張瑜 秦波

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·綜 述·

ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)非酒精性脂肪肝的治療作用

張瑜 秦波

隨著我國(guó)生活水平提高，人們膳食模式和疾病譜發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。我國(guó)居民膳食表現(xiàn)為谷類攝入偏低，動(dòng)物性食物及油脂增多，以含飽和脂肪酸較高的畜肉為主，飽和脂肪酸及膽固醇攝入增加[1]。與膳食密切相關(guān)的高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、癌癥等非傳染性慢性疾病的患病率迅速上升。我國(guó)，NAFLD的發(fā)病率逐年升高，10～15年后，NAFLD可能成為我國(guó)第一大肝病，其診治受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。

一、ω-3多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸含有兩個(gè)或兩個(gè)以上非共軛順式雙鍵，雙鍵越多，不飽和程度越高。根據(jù)甲基端第一個(gè)雙鍵所連碳原子的編號(hào)可分為ω-3、ω-6、ω-7、ω-9 等系列(也可以用n編號(hào)表示)。與人類密切相關(guān)的主要是:ω-3和ω-6系列, 它們是人體必需多不飽和脂肪酸，體內(nèi)無(wú)法合成, 必須從體外攝取。

(一)定義

Omega-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs；又稱ω-3)指從脂肪酸碳鏈甲基端算起，第一個(gè)雙鍵位于第3位碳原子上的多不飽和脂肪酸，屬于亞麻酸類，是細(xì)胞膜磷脂的主要成分。ω-3PUFAs主要包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)。

(二)來(lái)源

(1)自然來(lái)源：EPA和DHA主要在浮游生物和藻類中合成，含量較高；魚類、甲殼類和海產(chǎn)動(dòng)物不能合成，以浮游生物和藻類為食，通過(guò)食物鏈蓄積。金藻綱、黃藻綱、綠藻綱和隱藻綱富含EPA，而DHA主要集中在甲藻、金藻和硅藻。海水魚比淡水魚含EPA和DHA較多，沙丁魚等小型青背魚油中EPA含量較高, 金槍魚等大型青背魚油中DHA含量較高。微生物中以真菌最常見，主要是較低級(jí)真菌中的藻狀菌綱、水霉目的破囊壺菌和裂殖壺菌。此外,母乳尤其是初乳的DHA含量豐富，取決于母親的食物結(jié)構(gòu)，日本母親吃魚較多，乳汁中含量高居全球第一。總的來(lái)說(shuō)魚油的EPA、DHA含量最高，如鯡魚(menhaden)魚油中EPA占總脂肪酸的16.03%，DHA占10.83%[3,6]。

(2)商業(yè)來(lái)源：魚油是傳統(tǒng)商業(yè)來(lái)源, 含EPA和DHA 4%～40%, 易受魚類品種、部位、季節(jié)、產(chǎn)地影響，有特殊氣味，提煉時(shí)易氧化，工藝復(fù)雜不能滿足市場(chǎng)需求。微生物脂肪酸組成簡(jiǎn)單, 分離純化工藝得以簡(jiǎn)化，從藻類萃取比來(lái)自魚油方便便宜, 品質(zhì)更優(yōu), 且無(wú)魚腥味、不含膽固醇。因此藻類是DHA 和EPA 的理想來(lái)源[7]。

一些研究中提到，北極海狗脂肪中提取的海狗油富含ω-3PUFAs，是ω-3PUFAs最好來(lái)源, 且含有魚油沒有的DPA(魚油只有EPA和DHA), 且DPA具有重要的生理活性[8]。

(三)作用

ω-3PUFAs有許多功能，如：免疫作用、防治糖尿病、抗血小板聚集、降壓、抗動(dòng)脈硬化、防止心血管事件、抗炎、調(diào)節(jié)脂肪代謝、抗腫瘤等[16]。

ω-3PUFAs在人體內(nèi)可改善肝脂代謝，有效降低LDL-C、TC、TG水平，降低肝脂；還抗脂質(zhì)過(guò)氧化，防止肝細(xì)胞脂肪變性和肝臟損傷，改善肝功能，促進(jìn)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化[9]。

二、非酒精性脂肪肝病

(一)定義

NAFLD是指除外酒精或其他明確肝損傷因素的情況下，一種與肥胖有關(guān), 無(wú)過(guò)量飲酒史, 以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變(脂肪肝)為特征的臨床病理綜合征。NAFLD分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFL是良性、無(wú)進(jìn)展的，NASH是疾病的進(jìn)展形式，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。

(二)流行病學(xué)

NAFLD已逐漸侵及全球，西方國(guó)家的患病率為20%～40%，亞洲國(guó)家為12%～30%，我國(guó)成人發(fā)病率為6.3%～27.0%[2]。需注意，NAFLD發(fā)病趨于低齡化。

(三)發(fā)病機(jī)制

目前沒有一個(gè)機(jī)制學(xué)說(shuō)能完全解釋NAFLD的進(jìn)展過(guò)程。研究認(rèn)為可能與胰島素抵抗、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。ω-3PUFAs缺乏、ω-6/ω-3比例升高也是導(dǎo)致NAFLD 發(fā)病增加的原因[12]。

目前認(rèn)為Day 和James 提出的“二次打擊”學(xué)說(shuō)[12]，及后來(lái)Wanless的“四步學(xué)說(shuō)”似可解釋其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制[13]?！暗谝淮未驌簟敝饕且葝u素抵抗、高胰島素血癥使肝細(xì)胞脂肪沉積，致肝細(xì)胞抵抗損傷的能力下降，表現(xiàn)為單純性脂肪肝?！暗诙未驌簟笔侵父鞣N致病因素作用于抵抗損傷能力下降的肝細(xì)胞，引起氧化應(yīng)激，使反應(yīng)性氧化物增多，致脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體損傷及解偶聯(lián)蛋白-2等細(xì)胞因子活化，使肝細(xì)胞氣球樣變和壞死性炎癥，表現(xiàn)為脂肪性肝炎。第三步，炎癥的持續(xù)存在，肝星狀細(xì)胞被激活，引起肝臟基質(zhì)的修復(fù)反應(yīng)，形成肝纖維化。第四步，隨肝纖維化的進(jìn)展，肝臟的微循環(huán)障礙繼發(fā)肝臟缺血、壞死，致肝小葉結(jié)構(gòu)重建，形成肝硬化。

(四)診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脂肪變性；(2)排除ALD；(3)排除其他肝臟疾病，如：病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代謝或遺傳性肝病等?！胺蔷凭浴钡臉?biāo)準(zhǔn)指每日酒精攝入量女性<20 g、男性<30 g。NASH的診斷依據(jù)肝活組織檢查存在脂肪性肝炎。

(五)危害

Targher等[14]發(fā)現(xiàn),NAFLD和CVD風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，NAFLD促動(dòng)脈粥樣硬化、增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前NAFLD是導(dǎo)致無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高的首要病因，部分患者進(jìn)展至終末期肝病，甚至肝癌。NAFLD常伴高血脂、高尿酸、糖尿病、高血壓、冠心病等，這些疾病會(huì)成為威脅健康和生命的主要因素。

(六)NAFLD的治療

目前沒有治療NAFLD的特效藥物，主要采用個(gè)體化治療，包括基礎(chǔ)治療、保肝藥治療、肝移植治療的三階梯療法。改善生活方式、增加運(yùn)動(dòng)量[26]、減肥是基礎(chǔ)治療，已證明有效。2012年美國(guó)NAFLD診療指南發(fā)布后，98%醫(yī)師會(huì)給NAFLD患者飲食、運(yùn)動(dòng)建議，但對(duì)NAFLD有效的具體飲食處方、持續(xù)可行的運(yùn)動(dòng)方式等問(wèn)題仍有爭(zhēng)議。

有時(shí)NAFLD的預(yù)防和治療有必要藥物干預(yù)，但受藥物長(zhǎng)期有效性和安全性局限。一種新的治療方法是補(bǔ)充ω-3PUFAs。NAFLD患者，攝入ω-3PUFAs較少，肝細(xì)胞中ω-3PUFAs含量也較低[15]。研究顯示，補(bǔ)充ω-3PUFAs能較好地緩解或逆轉(zhuǎn)NAFLD[16-18]，且副作用較少。

三、ω-3PUFAs對(duì)NAFLD的治療

(一)治療原理

(1)治療機(jī)制：ω-3PUFAs下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)，上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(ppar-a)，分別減少脂肪從頭合成和增加FFA氧化，降低LDL-C和TG，改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝，減少脂肪變性。ω-3PUFAs還使促炎癥分子(TNF-α、IL-6)和活性氧物種的表達(dá)顯著減少。ω-3PUFAs通過(guò)降低肝脂質(zhì)蓄積、IR、血清炎癥標(biāo)志物、氧化應(yīng)激和凋亡標(biāo)志物，改善NAFLD患者的生化、血流動(dòng)力學(xué)和超聲特征。因此，飲食攝入ω-3PUFAs在生物學(xué)上可能改善已確定的NAFLD和阻止纖維化的進(jìn)展。

(2)ω-6∶ω-3比例：ω-6、ω-3的平衡有穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因表達(dá)、維持細(xì)胞因子和脂蛋白的平衡等作用[19]。低ω-3高ω-6致肝細(xì)胞膜磷脂的ω-6:ω-3的比例升高，改變肝脂肪酸構(gòu)成，促肝脂肪從頭合成，導(dǎo)致肝脂肪變性，促進(jìn)NAFLD的發(fā)病機(jī)制。且NAFLD患者攝入過(guò)多ω-6 PUFAs可能會(huì)致使NAFL轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH。高總飽和脂肪酸、ω-6 PUFAs與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，而高DHA含量與NAFLD負(fù)相關(guān)[4]。

(二) 療效

Parker[20]提供了ω-3PUFAs在人體內(nèi)對(duì)肝脂肪變性的影響的第一個(gè)meta分析。他得出ω-3PUFAs有利于肝脂肪變性出現(xiàn)有益的變化，還可降低AST。

人體實(shí)驗(yàn)中顯著的數(shù)據(jù)支持ω-3PUFAs對(duì)肝脂肪減少有效。與其他藥物和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)相比毫不遜色，包括二甲雙胍、辛伐他汀、熊去氧膽酸、維生素E/C、甜菜堿等[21]。

一些小型臨床研究表明，NAFLD/NASH患者飲食魚油或補(bǔ)充EPA/DHA，使血清肝生化和肝纖維化改善，還表明了ω-3PUFAs安全的特性[5]。Capanni等[22]得出ω-3PUFAs治療NAFLD患者后，血清TG、ALT水平降低，同時(shí)肝臟多普勒回聲特質(zhì)和多普勒灌注指數(shù)明顯改善。賈燕等發(fā)現(xiàn)海狗油能降低NAFLD患者TG及TC，且不會(huì)引起ALT明顯升高，還提高NAFLD患者肝脾CT比值, 減輕脂肪肝分度[10]。

(三)劑量和療程

(1)ω-3PUFAs劑量：攝入ω-3PUFAs的要求和最小有效劑量目前仍有爭(zhēng)議。因NAFLD與CVD危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，最佳ω-3PUFAs劑量應(yīng)以減少共存的心血管危險(xiǎn)因素為目標(biāo)。關(guān)于NAFLD患者的最小最佳劑量或個(gè)體化劑量，大多數(shù)研究認(rèn)為ω-3PUFAs的補(bǔ)充應(yīng)>0.83 g/d，或每周進(jìn)食兩次油魚可以看見有益的效果[4,20]。

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦，無(wú)冠心病的患者每周至少吃2次魚(證據(jù)和推薦級(jí)別I-B)；冠心病患者每天需進(jìn)食EPA+DHA 1 000 mg(I-A)；慢性心力衰竭患者可從魚中攝取，同時(shí)補(bǔ)充EPA+DHA(I-B)；有冠心病危險(xiǎn)因素者，同冠心病患者(II-a C)；TG高者，服用ω-3PUFAs 4 000 mg/d(I-A)，主要降低TG，不是減少心血管事件。中國(guó)血脂異常防治“指南” 建議：ω-3PUFAs主要用于高TG血癥患者，與貝特類藥物合用治療嚴(yán)重高TG血癥，與他汀類藥物合用治療混合型高脂血癥，不良反應(yīng)少，多與劑量有關(guān)。需注意，ω-3PUFAs制劑要求EPA、DHA含量必須>75%，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品一般達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)。

(2)療程：一個(gè)關(guān)于成年人非酒精性脂肪肝病患者近期、隨機(jī)、雙盲安慰劑實(shí)驗(yàn)表明： DHA+EPA治療15～18個(gè)月，有改變肝脂肪率的傾向，但不能改善肝纖維化[23]。陳榕等[11]研究得出: ω-3PUFAs膠丸高劑量組(每天10粒,n=15，雙盲，療程24周) 對(duì)改善NAFLD肝B超評(píng)分作用尤為顯著。

(3)ω-6/ω-3比例：膳食中ω-6PUFAs一般過(guò)量，而ω-3PUFAs嚴(yán)重不足。ω-6和ω-3PUFAs平衡很重要，攝入不足不能滿足需要，但不是越多越好。ω-6PUFAs有促炎癥反應(yīng)的趨勢(shì)，而ω-3PUFAs與其有拮抗作用。王萍等認(rèn)為：PUFAs的攝入量至少應(yīng)占總脂質(zhì)攝入量的3%, 最好為8%～23%，理想的ω-6與ω-3的比例應(yīng)為(5～10)∶1[9]。

世界衛(wèi)生組織認(rèn)為ω-6∶ω-3PUFAs的比例應(yīng)為4∶1, 而現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致ω-3PUFAs嚴(yán)重不足, 統(tǒng)計(jì)資料顯示只達(dá)到25∶1，甚至30∶1[24,25]。

(四)ω-3PUFAs治療NAFLD的副作用

很多研究認(rèn)為ω-3PUFAs治療NAFLD較安全，副作用較少。但大劑量ω-3PUFAs有抗凝作用，會(huì)致部分患者出現(xiàn)鼻衄，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，如內(nèi)出血[4]，超大劑量魚油可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[9]。一些研究表明，海狗油膠丸相關(guān)的不良事件主要集中在胃腸道,表現(xiàn)為腹瀉、大便頻率增加等, 但均為輕度不良事件。高濃度的EPA和DHA魚油若服用不當(dāng),可能會(huì)出現(xiàn)頭暈、惡心等。長(zhǎng)期食用過(guò)量DHA會(huì)致精神過(guò)度興奮,不易入睡。歐洲兒科胃腸病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)提出:應(yīng)避免過(guò)多攝入EPA, 因?yàn)榭赡軐?duì)嬰兒的生長(zhǎng)與智力發(fā)育有不利影響。

四、總結(jié)

NAFLD發(fā)病率逐年升高，帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。眾多研究表明，血清ω-3 PUFAs水平與HOMA-IR、TC、LDL-C和TG呈負(fù)相關(guān)，對(duì)NAFLD患者有一定療效，而且副作用較少。但目前還需要足夠規(guī)模大小和持續(xù)時(shí)間、有組織學(xué)終點(diǎn)、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估ω-3 PUFAs治療NAFLD和NASH患者的長(zhǎng)期安全性、明確最佳劑量、量化ω-3 PUFAs療效。專家應(yīng)評(píng)估每位病人的營(yíng)養(yǎng)需求量，然后量化個(gè)人飲食指南是最理想化的治療。

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(本文編輯：張苗)

400042 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科

秦波，Email ：cqqinbo@126.com

2016-07-23)