庫(kù)爾班江·阿布都西庫(kù)爾 王建設(shè)

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兒童非酒精性脂肪性肝病臨床進(jìn)展

庫(kù)爾班江·阿布都西庫(kù)爾 王建設(shè)

自從1998年12月美國(guó)國(guó)家健康研究大會(huì)正式認(rèn)可非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的重要地位，人們對(duì)兒童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的認(rèn)識(shí)不斷增加。隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、診斷及相關(guān)合并癥的理解程度的不斷加深，將來(lái)面臨的挑戰(zhàn)主要以臨床管理為中心。本文將就其重要臨床相關(guān)問(wèn)題的最新進(jìn)展作一簡(jiǎn)要回顧。

一、兒童NAFLD與肝臟生化指標(biāo)

(一)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常上限是什么？ ALT是評(píng)估NAFLD最常用的檢查項(xiàng)目，但各個(gè)實(shí)驗(yàn)室兒童ALT正常上限(ULN)切割值大有不同。美國(guó)SAFETY研究利用全國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)來(lái)制定ALT具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ULN。體重指數(shù)(BMI)、血糖、血脂等正常，無(wú)感染且未用肝毒性藥物的兒童ALT第95個(gè)百分位點(diǎn)分別為男性26 U/L，女性22 U/L。Park等也利用韓國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)分析肝病風(fēng)險(xiǎn)低的青少年人群ALT值的ULN。男女性ALT第97.5百分點(diǎn)分別為33 U/L和25 U/L。加拿大CALIPER研究確定肝功能指標(biāo)正常范圍在不同性別及不同年齡階段均有變化。1～12歲男性女性ALT正常上限均為25U/L；13～18歲男性24 U/L，女性22 U/L；總之，上述研究已經(jīng)確定兒童ALT正常上限約為25 U/L，但可根據(jù)年齡及性別不同小幅度波動(dòng)。

(二)用ALT監(jiān)測(cè)NAFLD的準(zhǔn)確性怎樣？ 美國(guó)SAFETY研究利用具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ALT正常上限與核磁共振(MRI)確診的脂肪肝具有相關(guān)性，男童ALT升高敏感性和特異性分別為80%及79%，女童為92%及85%。上述研究同時(shí)驗(yàn)證一級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用兒科指南篩查后發(fā)現(xiàn)的可疑NAFLD兒童ALT敏感性及特異性。年齡≥10歲的超重和肥胖兒童ALT≥80 U/L診斷NAFLD敏感性為57%，特異性為71%。相比之下，利用具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ALT≥2 ULN(男童≥50 U/L，女童≥44 U/L)診斷NAFLD敏感性為88%，特異性為26%。Molleston等分析納入NASH-CRN研究的483例NAFLD兒童，3.5%ALT水平正常(男童<26 U/L，女童<23 U/L)，15.3%ALT水平輕度升高(男童26～50 U/L，女童<23～44 U/L)[1]。

二、兒童肝臟影像學(xué)檢查在管理NAFLD中起到什么樣的作用

(一)管理兒童NAFLD時(shí)B超檢查有何作用？ 肝細(xì)胞內(nèi)存在的脂肪滴引起超聲波的分散及減弱，故肝臟B超檢查可以提示脂肪肝，但目前超聲技術(shù)尚無(wú)法直接定量檢測(cè)肝臟脂肪含量。共有492名兒童通過(guò)超聲檢查提示有脂肪肝并通過(guò)組織病理學(xué)或核磁共振顯像(MRI)肝臟信號(hào)脂肪分?jǐn)?shù)(SFF)評(píng)估脂肪肝分級(jí)[2]，B超發(fā)現(xiàn)脂肪肝的平均陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為47%～62%。另有研究提示B超對(duì)脂肪肝嚴(yán)重程度分級(jí)的準(zhǔn)確率為32%。以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，B超尚達(dá)不到脂肪肝的臨床診斷、分級(jí)及監(jiān)測(cè)等要求，更不能將其作為結(jié)果指標(biāo)來(lái)進(jìn)行科研。然而，有研究者正在研發(fā)新的超聲技術(shù)，有望在不久的將來(lái)成功應(yīng)用于評(píng)估NAFLD兒童。

(二) MRI能否用于NAFLD患兒的隨訪觀察？ 越來(lái)越多的學(xué)者利用核磁共振(MR)技術(shù)測(cè)量肝臟脂肪含量，多數(shù)研究利用SFF，即來(lái)自脂肪的肝臟MR信號(hào)比例。因脂肪信號(hào)受多種因素影響，SFF可能無(wú)法準(zhǔn)確反應(yīng)脂肪含量。最新研究利用質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)，此方法計(jì)算出通過(guò)主要影響因素糾正后的SFF值，更準(zhǔn)確的反應(yīng)肝臟實(shí)際脂肪含量。MRI Rosetta Stone研究證實(shí)了PDFF與組織學(xué)脂肪肝分級(jí)具有緊密的相關(guān)性，而性別及纖維化分級(jí)影響此相關(guān)性。此外，PDFF尚無(wú)可用于診斷兒童NAFLD的切割值，故MRI目前只能用于臨床研究，應(yīng)用到NAFLD兒童診治工作之前需要等待進(jìn)一步研究成果。

三、NAFLD患兒的肝臟病理

(一)肝活檢對(duì)NAFLD兒童來(lái)說(shuō)是個(gè)安全的檢查么？ 美國(guó)肝病協(xié)會(huì)(AASLD)關(guān)于肝活檢的立場(chǎng)書(shū)指出肝活檢后出現(xiàn)具有臨床意義的出血可能性為1/2 500～1/10 000。文獻(xiàn)報(bào)道的2 000多例通過(guò)肝活檢證實(shí)的NAFLD兒童中無(wú)一例出現(xiàn)穿刺操作相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，但多數(shù)研究未重點(diǎn)研究不良反應(yīng)。Harwood等通過(guò)回顧性研究證實(shí)了肥胖兒童肝活檢出現(xiàn)并發(fā)癥的比例并不高于體重正常的兒童。一篇前瞻性研究隨訪255名疑似NAFLD兒童門(mén)診經(jīng)皮肝穿刺兒童，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。穿刺后3%兒童出現(xiàn)輕度疼痛或惡心，回家后另外3%兒童出現(xiàn)輕微自限性不適癥狀。

(二)肝活檢在診斷NAFLD兒童中的作用是什么？ AASLD關(guān)于NAFLD的臨床指南中聲明“疑似NAFLD的兒童如診斷不明確、存在多種診斷的可能性或用潛在肝毒性藥物治療前均應(yīng)進(jìn)行肝臟活檢。NASH藥物治療前需要肝活檢確診”。指南中未明確指出如何在不活檢的情況下進(jìn)行診斷，而ALT升高不足以確診。脂肪肝指數(shù)(Fatty Liver Index)已被證實(shí)不能在兒童人群中應(yīng)用。肝臟超聲無(wú)法準(zhǔn)確判定兒童脂肪肝，MRI脂肪分?jǐn)?shù)也無(wú)明確切割值來(lái)區(qū)分NAFLD兒童和正常兒童。近期一項(xiàng)研究評(píng)估了肝活檢的價(jià)值，347例疑似NAFLD的肥胖或超重兒童經(jīng)過(guò)一級(jí)醫(yī)療結(jié)構(gòu)的篩查后被兒童胃腸病專(zhuān)科醫(yī)生全面評(píng)估。經(jīng)過(guò)綜合組織學(xué)，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)后55%被確診為NAFLD，而24%肝活檢的兒童存在17種非NAFLD肝臟疾病。此外，研究人群藥物治療存在近100中具有潛在肝毒性的藥物。這些藥物常規(guī)應(yīng)用在皮膚科、感染科、神經(jīng)科、腫瘤科及風(fēng)濕科。臨床上面臨的挑戰(zhàn)是哪些人群需要什么樣的檢查，藥物肝毒性越大，疾病嚴(yán)重程度越高，明確診斷并分級(jí)肝損的必要性也越強(qiáng)。

學(xué)者雖然爭(zhēng)論肝活檢在NAFLD及NASH診斷中的作用，其他診斷措施在準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用方面均未能替代肝活檢。兒科醫(yī)生可以選擇不進(jìn)行活檢，但只能懷疑NAFLD而不能確診。肝活檢前確診可能導(dǎo)致部分兒童被錯(cuò)誤分類(lèi)，延誤重要診斷(比如，自身免疫性肝炎)，故需要在個(gè)人層次權(quán)衡肝臟活檢利弊。

(三)兒童NAFLD中怎樣評(píng)估肝臟組織學(xué)改變？ 組織學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)脂肪肝炎并對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行分級(jí)最敏感的方法，判斷預(yù)后時(shí)起到重要的作用。此外組織學(xué)指標(biāo)可在細(xì)胞層面提供重要信息的同時(shí)幫助精確診斷。兒童NAFLD是異質(zhì)性疾病，至少可分為3種：(1)脂肪變性，其他病變輕微；(2)門(mén)靜脈受累為主；(3)具有典型的成人NASH特征；與成人3區(qū)病變?yōu)橹鞯奶攸c(diǎn)相比，兒童更傾向于出現(xiàn)1區(qū)脂肪變性、炎癥及纖維化，而且脂肪變性程度更為嚴(yán)重。目前尚不清楚兒童不同的病理特點(diǎn)是否為亞表型變異或是完全不同的疾病過(guò)程。

脂肪肝炎的診斷需要有不同組織病理學(xué)病變的組合，兒童NAFLD肝臟損害特點(diǎn)與成人不同，導(dǎo)致兒童脂肪肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的爭(zhēng)議。需要有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生分析所有病理特點(diǎn)后進(jìn)行診斷。已有臨床科研制定出的評(píng)分系統(tǒng)，但尚不能用于NASH臨床診斷。需要制定專(zhuān)家共識(shí)來(lái)定義何為兒童脂肪肝炎，哪些特征與疾病進(jìn)展、肝硬化、肝臟相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)及死亡率相關(guān)。

四、相關(guān)疾病

(一)NAFLD及肥胖癥有什么樣的關(guān)系？ 肥胖癥是兒童NAFLD明確的高危因素，然而肥胖癥與NAFLD不能相互替代，因大部分肥胖兒童無(wú)NAFLD。SCALE研究發(fā)現(xiàn)僅1/3肥胖兒童存在NAFLD，許多嚴(yán)重肥胖的兒童沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NAFLD。Teen LABS研究評(píng)估通過(guò)減重手術(shù)治療的242名嚴(yán)重肥胖少年(平均BMI為50.5 kg/m2)，術(shù)前37%疑有NAFLD。148例減重患者術(shù)中進(jìn)行肝臟活檢，87例(59%活檢病例，36%手術(shù)病例)確診為NAFLD。從不同的有利角度分析，絕大多數(shù)NAFLD兒童是肥胖癥患者，而SCALE研究中60%NAFLD兒童是肥胖者，兒童肝病中心報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示70%～90%NAFLD患兒合并有肥胖癥。然而肥胖癥的嚴(yán)重程度因不同地區(qū)及中心而異，歐洲及亞洲人群中兒童NAFLD平均BMI為25～27 kg/m2，而北美報(bào)道提示30～32 kg/m2。故世界各地兒童NAFLD危險(xiǎn)因素及嚴(yán)重程度可能有所不同。比如，歐洲、亞洲及美國(guó)NAFLD兒童發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化的比例分別為5%～10%、8%～10%及8%～20%。然而，Teen LABS研究發(fā)現(xiàn)僅有1%的NAFLD少年存在嚴(yán)重肝纖維化。

(二)兒童NAFLD會(huì)不會(huì)引起心血管疾?。?NAFLD與一些嚴(yán)重的疾病相關(guān)，而且不能單純用肥胖癥來(lái)解釋其發(fā)病機(jī)制。成人NAFLD患者冠心病、充血性心力衰竭、房顫等疾病發(fā)病率增加，而且心血管死亡概率偏高[3-4]。在兒童期，心血管疾病和NAFLD的關(guān)系也是存在的。一項(xiàng)300名超重兒童的病例對(duì)照研究表明NAFLD與代謝綜合征相關(guān)，而且此關(guān)系獨(dú)立于BMI。NAFLD兒童血糖、胰島素、甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇異常的發(fā)生率高于年齡、性別及BMI相匹配的超重兒童。總之，NAFLD兒童約50%合并有血脂異常。此外，肝臟脂肪變性的兒童中密度較小的低密度脂蛋白顆粒水平偏高，而這些顆粒促進(jìn)血管內(nèi)皮功能異常并導(dǎo)致高凝狀態(tài)。

兒童NAFLD同樣與高血壓有關(guān)，包括494例NAFLD兒童的研究中高血壓患病率為36%。合并高血壓的NAFLD兒童肝臟脂肪變性程度高于血壓正常的NAFLD患兒。隨訪1年后NAFLD女童與男童患兒比較出現(xiàn)持續(xù)性高血壓的概率升高2倍。

無(wú)論肥胖輕重度，兒童期肝臟脂肪變性均會(huì)顯著增加心功能不全的發(fā)病率。Sert等報(bào)道B超發(fā)現(xiàn)肝臟質(zhì)地異常并ALT>40 U/L的肥胖青少年較肝臟質(zhì)地正常并ALT<40 U/L者相比左心室質(zhì)量偏大且心收縮功能受影響。同樣，Alp等通過(guò)400例肥胖兒童的研究證明肝臟B超質(zhì)地異常者較回聲正常者比心臟收縮及舒張功能更容易受影響。Singh等報(bào)道SFF升高的肥胖青少年與SFF正常者比較心臟收縮及舒張功能(早期舒張性)均有下降。最后，Pacifico等報(bào)道合并NASH的肥胖兒童與合并NAFLD的肥胖兒童相比左心室收縮及舒張功能更加嚴(yán)重受損，而不合并NASH或NAFLD的肥胖兒童左心室舒張及收縮功能正常。顯而易見(jiàn)，NAFLD及其嚴(yán)重程度與心血管結(jié)構(gòu)及功能密切相關(guān)。

(三)兒童阻塞性睡眠呼吸暫停是否間接或直接與NAFLD相關(guān)？ 兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)可能與NAFLD相關(guān)，肥胖可以是介導(dǎo)因素但也可以不是。至今兩項(xiàng)研究對(duì)90例NAFLD兒童進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記檢查，NAFLD兒童中OSA患病率為60%。此外，OSA與NASH診斷及肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)。兒童肝病應(yīng)與兒童睡眠專(zhuān)科醫(yī)生合作制定對(duì)策，指導(dǎo)兒童NAFLD患兒進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記檢查并了解適當(dāng)治療OSA是否減輕NAFLD。

(四)NAFLD兒童生活質(zhì)量怎樣？ 生活質(zhì)量(QOL)是衡量疾病對(duì)個(gè)人整體生活影響的主觀指標(biāo)，也是完整理解疾病負(fù)擔(dān)所需要的重要因素。NAFLD兒童較正常兒童相比生活質(zhì)量下降，軀體健康及心理健康均受影響。Kistler等報(bào)道39%NAFLD兒童QOL受到影響。QOL下降的常見(jiàn)表現(xiàn)有4種，包括乏力、注意力不集中、傷心及惡心。病例隊(duì)列研究表明NAFLD兒童較無(wú)NAFLD的肥胖兒童相比有更強(qiáng)烈的負(fù)面情緒及更多的焦慮癥狀。

五、兒童NAFLD的治療

(一)兒童NAFLD治療措施是什么？ 兒童NAFLD治療是空白區(qū)，目前為止尚無(wú)被證明有效及安全的治療措施。另外，關(guān)于什么是治療效果也沒(méi)有普遍被接受的定義。

(二)什么樣的治療可以改善NAFLD兒童ALT水平？ ALT是臨床研究最多的結(jié)局變量，但根據(jù)包括TONIC研究的多數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)道證明維生素E及二甲雙胍均不能改善NAFLD兒童ALT水平。關(guān)于二十二碳六烯酸、熊去氧膽酸、益生菌及低果糖飲食等治療措施的試點(diǎn)研究均未見(jiàn)顯著療效。尚無(wú)通過(guò)臨床驗(yàn)證能降低ALT水平的藥物，但初步研究表明半胱胺酸、鼠李糖乳桿菌GG、低脂或低糖飲食及減肥均可能有效。雖然已有報(bào)道改變生活方式的干預(yù)措施可以降低ALT，但由多數(shù)研究設(shè)計(jì)及方法有診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、基線ALT水平偏低、干預(yù)模式復(fù)雜且沒(méi)有健康對(duì)照等局限性。目前尚無(wú)法證明具體什么樣的飲食、什么樣的鍛煉或減肥到什么程度才能降低血清ALT水平。

(三)什么樣的治療措施可以改善組織學(xué)病變？ 目前研究沒(méi)有提示任何藥物或保健品能夠改善NAFLD患兒脂肪肝，相比之下，有證據(jù)表明調(diào)整營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)或減肥均可能改善脂肪肝。目前為止，治療不能改善炎癥反應(yīng)(門(mén)脈區(qū)及肝小葉)或纖維化。TONIC研究表明，無(wú)論維生素E或二甲雙胍，治療2年后與安慰劑相比均可顯著改善肝細(xì)胞氣球樣變。在維生素E組肝細(xì)胞氣球樣變好轉(zhuǎn)38%，二甲雙胍組改善39%，而安慰劑組僅改善17%。為了研發(fā)NAFLD兒童有效的治療措施，需要大樣本，設(shè)計(jì)良好的臨床研究。

(四)兒童NAFLD減重手術(shù)效果怎樣？ 因兒童NAFLD常合并嚴(yán)重肥胖癥且尚無(wú)規(guī)范治療措施，歐洲兒童胃腸病肝病及營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)于2015年發(fā)布關(guān)于青少年減重手術(shù)的詳細(xì)聲明，其中包括NAFLD[5]。雖然青少年減重手術(shù)后體重得以顯著下降，目前暫沒(méi)有關(guān)于嚴(yán)重肥胖的青少年減重與NAFLD的研究數(shù)據(jù)。NAFLD青少年的減重手術(shù)應(yīng)該在具備多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的中心認(rèn)真評(píng)估NAFLD基線病理學(xué)特點(diǎn)后進(jìn)行，而且應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

六、結(jié)論

NAFLD是兒童期最常見(jiàn)的慢性肝病，全國(guó)性研究已經(jīng)提供兒童期ALT水平參考范圍，應(yīng)鼓勵(lì)臨床實(shí)驗(yàn)室利用已發(fā)表的數(shù)據(jù)促進(jìn)兒童檢測(cè)值的標(biāo)準(zhǔn)化。雖然關(guān)于兒童NAFLD及NASH非創(chuàng)傷性血液及影像學(xué)指標(biāo)的研究較多，仍需要在臨床工作中進(jìn)一步驗(yàn)證?？梢蒒AFLD兒童中肝穿刺是安全的，并已證明為慢性肝臟生化學(xué)異常的患兒提供具有臨床意義的資料。NAFLD在兒童期及成人早期可能會(huì)發(fā)展成為肝硬化，并可能需要肝移植。除了肝臟方面的不良結(jié)局，兒童NAFLD與高脂血癥、高血壓及早期心功能不全等相關(guān)，且能影響生活質(zhì)量。目前的治療措施需要個(gè)體化，包括營(yíng)養(yǎng)、鍛煉及精神健康等方面的生活方式優(yōu)化。兒童NAFLD藥物治療方面的探索仍在進(jìn)行中。

[1] Molleston JP, Schwimmer JB, Yates KP, et al. Histological abnormalities in children with nonalcoholic fatty liver disease and normal or mildly elevated alanine aminotransferase levels. J Pediatr, 2014,164:707-713.

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(本文編輯：張苗)

200000 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

2016-09-20)