并通過細(xì)胞因子對牙齦成纖維細(xì)胞的作用從而影響膠原代謝，導(dǎo)致膠原的聚集[15]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道， DGO僅發(fā)生在原有炎癥表征的部位，而健康及無炎癥部位并未發(fā)現(xiàn)病變[5]。Bulln等[16]研究發(fā)現(xiàn)，硝苯地平致牙齦組織中B 淋巴細(xì)胞的炎癥性浸潤增多，但牙周治療后這些細(xì)胞顯著減少。從而認(rèn)為牙齦增生實(shí)際上是以 B 淋巴細(xì)胞為主的炎癥浸潤導(dǎo)致的細(xì)胞外組織體積增大，而不是牙齦本身細(xì)胞數(shù)量的增加。由此可見，局部因素和相關(guān)的炎癥是導(dǎo)致DGO發(fā)生的一個(gè)重要病因。

1.3 上皮細(xì)胞的增殖和凋亡機(jī)制 牙齦的上皮細(xì)胞本身具有活躍的自身更新能力，其細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡確保了牙齦上皮組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。造成上皮細(xì)胞增多的原因有增生過度和程序性細(xì)胞死亡抑制兩個(gè)方面。在增生過度的研究上，國內(nèi)外學(xué)者主要集中在增殖性細(xì)胞核抗原和Ki-67 抗原；而細(xì)胞程序性死亡方面，主要集中在參與細(xì)胞周期調(diào)控的原位癌基因(p53)、原癌基因c-myc、B 細(xì)胞淋巴瘤(B cell lymphoma/leukemia， BCL)-2基因等程序性細(xì)胞死亡基因的表達(dá)[5]。

1.4 其他因素 DGO發(fā)展和嚴(yán)重程度與年齡、性別、牙菌斑等因素亦密切相關(guān)，其中牙菌斑細(xì)菌引起的感染是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[17]。近年來有研究顯示，牙齦卟啉單孢菌和福賽氏類桿菌均對DGO的發(fā)展起到很關(guān)鍵的促進(jìn)作用[18]。菌斑可能通過某種機(jī)制促進(jìn)牙齦增生，而增生的牙齦反過來又妨礙了菌斑的消除，加重了炎性反應(yīng)，從而形成了一個(gè)互為因果的惡性循環(huán)。

2 DGO的治療

針對DGO患者的治療，首先應(yīng)根據(jù)患者的恢復(fù)情況，停止服用相關(guān)藥物。如果患者由于自身的病情無法停止用藥，則應(yīng)盡快咨詢?？漆t(yī)師，在醫(yī)師的指導(dǎo)下，改用相關(guān)的代替藥物或減量，以減輕副作用。對于癥狀較輕的患者，可以通過牙周基礎(chǔ)治療去除局部的刺激因素，使其得到改善[19]。其次，為了緩解患者的炎癥，牙齦增生較為明顯的患者可以在牙周治療后使用局部和全身藥物治療加以控制。嚴(yán)重者則可給予手術(shù)治療控制，定時(shí)復(fù)診。

2.1 牙周治療 目前，對于輕度DGO多采用去除局部刺激因素為主的牙周非手術(shù)治療。通過對患者240個(gè)位點(diǎn)6個(gè)月的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)菌斑指數(shù)、出血指數(shù)、探診深度和牙齦增生指數(shù)持續(xù)改善，其中牙齦增生指數(shù)為1、2、3級的位點(diǎn)均逐漸下降，牙齦增生指數(shù)為3級的位點(diǎn)在治療后降為0[20]。此外，DGO患者單純的牙周治療12個(gè)月后復(fù)發(fā)率仍很高，且各指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。手術(shù)1年后不進(jìn)行牙周維護(hù)者，牙齦增生復(fù)發(fā)位點(diǎn)及復(fù)發(fā)率較定期復(fù)診維護(hù)治療者明顯增高[22]。由此可見，還應(yīng)建立DGO患者治療后的維護(hù)計(jì)劃。研究顯示，DGO治療后的復(fù)診次數(shù)越少則復(fù)發(fā)的概率越大[20，23-28]，但目前臨床研究隨訪復(fù)診時(shí)間多選擇3～6個(gè)月[29]，更確鑿的結(jié)論仍需長時(shí)間動態(tài)隨訪。

2.2 藥物治療 對牙齦炎癥明顯者，消除局部刺激因素后，可局部應(yīng)用藥物治療。例如可以在齦袋內(nèi)置入緩釋或控釋藥物、含漱劑含漱等。對炎癥較嚴(yán)重者，可同時(shí)采用全身抗厭氧菌藥物和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等藥物治療，進(jìn)行全面有效的控制。有研究報(bào)告，鹽酸米諾環(huán)素軟膏輔助牙周非手術(shù)治療對鈣拮抗劑誘導(dǎo)的牙齦增生的臨床療效優(yōu)于單純牙周非手術(shù)治療[30]。

2.3 手術(shù)治療 對于牙齦增生較為嚴(yán)重的患者，最好行手術(shù)切除并修整牙齦外形。目前，手術(shù)切除的方法很多，最常見的有牙齦切除術(shù)、激光牙齦切除術(shù)、微波熱凝治療術(shù)及電外科切除術(shù)等[30]。譚繁勝等[31]采用高頻電刀切除牙齦并組織修形，術(shù)后再用牙周基礎(chǔ)治療的方法進(jìn)行鞏固治療，對藥物性牙齦纖維性增生具有良好的臨床效果。高頻電刀除了具有切割、碳化、蒸發(fā)牙齦組織的功能外，用其切除增生牙齦，還有出血少、術(shù)野清楚、頸齦緣線清晰、術(shù)中及術(shù)后疼痛較輕、術(shù)后水腫輕及反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。Muralikrishna等[32]采用激光切除的方法治療DGO也取得良好的效果，它不僅消除了患者對麻醉和手術(shù)刀的恐懼，而且術(shù)中術(shù)后出血少，恢復(fù)快。對患者進(jìn)行15年的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)均能得到良好的治療效果。D′Errico等[33]的研究也證實(shí)激光手術(shù)治療DGO具有很好的療效。但目前的研究病例數(shù)普遍較少，甚至只是個(gè)案報(bào)告，尚需大宗病例做隨機(jī)對照觀察，探索最佳手術(shù)方式，為減少患者痛苦，改善治療效果。

3 展 望

國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，牙齦出血指數(shù)、菌斑指數(shù)是個(gè)體發(fā)生DGO的危險(xiǎn)因素[34-36]。上醫(yī)治未病，對于DGO的高?；颊撸瑧?yīng)當(dāng)進(jìn)行篩查，采取預(yù)防性治療；根據(jù)發(fā)病機(jī)制及高危因素，含漱口泰等局部作用藥物或按時(shí)洗牙從控制炎癥、降低菌斑等方面預(yù)防DGO的發(fā)生；口腔噴生長因子，從細(xì)胞因子方面進(jìn)行試驗(yàn)性預(yù)防，觀察療效；降低牙齦局部的血藥濃度，用藥時(shí)含服冰，預(yù)防DGO的發(fā)生；對于已經(jīng)發(fā)生DGO且不能停止服用致病藥物的患者，按照病變程度，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行規(guī)范化治療。這些可能是將來研究的方向。因此，建議根據(jù)循證醫(yī)學(xué)建立DGO診療指南，規(guī)范教育、預(yù)防、治療及隨診方案，并根據(jù)該病的發(fā)病機(jī)制及治療的臨床療效，不斷探索，及時(shí)豐富和完善指南，才能更好地監(jiān)督和幫助DGO患者維護(hù)其口腔衛(wèi)生狀況，減低牙齦炎癥反應(yīng)，從而有效控制DGO的發(fā)生和發(fā)展。

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陳紹山(1984～)，男，在讀碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：口腔內(nèi)科。

柳志文(1965～)，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：口腔內(nèi)科，E-mail：Liuzw5048@aliyun.com。

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0253-4304(2016)01-0098-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.01.30

2015-06-02

2015-08-20)