庫爾班江·阿布都西庫爾 王建設(shè)

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兒童非酒精性脂肪性肝病臨床進(jìn)展

庫爾班江·阿布都西庫爾 王建設(shè)

自從1998年12月美國國家健康研究大會正式認(rèn)可非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的重要地位，人們對兒童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的認(rèn)識不斷增加。隨著對疾病的認(rèn)識、診斷及相關(guān)合并癥的理解程度的不斷加深，將來面臨的挑戰(zhàn)主要以臨床管理為中心。本文將就其重要臨床相關(guān)問題的最新進(jìn)展作一簡要回顧。

一、兒童NAFLD與肝臟生化指標(biāo)

(一)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常上限是什么？ ALT是評估NAFLD最常用的檢查項目，但各個實驗室兒童ALT正常上限(ULN)切割值大有不同。美國SAFETY研究利用全國健康及營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)來制定ALT具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ULN。體重指數(shù)(BMI)、血糖、血脂等正常，無感染且未用肝毒性藥物的兒童ALT第95個百分位點分別為男性26 U/L，女性22 U/L。Park等也利用韓國健康及營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)分析肝病風(fēng)險低的青少年人群ALT值的ULN。男女性ALT第97.5百分點分別為33 U/L和25 U/L。加拿大CALIPER研究確定肝功能指標(biāo)正常范圍在不同性別及不同年齡階段均有變化。1～12歲男性女性ALT正常上限均為25U/L；13～18歲男性24 U/L，女性22 U/L；總之，上述研究已經(jīng)確定兒童ALT正常上限約為25 U/L，但可根據(jù)年齡及性別不同小幅度波動。

(二)用ALT監(jiān)測NAFLD的準(zhǔn)確性怎樣？ 美國SAFETY研究利用具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ALT正常上限與核磁共振(MRI)確診的脂肪肝具有相關(guān)性，男童ALT升高敏感性和特異性分別為80%及79%，女童為92%及85%。上述研究同時驗證一級醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用兒科指南篩查后發(fā)現(xiàn)的可疑NAFLD兒童ALT敏感性及特異性。年齡≥10歲的超重和肥胖兒童ALT≥80 U/L診斷NAFLD敏感性為57%，特異性為71%。相比之下，利用具有生物學(xué)基礎(chǔ)的ALT≥2 ULN(男童≥50 U/L，女童≥44 U/L)診斷NAFLD敏感性為88%，特異性為26%。Molleston等分析納入NASH-CRN研究的483例NAFLD兒童，3.5%ALT水平正常(男童<26 U/L，女童<23 U/L)，15.3%ALT水平輕度升高(男童26～50 U/L，女童<23～44 U/L)[1]。

二、兒童肝臟影像學(xué)檢查在管理NAFLD中起到什么樣的作用

(一)管理兒童NAFLD時B超檢查有何作用？ 肝細(xì)胞內(nèi)存在的脂肪滴引起超聲波的分散及減弱，故肝臟B超檢查可以提示脂肪肝，但目前超聲技術(shù)尚無法直接定量檢測肝臟脂肪含量。共有492名兒童通過超聲檢查提示有脂肪肝并通過組織病理學(xué)或核磁共振顯像(MRI)肝臟信號脂肪分?jǐn)?shù)(SFF)評估脂肪肝分級[2]，B超發(fā)現(xiàn)脂肪肝的平均陽性預(yù)測值為47%～62%。另有研究提示B超對脂肪肝嚴(yán)重程度分級的準(zhǔn)確率為32%。以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，B超尚達(dá)不到脂肪肝的臨床診斷、分級及監(jiān)測等要求，更不能將其作為結(jié)果指標(biāo)來進(jìn)行科研。然而，有研究者正在研發(fā)新的超聲技術(shù)，有望在不久的將來成功應(yīng)用于評估NAFLD兒童。

(二) MRI能否用于NAFLD患兒的隨訪觀察？ 越來越多的學(xué)者利用核磁共振(MR)技術(shù)測量肝臟脂肪含量，多數(shù)研究利用SFF，即來自脂肪的肝臟MR信號比例。因脂肪信號受多種因素影響，SFF可能無法準(zhǔn)確反應(yīng)脂肪含量。最新研究利用質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)，此方法計算出通過主要影響因素糾正后的SFF值，更準(zhǔn)確的反應(yīng)肝臟實際脂肪含量。MRI Rosetta Stone研究證實了PDFF與組織學(xué)脂肪肝分級具有緊密的相關(guān)性，而性別及纖維化分級影響此相關(guān)性。此外，PDFF尚無可用于診斷兒童NAFLD的切割值，故MRI目前只能用于臨床研究，應(yīng)用到NAFLD兒童診治工作之前需要等待進(jìn)一步研究成果。

三、NAFLD患兒的肝臟病理

(一)肝活檢對NAFLD兒童來說是個安全的檢查么？ 美國肝病協(xié)會(AASLD)關(guān)于肝活檢的立場書指出肝活檢后出現(xiàn)具有臨床意義的出血可能性為1/2 500～1/10 000。文獻(xiàn)報道的2 000多例通過肝活檢證實的NAFLD兒童中無一例出現(xiàn)穿刺操作相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，但多數(shù)研究未重點研究不良反應(yīng)。Harwood等通過回顧性研究證實了肥胖兒童肝活檢出現(xiàn)并發(fā)癥的比例并不高于體重正常的兒童。一篇前瞻性研究隨訪255名疑似NAFLD兒童門診經(jīng)皮肝穿刺兒童，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。穿刺后3%兒童出現(xiàn)輕度疼痛或惡心，回家后另外3%兒童出現(xiàn)輕微自限性不適癥狀。

(二)肝活檢在診斷NAFLD兒童中的作用是什么？ AASLD關(guān)于NAFLD的臨床指南中聲明“疑似NAFLD的兒童如診斷不明確、存在多種診斷的可能性或用潛在肝毒性藥物治療前均應(yīng)進(jìn)行肝臟活檢。NASH藥物治療前需要肝活檢確診”。指南中未明確指出如何在不活檢的情況下進(jìn)行診斷，而ALT升高不足以確診。脂肪肝指數(shù)(Fatty Liver Index)已被證實不能在兒童人群中應(yīng)用。肝臟超聲無法準(zhǔn)確判定兒童脂肪肝，MRI脂肪分?jǐn)?shù)也無明確切割值來區(qū)分NAFLD兒童和正常兒童。近期一項研究評估了肝活檢的價值，347例疑似NAFLD的肥胖或超重兒童經(jīng)過一級醫(yī)療結(jié)構(gòu)的篩查后被兒童胃腸病?？漆t(yī)生全面評估。經(jīng)過綜合組織學(xué)，臨床及實驗室檢查特點后55%被確診為NAFLD，而24%肝活檢的兒童存在17種非NAFLD肝臟疾病。此外，研究人群藥物治療存在近100中具有潛在肝毒性的藥物。這些藥物常規(guī)應(yīng)用在皮膚科、感染科、神經(jīng)科、腫瘤科及風(fēng)濕科。臨床上面臨的挑戰(zhàn)是哪些人群需要什么樣的檢查，藥物肝毒性越大，疾病嚴(yán)重程度越高，明確診斷并分級肝損的必要性也越強(qiáng)。

學(xué)者雖然爭論肝活檢在NAFLD及NASH診斷中的作用，其他診斷措施在準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用方面均未能替代肝活檢。兒科醫(yī)生可以選擇不進(jìn)行活檢，但只能懷疑NAFLD而不能確診。肝活檢前確診可能導(dǎo)致部分兒童被錯誤分類，延誤重要診斷(比如，自身免疫性肝炎)，故需要在個人層次權(quán)衡肝臟活檢利弊。

(三)兒童NAFLD中怎樣評估肝臟組織學(xué)改變？ 組織學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)脂肪肝炎并對肝纖維化程度進(jìn)行分級最敏感的方法，判斷預(yù)后時起到重要的作用。此外組織學(xué)指標(biāo)可在細(xì)胞層面提供重要信息的同時幫助精確診斷。兒童NAFLD是異質(zhì)性疾病，至少可分為3種：(1)脂肪變性，其他病變輕微；(2)門靜脈受累為主；(3)具有典型的成人NASH特征；與成人3區(qū)病變?yōu)橹鞯奶攸c相比，兒童更傾向于出現(xiàn)1區(qū)脂肪變性、炎癥及纖維化，而且脂肪變性程度更為嚴(yán)重。目前尚不清楚兒童不同的病理特點是否為亞表型變異或是完全不同的疾病過程。

脂肪肝炎的診斷需要有不同組織病理學(xué)病變的組合，兒童NAFLD肝臟損害特點與成人不同，導(dǎo)致兒童脂肪肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的爭議。需要有經(jīng)驗的病理醫(yī)生分析所有病理特點后進(jìn)行診斷。已有臨床科研制定出的評分系統(tǒng)，但尚不能用于NASH臨床診斷。需要制定專家共識來定義何為兒童脂肪肝炎，哪些特征與疾病進(jìn)展、肝硬化、肝臟相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)及死亡率相關(guān)。

四、相關(guān)疾病

(一)NAFLD及肥胖癥有什么樣的關(guān)系？ 肥胖癥是兒童NAFLD明確的高危因素，然而肥胖癥與NAFLD不能相互替代，因大部分肥胖兒童無NAFLD。SCALE研究發(fā)現(xiàn)僅1/3肥胖兒童存在NAFLD，許多嚴(yán)重肥胖的兒童沒有發(fā)現(xiàn)NAFLD。Teen LABS研究評估通過減重手術(shù)治療的242名嚴(yán)重肥胖少年(平均BMI為50.5 kg/m2)，術(shù)前37%疑有NAFLD。148例減重患者術(shù)中進(jìn)行肝臟活檢，87例(59%活檢病例，36%手術(shù)病例)確診為NAFLD。從不同的有利角度分析，絕大多數(shù)NAFLD兒童是肥胖癥患者，而SCALE研究中60%NAFLD兒童是肥胖者，兒童肝病中心報道的數(shù)據(jù)顯示70%～90%NAFLD患兒合并有肥胖癥。然而肥胖癥的嚴(yán)重程度因不同地區(qū)及中心而異，歐洲及亞洲人群中兒童NAFLD平均BMI為25～27 kg/m2，而北美報道提示30～32 kg/m2。故世界各地兒童NAFLD危險因素及嚴(yán)重程度可能有所不同。比如，歐洲、亞洲及美國NAFLD兒童發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化的比例分別為5%～10%、8%～10%及8%～20%。然而，Teen LABS研究發(fā)現(xiàn)僅有1%的NAFLD少年存在嚴(yán)重肝纖維化。

(二)兒童NAFLD會不會引起心血管疾病？ NAFLD與一些嚴(yán)重的疾病相關(guān)，而且不能單純用肥胖癥來解釋其發(fā)病機(jī)制。成人NAFLD患者冠心病、充血性心力衰竭、房顫等疾病發(fā)病率增加，而且心血管死亡概率偏高[3-4]。在兒童期，心血管疾病和NAFLD的關(guān)系也是存在的。一項300名超重兒童的病例對照研究表明NAFLD與代謝綜合征相關(guān)，而且此關(guān)系獨立于BMI。NAFLD兒童血糖、胰島素、甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇異常的發(fā)生率高于年齡、性別及BMI相匹配的超重兒童?？傊?，NAFLD兒童約50%合并有血脂異常。此外，肝臟脂肪變性的兒童中密度較小的低密度脂蛋白顆粒水平偏高，而這些顆粒促進(jìn)血管內(nèi)皮功能異常并導(dǎo)致高凝狀態(tài)。

兒童NAFLD同樣與高血壓有關(guān)，包括494例NAFLD兒童的研究中高血壓患病率為36%。合并高血壓的NAFLD兒童肝臟脂肪變性程度高于血壓正常的NAFLD患兒。隨訪1年后NAFLD女童與男童患兒比較出現(xiàn)持續(xù)性高血壓的概率升高2倍。

無論肥胖輕重度，兒童期肝臟脂肪變性均會顯著增加心功能不全的發(fā)病率。Sert等報道B超發(fā)現(xiàn)肝臟質(zhì)地異常并ALT>40 U/L的肥胖青少年較肝臟質(zhì)地正常并ALT<40 U/L者相比左心室質(zhì)量偏大且心收縮功能受影響。同樣，Alp等通過400例肥胖兒童的研究證明肝臟B超質(zhì)地異常者較回聲正常者比心臟收縮及舒張功能更容易受影響。Singh等報道SFF升高的肥胖青少年與SFF正常者比較心臟收縮及舒張功能(早期舒張性)均有下降。最后，Pacifico等報道合并NASH的肥胖兒童與合并NAFLD的肥胖兒童相比左心室收縮及舒張功能更加嚴(yán)重受損，而不合并NASH或NAFLD的肥胖兒童左心室舒張及收縮功能正常。顯而易見，NAFLD及其嚴(yán)重程度與心血管結(jié)構(gòu)及功能密切相關(guān)。

(三)兒童阻塞性睡眠呼吸暫停是否間接或直接與NAFLD相關(guān)？ 兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)可能與NAFLD相關(guān)，肥胖可以是介導(dǎo)因素但也可以不是。至今兩項研究對90例NAFLD兒童進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記檢查，NAFLD兒童中OSA患病率為60%。此外，OSA與NASH診斷及肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)。兒童肝病應(yīng)與兒童睡眠?？漆t(yī)生合作制定對策，指導(dǎo)兒童NAFLD患兒進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記檢查并了解適當(dāng)治療OSA是否減輕NAFLD。

(四)NAFLD兒童生活質(zhì)量怎樣？ 生活質(zhì)量(QOL)是衡量疾病對個人整體生活影響的主觀指標(biāo)，也是完整理解疾病負(fù)擔(dān)所需要的重要因素。NAFLD兒童較正常兒童相比生活質(zhì)量下降，軀體健康及心理健康均受影響。Kistler等報道39%NAFLD兒童QOL受到影響。QOL下降的常見表現(xiàn)有4種，包括乏力、注意力不集中、傷心及惡心。病例隊列研究表明NAFLD兒童較無NAFLD的肥胖兒童相比有更強(qiáng)烈的負(fù)面情緒及更多的焦慮癥狀。

五、兒童NAFLD的治療

(一)兒童NAFLD治療措施是什么？ 兒童NAFLD治療是空白區(qū)，目前為止尚無被證明有效及安全的治療措施。另外，關(guān)于什么是治療效果也沒有普遍被接受的定義。

(二)什么樣的治療可以改善NAFLD兒童ALT水平？ ALT是臨床研究最多的結(jié)局變量，但根據(jù)包括TONIC研究的多數(shù)臨床試驗報道證明維生素E及二甲雙胍均不能改善NAFLD兒童ALT水平。關(guān)于二十二碳六烯酸、熊去氧膽酸、益生菌及低果糖飲食等治療措施的試點研究均未見顯著療效。尚無通過臨床驗證能降低ALT水平的藥物，但初步研究表明半胱胺酸、鼠李糖乳桿菌GG、低脂或低糖飲食及減肥均可能有效。雖然已有報道改變生活方式的干預(yù)措施可以降低ALT，但由多數(shù)研究設(shè)計及方法有診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、基線ALT水平偏低、干預(yù)模式復(fù)雜且沒有健康對照等局限性。目前尚無法證明具體什么樣的飲食、什么樣的鍛煉或減肥到什么程度才能降低血清ALT水平。

(三)什么樣的治療措施可以改善組織學(xué)病變？ 目前研究沒有提示任何藥物或保健品能夠改善NAFLD患兒脂肪肝，相比之下，有證據(jù)表明調(diào)整營養(yǎng)、運(yùn)動或減肥均可能改善脂肪肝。目前為止，治療不能改善炎癥反應(yīng)(門脈區(qū)及肝小葉)或纖維化。TONIC研究表明，無論維生素E或二甲雙胍，治療2年后與安慰劑相比均可顯著改善肝細(xì)胞氣球樣變。在維生素E組肝細(xì)胞氣球樣變好轉(zhuǎn)38%，二甲雙胍組改善39%，而安慰劑組僅改善17%。為了研發(fā)NAFLD兒童有效的治療措施，需要大樣本，設(shè)計良好的臨床研究。

(四)兒童NAFLD減重手術(shù)效果怎樣？ 因兒童NAFLD常合并嚴(yán)重肥胖癥且尚無規(guī)范治療措施，歐洲兒童胃腸病肝病及營養(yǎng)協(xié)會于2015年發(fā)布關(guān)于青少年減重手術(shù)的詳細(xì)聲明，其中包括NAFLD[5]。雖然青少年減重手術(shù)后體重得以顯著下降，目前暫沒有關(guān)于嚴(yán)重肥胖的青少年減重與NAFLD的研究數(shù)據(jù)。NAFLD青少年的減重手術(shù)應(yīng)該在具備多學(xué)科團(tuán)隊的中心認(rèn)真評估NAFLD基線病理學(xué)特點后進(jìn)行，而且應(yīng)進(jìn)行長期隨訪。

六、結(jié)論

NAFLD是兒童期最常見的慢性肝病，全國性研究已經(jīng)提供兒童期ALT水平參考范圍，應(yīng)鼓勵臨床實驗室利用已發(fā)表的數(shù)據(jù)促進(jìn)兒童檢測值的標(biāo)準(zhǔn)化。雖然關(guān)于兒童NAFLD及NASH非創(chuàng)傷性血液及影像學(xué)指標(biāo)的研究較多，仍需要在臨床工作中進(jìn)一步驗證。可疑NAFLD兒童中肝穿刺是安全的，并已證明為慢性肝臟生化學(xué)異常的患兒提供具有臨床意義的資料。NAFLD在兒童期及成人早期可能會發(fā)展成為肝硬化，并可能需要肝移植。除了肝臟方面的不良結(jié)局，兒童NAFLD與高脂血癥、高血壓及早期心功能不全等相關(guān)，且能影響生活質(zhì)量。目前的治療措施需要個體化，包括營養(yǎng)、鍛煉及精神健康等方面的生活方式優(yōu)化。兒童NAFLD藥物治療方面的探索仍在進(jìn)行中。

[1] Molleston JP, Schwimmer JB, Yates KP, et al. Histological abnormalities in children with nonalcoholic fatty liver disease and normal or mildly elevated alanine aminotransferase levels. J Pediatr, 2014,164:707-713.

[2] Awai HI, Newton KP, Sirlin CB, et al. Evidence and recommendations for imaging liver fat in children, based on systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol,2014,12: 765-773.

[3] Mellinger JL, Pencina KM, Massaro JM, et al. Hepatic steatosis and cardiovascular disease outcomes: an analysis of the Framingham Heart Study. J Hepatol,2015,63:470-476.

[4] Ballestri S, Lonardo A, Bonapace S, et al. Risk of cardiovascular, cardiac and arrhythmic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol, 2014,20:1724-1745.

[5] Nobili V, Vajro P, Dezsofi A, et al. Indications and limitations of bariatric intervention in severely obese children and adolescents with and without nonalcoholic steatohepatitis: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015,60:550-561.

(本文編輯：張苗)

200000 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

2016-09-20)