趙 銳 李 艷

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科，武漢市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

綜 述

睪酮對血管功能及動脈粥樣硬化的影響及其機制的研究進展▲

趙 銳 李 艷

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科，武漢市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

血清睪酮濃度降低與男性心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。睪酮能夠調(diào)節(jié)血清膽固醇代謝、內(nèi)皮細胞功能紊亂、炎癥等與動脈粥樣硬化相關(guān)的危險因素，降低心血管事件的發(fā)生，并具有舒張血管的作用，還可增加心肌供血，改善心絞痛患者的臨床癥狀。此外，睪酮還具有抗動脈粥樣硬化的作用，睪酮的缺乏會促使早期動脈粥樣硬化形成。本文就睪酮對血管功能及動脈粥樣硬化的影響及其機制的研究進展進行綜述，為睪酮作為激素替代療法治療或預(yù)防心血管疾病提供理論參考。

睪酮；血管；功能；動脈粥樣硬化；綜述

睪酮由睪丸間質(zhì)細胞及腎上腺皮質(zhì)合成并分泌，受下丘腦-垂體的負反饋系統(tǒng)所調(diào)控，血液循環(huán)中高達80%的睪酮與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，游離睪酮占2%。睪酮主要在肝臟代謝生成17-酮類衍生物，從尿液中排出。睪酮在人體內(nèi)發(fā)揮重要的生理功能：(1)促進精子的生成和成熟；(2)刺激男性生殖系統(tǒng)的發(fā)育；(3)維持男性正常性功能；(4)促進骨骼、肌肉生長和蛋白質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可調(diào)節(jié)血脂、血糖、同型半胱氨酸等物質(zhì)代謝，并具有抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的作用，其水平與男性冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病率密切相關(guān)[1]。有研究認為，血清睪酮水平降低可作為心血管疾病的獨立危險因素[2]。雄激素阻斷療法治療前列腺癌，增加了患者因糖尿病以及CHD等心血管相關(guān)疾病死亡的風(fēng)險[3]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，切除睪丸的雄性動物模型AS斑塊形成增多，及時補充睪酮后AS斑塊明顯減少，表明睪酮具有抗AS功能[4]。但睪酮能否用于人類心血管疾病的預(yù)防或治療仍存在爭議。本文就睪酮對血管功能及AS的影響及其可能機制的研究進展進行綜述。

1 睪酮與血管功能及血管炎癥的關(guān)系

1.1 睪酮調(diào)節(jié)血管舒張 Hougaku等[5]的研究結(jié)果顯示，低水平血清睪酮是反映進行性動脈僵硬、評估收縮期和舒張終末期頸動脈直徑和血壓的重要指標，與年齡、血壓、血糖、體重指數(shù)、膽固醇等危險因素?zé)o關(guān)，但與男性體內(nèi)的氧化應(yīng)激增加和抗氧化能力降低相關(guān)[6]，這可能是血管損傷和反應(yīng)性降低的潛在機制。血管反應(yīng)在男性勃起功能障礙中起主要作用，男性血清睪酮水平降低與勃起功能障礙和AS密切相關(guān)，生理劑量的睪酮可以抑制AS的發(fā)生。在心血管事件發(fā)生之前的3～5年，勃起功能障礙被認為是AS的首個臨床表現(xiàn)[7]。動物實驗研究表明，睪酮可通過非基因調(diào)控機制迅速使血管松弛，且與血管內(nèi)皮細胞功能無關(guān)[8]。然而，也有研究顯示，內(nèi)皮細胞功能紊亂可抑制睪酮調(diào)節(jié)血管的舒張作用，降低睪酮對血管舒張的敏感性[9]。上述研究結(jié)果表明，血清睪酮濃度降低對血管動力學(xué)和血管反應(yīng)性具有負面效應(yīng)。生理水平濃度的睪酮是調(diào)節(jié)血管舒張功能的重要因素，睪酮通過舒張血管，減少外周循環(huán)阻力，降低血壓，延緩AS的發(fā)展。

1.2 睪酮抑制血管炎癥 目前，AS被普遍認為是一種慢性炎性病理過程。高脂血癥和系統(tǒng)性炎癥可促使AS的發(fā)生，脂質(zhì)代謝紊亂和免疫缺陷可導(dǎo)致血管壁AS斑塊的形成。雖然導(dǎo)致心血管發(fā)生改變的啟動因素尚未明確，但激活的內(nèi)皮細胞促進白細胞黏附于血管壁是AS發(fā)生的早期事件。由于炎性白細胞的聚集和循環(huán)低密度脂蛋白(LDL)的沉積，使血管的滲透性增加。LDL在血管內(nèi)膜氧化生成具有促炎活性的氧化型LDL，進一步促使早期AS的形成。有研究報告，心血管疾病和2型糖尿病患者血清中白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等促炎細胞因子水平與血清睪酮水平呈負相關(guān)[10-11]。對性腺功能減退的心血管疾病患者實施雄激素替代治療，可顯著降低血清促炎細胞因子TNF-α水平，升高抗炎細胞因子白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平[12]。為進一步研究睪酮對系統(tǒng)性炎癥的影響，Corrales等[13]分離培養(yǎng)來源于雄激素缺乏的T2DM患者外周血單核細胞后發(fā)現(xiàn)，睪酮能顯著抑制促炎細胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β釋放。而Corcoran等[14]的研究表明，睪酮還可抑制CHD患者外周巨噬細胞TNF-α和IL-1β的釋放。睪酮對血管系統(tǒng)的抗炎活性可能是通過影響系統(tǒng)性炎癥或白細胞的激活，降低局部血管AS的發(fā)生。也有學(xué)者認為睪酮具有直接抗炎活性，但對于此觀點仍存有爭議。睪酮還能顯著抑制血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子，抑制TNF-α誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的炎癥損傷，表明睪酮具有抑制AS的功能[15]。有研究顯示，雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP1)表達[16]。上述研究結(jié)果說明，睪酮可能通過抑制促炎細胞因子的生成和釋放，促進抗炎細胞因子的合成以發(fā)揮潛在的抗血管炎癥功能。

2 睪酮調(diào)節(jié)血管舒張功能的潛在機制

2.1 參與調(diào)節(jié)離子通道 研究顯示，睪酮調(diào)節(jié)血管舒張的重要機制是通過調(diào)節(jié)K+離子通道的開放或Ca2+通道的關(guān)閉[17]。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮通過影響K+離子和Ca2+離子通道來調(diào)節(jié)血管的舒張。早期動物研究結(jié)果顯示，睪酮主要是通過影響K+離子通道調(diào)節(jié)小鼠主動脈和腸系膜動脈、兔冠狀動脈等血管的舒張功能。Deenadayalu等[18]運用膜片鉗技術(shù)研究豬的冠狀動脈時發(fā)現(xiàn)，Ca2+離子形成高電壓使K+離子通道激活是睪酮誘導(dǎo)血管舒張最重要的效應(yīng)調(diào)節(jié)器，在人乳腺內(nèi)動脈亦觀察到這種機制，K+離子通道電壓敏感抑制劑四乙胺能顯著降低睪酮誘導(dǎo)乳腺血管舒張[19]。睪酮通過調(diào)節(jié)細胞膜上離子通道的開放或關(guān)閉，快速舒張血管，降低血液外周阻力和血液循環(huán)過程中的剪切力，保護心血管系統(tǒng)。

2.2 調(diào)節(jié)一氧化氮生成 一氧化氮具有舒張血管功能，用于臨床高血壓和心絞痛的治療[20]，睪酮不僅能調(diào)節(jié)離子通道，還可以影響血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮[21]。睪酮和雙氫脫氧睪酮可使HUVECs的一氧化氮合成酶(NO synthase，NOS)表達增加和磷酸化增多，從而增加一氧化氮的合成[22-23]。勃起功能障礙患者的血清游離睪酮水平與陰莖海綿體動脈的順應(yīng)性呈正相關(guān)，表明游離雄激素可調(diào)節(jié)陰莖內(nèi)血管的舒張功能，睪酮最重要的功能是調(diào)節(jié)一氧化氮的生成及其相關(guān)的信號通路，而陰莖內(nèi)NOS的含量依賴于體內(nèi)足夠雄激素[24]。雄激素的缺乏導(dǎo)致神經(jīng)元的NOS合成減少，使陰莖勃起過程中海綿體內(nèi)血管壓力降低，引起勃起功能障礙，而睪酮的替代治療能夠?qū)⑵溲杆倌孓D(zhuǎn)。睪酮除了能直接調(diào)節(jié)NOS合成外，還可影響磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase 5，PDE5)的基因表達。PDE5可控制血管舒張第二信使環(huán)烏苷酸的降解，其抑制劑已經(jīng)成為治療勃起功能障礙的一線藥物[25]。PDE5抑制劑的療效取決于體內(nèi)雄激素水平，當(dāng)雄激素缺乏時，PDE5抑制劑治療勃起功能障礙無效。因此，睪酮不僅通過調(diào)節(jié)離子通道，還通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞生成并釋放一氧化氮或調(diào)節(jié)與血管舒張相關(guān)的基因等，共同調(diào)節(jié)血管的舒張。

3 睪酮對AS形成的影響

睪酮可以通過上調(diào)細胞增殖相關(guān)基因，促進血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖，同時抑制促炎細胞因子的釋放，降低炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的細胞凋亡，促進細胞增殖[26]。睪酮能夠激活生長抑制特異基因6抑制VSMCs鈣化，發(fā)揮心血管保護作用[27]。盡管VSMCs的增殖被認為與動脈粥樣硬化和血管的狹窄有關(guān)，但有研究表明VSMCs分泌的細胞外基質(zhì)如膠原蛋白、彈性蛋白能增加AS斑塊的穩(wěn)定性[28]，降低急性冠脈事件的發(fā)生。睪酮在AS過程中對VSMCs增殖和凋亡中的作用可能與斑塊發(fā)展過程中的不同階段有關(guān)。VSMCs增殖或脂質(zhì)在血管壁的堆積和血管內(nèi)膜炎癥可導(dǎo)致AS的發(fā)生，進而引起血管內(nèi)膜增厚導(dǎo)致血流異常改變，從而影響血流剪切力、血壓等，最終影響血管功能。血管內(nèi)膜厚度(intima-media thickness，IMT)亦與AS有關(guān)，可以用來評估動脈粥樣硬化的心血管疾病患者是否康復(fù)。男性血清低水平睪酮與IMT厚度進行性增加相關(guān)，且與年齡和其他心血管疾病的危險因素?zé)o關(guān)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，血清睪酮濃度降低與男性心血管疾病的高發(fā)病率相關(guān)，給予血清睪酮濃度低的男性長期補充睪酮后，可減少心肌缺血導(dǎo)致的心絞痛發(fā)生[30]。睪酮不僅可以抑制炎癥效應(yīng)，還可以調(diào)控VSMCs的增殖增加AS斑塊的穩(wěn)定性等，以延緩或抑制AS等來改善心血管病患者的臨床癥狀。

4 睪酮發(fā)揮生物學(xué)活性的潛在機制

4.1 雄激素受體機制 目前對睪酮研究主要集中在雄激素受體機制，睪酮通過雄激素受體激活或抑制相關(guān)的信號通路，進而發(fā)揮其生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮對血管的長期調(diào)節(jié)依賴于雄激素受體，通過調(diào)節(jié)與雄激素受體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)血管舒張功能的調(diào)節(jié)，并能使HUVECs合成NOS增加，雄激素受體阻斷劑可顯著減少NOS生成[31]。而雄激素受體基因敲除鼠的大動脈NOS合成和磷酸化減少，表明一氧化氮生成依賴雄激素受體的激活，睪酮可能通過雄激素受體調(diào)節(jié)NOS基因轉(zhuǎn)錄，進而使一氧化氮合成增加。Vignozzi等[32]在體外分離培養(yǎng)人良性前列腺增生患者的基質(zhì)細胞標本時，用DTH進行預(yù)處理后，顯著抑制NF-κB激活，抑制炎癥因子IL-6、IL-8的分泌，提示DTH顯著減少細胞因子刺激產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。Norata等[33]認為DTH能抑制細菌脂多糖誘導(dǎo)HUVCs表達MCP1，這種抑制效應(yīng)可被雄激素受體拮抗劑消除。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體與NF-κB相互拮抗的作用和影響是雙向的，炎癥可激活NF-κB 干擾正常的雄激素受體信號通路，而雄激素受體信號通路的激活可抑制NF-κB基因轉(zhuǎn)錄[34]?，F(xiàn)已普遍認為炎癥是AS發(fā)生的重要因素，炎性因子激活NF-κB信號通路可促使AS發(fā)生，睪酮可以通過雄激素受體信號通路抑制NF-κB信號通路，延緩AS的發(fā)生或者提供潛在的保護機制。

4.2 其他機制 睪酮對血管舒張的快速反應(yīng)性是基于離子通道研究得出的結(jié)論，是與雄激素受體無關(guān)的非蛋白合成過程[17]。氟他米特(雄激素受體阻滯劑)不能抑制睪酮對大鼠的冠狀動脈的舒張作用，說明睪酮發(fā)揮舒張血管功能的作用可能不依賴于雄激素受體。而其他有關(guān)雄激素受體拮抗劑的研究結(jié)果也顯示，細胞內(nèi)和細胞膜上的雄激素受體與睪酮快速舒張血管功能無關(guān)[35]。Kelly等[36]發(fā)現(xiàn)，睪丸閹割并敲除雄激素受體基因的小鼠血清IL-6和TNF-α水平顯著升高，而且小鼠血管容易形成早期動脈粥樣硬化的脂肪條紋；當(dāng)補充睪酮后，同組小鼠血清IL-6水平顯著降低，同時降低血管脂質(zhì)沉積減少脂肪條紋形成和細胞單核/巨噬細胞等炎癥細胞的聚集。盡管沒有合適的關(guān)于睪酮相關(guān)抗炎的標志物，現(xiàn)有研究表明睪酮抗AS的功能可能存在雄激素受體外的其他機制。

5 展 望

睪酮影響血管功能的機制極為復(fù)雜，可能與激素和(或)疾病的狀態(tài)相關(guān)。血清睪酮濃度降低可增加男性冠心病患病風(fēng)險。雄激素替代治療可能可通過睪酮抑制心肌重塑、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌活性和抑制炎癥細胞因子等作用機制，以提高心肌缺血的閾值和改善生活質(zhì)量。有研究報告睪酮可以緩解冠心病患者心絞痛發(fā)生、改善心肌缺血，但還存在不少爭議。因此，還需要進行更長期的臨床觀察和更深入的基礎(chǔ)研究，進一步探索兩者的關(guān)系，為男性冠心病防治提供理論依據(jù)。

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國家臨床重點專科建設(shè)項目[財社(2010)305號]

趙銳(1982～)，男，碩士，主管技師，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機制。

李艷(1961～)，女，博士，教授，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機制，E-mail：yanlitf1120@163.com。

R 543.5

A

0253-4304(2016)04-0533-24

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.04

2015-09-31

2015-12-16)