200433　上?！〉诙娽t(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

?

慢性HBV感染者不同臨床階段HBsAg定量檢測(cè)及其相關(guān)性研究進(jìn)展

余思雨李成忠

200433上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

HBV感染呈世界性流行，雖然近年來抗病毒治療取得重大進(jìn)展，但感染現(xiàn)狀仍不容樂觀，尤其在HBV感染高流行區(qū)的中國(guó)。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，每年死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的人數(shù)約有100萬人[1]。HBsAg的清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒治療的最理想終點(diǎn)。雖然血清HBsAg消失并不完全意味著HBV感染的徹底終結(jié)(如HBsAg陰性隱匿性CHB)，但慢性HBV感染者出現(xiàn)血清HBsAg消失之后肝癌的機(jī)會(huì)及HBV感染相關(guān)死亡危險(xiǎn)顯著降低。但HBsAg作為診斷HBV感染最基本的血清學(xué)指標(biāo)，自1965年被Blumberg發(fā)現(xiàn)以來，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，主要通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)的方法檢測(cè)并主要用于對(duì)HBV感染者的定性診斷。近年來，隨著HBsAg定量檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，HBsAg定量及其相關(guān)研究的逐漸開展，HBsAg定量的臨床應(yīng)用價(jià)值日益受到人們關(guān)注，但目前研究尚存在很多不完善之處。本文就HBsAg定量檢測(cè)的臨床意義及其相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

一、HBsAg的合成及HBsAg的定量檢測(cè)方法

HBsAg主要產(chǎn)生途徑是以共價(jià)閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸(HBV cccDNA)為模板，轉(zhuǎn)錄生成前基因mRNA，進(jìn)而生成HBsAg；次要途徑是翻譯宿主基因中整合的HBV DNA片段轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物。血液中HBsAg主要以Dane顆粒、球形顆粒、管形顆粒三種形式存在，Dane顆粒是含有HBV DNA的感染性顆粒，其余兩種為非感染性顆粒，后者的分泌量是前者的103～105倍[2]。血清HBsAg定量檢測(cè)結(jié)果一般是三種形式的HBsAg的總和，目前的檢測(cè)方法還不能將感染性和非感染性顆粒區(qū)分開來。

目前國(guó)內(nèi)多采用雅培公司(Architect HBsAg QT)的化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(chemiluminescent mic -ropaticle immuneoassay，CMIA)及羅氏公司(Elecsys HBsAgⅡ)的電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)(electro-chem-iluminescence immunoassay，ECLIA)。雅培公司的CMIA是全自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)，檢測(cè)范圍為0.05～250 IU/mL，標(biāo)本經(jīng)500倍稀釋后線性范圍可達(dá)0～125 000 IU/mL，但需手工稀釋；羅氏ElecsysHBsAg Ⅱ Quant HBsAg定量檢測(cè)上限可達(dá)52 000 IU/mL，稀釋過程由儀器完成，誤差相對(duì)較小。盛歡等[3]用羅氏和雅培試劑對(duì)患者標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)定量檢測(cè)結(jié)果分布在1～50 000 IU/mL范圍時(shí)，兩種方法檢測(cè)結(jié)果之間差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果之間具有良好的互換性。Sonneveld等[4]對(duì)上述兩種檢測(cè)方法進(jìn)行了對(duì)比分析，也發(fā)現(xiàn)兩種方法相關(guān)性良好。

二、應(yīng)用血清HBsAg評(píng)估HBV復(fù)制活性

(一)HBsAg和HBV DNA的關(guān)系血清HBV DNA是反映乙肝病毒復(fù)制載量的重要標(biāo)準(zhǔn)，是監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展和評(píng)價(jià)抗病毒治療療效的重要依據(jù)，但單憑血清HBV DNA效價(jià)的變化尚不能充分反映HBV復(fù)制活動(dòng)。近年大多研究結(jié)果證實(shí),血清HBsAg定量值與患者血清 HBV DNA水平呈正相關(guān)性, HBsAg的變化可預(yù)測(cè)HBV DNA的變化，血清 HBsAg效價(jià)一定程度上可以反映CHB患者病毒復(fù)制的水平[5]。但血清HBsAg與HBV DNA的相關(guān)性受慢性HBV感染的感染狀態(tài)及病程、基因型、基因變異、抗病毒治療等多種因素的影響，關(guān)于兩者相關(guān)性的意見尚不統(tǒng)一。

認(rèn)為血清HBsAg定量值與HBV DNA呈正相關(guān)的研究占絕大多數(shù)。如裴彥禎等[6]研究認(rèn)為，HBeAg陽性CHB患者血清HBsAg濃度與HBV DNA間存在較好的相關(guān)性，而在HBeAg陰性的CHB患者中定量HBsAg與HBV DNA 間不存在相關(guān)性。另有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，血清HBsAg定量水平與血清HBV DNA呈正相關(guān)性，在HBeAg陽性患者中，兩者相關(guān)性更顯著[7,8]。Jaroszewicz等[9]在一項(xiàng)對(duì)歐洲慢性HBV感染人群不同自然病程HBsAg水平的研究中發(fā)現(xiàn)，D基因型CHB患者在免疫清除(IC)期、低復(fù)制(LR)期及HBeAg陰性肝炎(ENH)期，血清HBsAg濃度與血清HBV DNA有顯著正相關(guān)性，而在A基因型，兩者無顯著相關(guān)性。Nguyen等[10]對(duì)亞洲人群的研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染者自然病程的四個(gè)時(shí)期，在IC期血清HBsAg效價(jià)與血清HBV DNA水平呈顯著正相關(guān)，而其余三期患者血清中兩者無明顯相關(guān)性。Kim等[11]研究則發(fā)現(xiàn)，在免疫耐受(IT)組、IC組和HBeAg陽性CHB組，血清HBsAg水平與血清HBV DNA水平呈正相關(guān)。

值得關(guān)注的是，有少數(shù)研究認(rèn)為血清HBsAg水平與血清HBV DNA水平呈負(fù)相關(guān)或兩者無明顯相關(guān)性。如Ozdil等[12]研究發(fā)現(xiàn)高HBV DNA 患者血清HBsAg定量水平反而更低，血清HBsAg與HBV DNA之間呈弱相關(guān)或無明顯相關(guān)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，在IT期及IC期血清中HBsAg與DNA呈較強(qiáng)負(fù)相關(guān)，特別是免疫耐受期兩者的相關(guān)性最強(qiáng)(r=- 0.455，P<0.001)；在LR期及ENH期兩者相關(guān)性較弱或無明顯相關(guān)性[13]。

(二)HBsAg和HBV cccDNA的關(guān)系HBV cccDNA是HBV持續(xù)感染和HBV復(fù)制的關(guān)鍵因素，是評(píng)價(jià)HBV感染狀態(tài)及治療效果最客觀、最敏感的指標(biāo)，較血清HBV DNA更能準(zhǔn)確反映被感染細(xì)胞的數(shù)量。但肝組織HBV cccDNA目前檢測(cè)方法還不統(tǒng)一，而且是一種侵入性檢查，檢測(cè)成本較高，給臨床應(yīng)用及普及帶來困難。

HBsAg是以HBV cccDNA為模板產(chǎn)生的，與HBV cccDNA或肝細(xì)胞內(nèi)HBV DNA存在很好的相關(guān)性，在抗病毒治療過程中和不同感染狀態(tài)下，兩者的變化也呈同步關(guān)系，可反映肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA的含量，是評(píng)價(jià)感染細(xì)胞數(shù)的一種新型的非侵入性、成本低、檢測(cè)簡(jiǎn)便快速的替代指標(biāo)[14,15]。但兩者的相關(guān)性在不同感染狀態(tài)(HBeAg陽性/陰性)下不同，如Thompson等[8]研究認(rèn)為HBeAg陽性CHB患者的血清HBsAg水平與肝組織內(nèi)HBV cccDNA呈正相關(guān)，而HBeAg陰性CHB患者的血清HBsAg與肝組織內(nèi)HBV cccDNA相關(guān)性較差。因此，結(jié)合HBV感染自然史，應(yīng)用血清HBsAg定量可較準(zhǔn)確估測(cè)體內(nèi)的HBV cccDNA含量，反映病毒復(fù)制水平。

臨床上，HBsAg與病毒復(fù)制水平不相關(guān)的典型為隱匿性慢性乙型肝炎[血清HBsAg 陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)]。導(dǎo)致血清HBsAg水平與病毒復(fù)制水平呈不相關(guān)或相關(guān)性較差的重要因素之一為病毒變異導(dǎo)致HBsAg的表達(dá)和(或)分泌障礙、HBV復(fù)制受影響等。HBV變異包括S基因區(qū)、X基因、前C/C基因、P基因的變異。Chaudhuri等[16]研究表明，前S1/S2可出現(xiàn)多種變異情況，均可導(dǎo)致中、小蛋白表達(dá)減少和/或大蛋白的阻遏作用減弱，大蛋白過度表達(dá)，從而使HBsAg分泌受抑制。關(guān)于X基因突變的研究認(rèn)為，X基因突變通過HBx(X蛋白)、BCP等多種變異，可顯著增強(qiáng)病毒復(fù)制水平[17]。而前C區(qū)缺失變異，影響病毒包裝信號(hào)的功能，減少病毒性顆粒形成[18]。近年來，有較多研究認(rèn)為，HBV的C基因截短使HBV變異體復(fù)制與包裝效率大大提高[19,20]。有研究報(bào)道，C基因截短的HBV變異株與野生株共存，當(dāng)變異株所占比例大于50%時(shí)，則以抑制野生病毒株為主，總病毒量下降[20]。P基因區(qū)編碼的是HBV DNA聚合酶，并且與S基因區(qū)有部分重疊。有研究發(fā)現(xiàn)，P基因變異導(dǎo)致病毒復(fù)制水平下降，蛋白表達(dá)水平降低，影響HBsAg的表達(dá)、分泌和特性[21]。

三、血清HBsAg定量水平在HBV感染自然病程中的應(yīng)用價(jià)值

(一)血清HBsAg水平在慢性HBV感染者自然病程中呈動(dòng)態(tài)變化血中HBsAg在IT期的水平最高且水平較穩(wěn)定，約達(dá)5 log10IU/mL；IC期血清HBsAg水平下降，約為4 log10IU/mL；在免疫控制期或LR期，血清HBsAg呈最低水平，臨床一般表現(xiàn)為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，每年HBsAg下降>1 log10IU/mL反映免疫控制病毒較好；免疫激活期，HBsAg、HBV DNA再次升高，表現(xiàn)為HBeAg陰性或HBeAg陽性CHB[7]。Nguyen等[10]的一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群慢性乙型肝炎的研究發(fā)現(xiàn)，CHB自然病程中 ，IT期HBsAg水平最高(4.53 log10IU/mL)，HBeAg陽性的免疫激活期次之(4.03 log10IU/mL)、LR期或免疫控制期最低(2.86 log10IU/mL)，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[11]也有類似報(bào)道證實(shí)血清HBsAg定量在慢性HBV感染病程中的變化規(guī)律。

以上血清HBsAg定量水平在未經(jīng)抗病毒治療的HBV感染的一般趨勢(shì)，可幫助我們判斷患者的免疫狀態(tài)，決定啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)及選擇抗病毒策略。

(二)血清HBsAg定量水平在預(yù)測(cè)自發(fā)性HBeAg清除、HBsAg清除中的應(yīng)用Chan等[22]在關(guān)于HBeAg陰性CHB患者自發(fā)性HBsAg清除的影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，在隨訪(88±26)個(gè)月后，有12%的患者發(fā)生HBsAg清除；發(fā)生HBsAg清除患者的血清HBsAg水平[(1.30 ± 1.27) log10IU/mL]明顯低于未發(fā)生HBsAg清除患者的血清HBsAg水平[(2.96 ± 0.84) log10IU/mL；P< 0.001]；HBsAg<100 IU/mL預(yù)測(cè)血清HBsAg清除的敏感性和特異性分別為75%和91%。相關(guān)的一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，HBV為C基因型或B基因型的HBeAg陰性CHB患者，其血清HBV DNA檢測(cè)不出或者血清HBsAg<100 IU/mL比HBV DNA≥200 000 IU/mL或HBsAg≥1000 IU/mL者有更高的HBsAg清除率； HBsAg定量值范圍≥1000 IU/mL、100～999 IU/mL和<100 IU/mL的13年累計(jì)HBsAg清除率分別為16.8%、53.6%和75.4%[23]。馮振華等[24]對(duì)慢性HBV攜帶的孕婦產(chǎn)后自發(fā)HBeAg和HBsAg血清清除或轉(zhuǎn)換的病毒學(xué)因素分析也有類似發(fā)現(xiàn)：當(dāng)HBsAg <1×104IU/mL時(shí)，隨訪期間自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為92.3%，且當(dāng)HBsAg<100 IU/mL時(shí)，更易發(fā)生自發(fā)HBsAg血清清除。

(三)應(yīng)用血清HBsAg定量水平鑒別活動(dòng)性與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者血清HBV DNA及HBeAg效價(jià)是評(píng)價(jià)HBV感染后HBV復(fù)制活性及傳染性的重要指標(biāo)，但存在局限性，尤其對(duì)于HBeAg陰性CHB患者。臨床上有一部分患者在成為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者后發(fā)生再激活，而成為HBeAg陰性CHB；前者預(yù)后與未感染HBV的正常人群無差異，但后者可進(jìn)展為肝硬化，預(yù)后差；因此，患者在發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)后，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制情況及生化指標(biāo)，但ENH患者的HBV DNA水平波動(dòng)大，可降至2000 IU/mL以下，而ALT可處于正常范圍，因此依據(jù)HBV DNA水平及ALT值很難與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者相區(qū)別[14]。研究表明，血清HBsAg水平與肝炎活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，HBeAg陰性CHB患者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者相比，HBsAg水平相對(duì)較高[7,25-26]。Brunetto等[25]研究顯示，血清HBsAg< 1000 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)94%～100%的非活動(dòng)性HBsAg攜帶者。Sonneveld等[26]研究也認(rèn)為檢測(cè)血清HBsAg和HBV DNA水平，可準(zhǔn)確鑒別非活動(dòng)性HBsAg攜帶者和HBeAg陰性CHB患者。因此，聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清HBsAg及HBV DNA有助于區(qū)分活動(dòng)性和非活動(dòng)性HBV感染者。但鑒別活動(dòng)性CHB與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的HBsAg及HBV DNA臨界值的確定尚需進(jìn)一步的深入研究。

近年來，有研究對(duì)HBsAg定量值鑒別非活動(dòng)性HBsAg攜帶者和HBeAg陰性CHB的作用提出了質(zhì)疑[27]。該研究納入233例單純慢性HBV感染(HBsAg水平均>250 IU/mL)且無肝硬化或肝癌的患者，按所處自然史不同階段分為IT期29例、HBeAg陽性未治療CHB 49例、非活動(dòng)攜帶狀態(tài)91例(隨訪至少1年，每3～4個(gè)月檢測(cè)一次，ALT正常、HBV DNA<2000 IU/mL)以及HBeAg陰性未治療CHB 64例，比較各組之間的血清HBsAg值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非活動(dòng)攜帶者的HBsAg水平與HBeAg陰性CHB的HBsAg水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(這兩組中HBsAg<2000 IU/mL患者比例分別為51.6%和59.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)(P=0.247)。雖然此項(xiàng)研究為橫斷面研究，沒有縱向動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清HBsAg定量值的變化，但其結(jié)果值得關(guān)注。

四、應(yīng)用血清HBsAg水平可預(yù)估抗病毒治療應(yīng)答情況

HBsAg陰轉(zhuǎn)是抗病毒治療的理想目標(biāo)。其水平可預(yù)測(cè)抗病毒治療中HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBV DNA水平，判斷患者長(zhǎng)期預(yù)后。

(一)HBsAg定量檢測(cè)在干擾素抗病毒治療中的價(jià)值HBsAg水平及下降幅度對(duì)Peg-IFN抗HBV治療中的應(yīng)答有強(qiáng)預(yù)測(cè)作用。HBeAg陽性CHB患者，HBsAg定量水平的變化可預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。有研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性CHB患者采用聚乙二醇干擾素(PegIFN)治療24周時(shí)，HBsAg<300 IU/mL者發(fā)生持續(xù)應(yīng)答率為62%，HBsAg>300 IU/mL的CHB患者發(fā)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率僅為11%；HBsAg基線水平<300 IU/mL且HBsAg下降幅度> 1 log10IU/mL聯(lián)合預(yù)測(cè)發(fā)生持續(xù)應(yīng)答的特異性為96%，陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為75%和85%[28]。Chan等[29]認(rèn)為，如果治療12周時(shí)HBsAg水平>20 000 IU/mL，則發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性較低。應(yīng)用PegIFN-α-2a治療后6個(gè)月HBsAg<1500 IU/mL的患者及治療后6個(gè)月發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中，有17.6%發(fā)生HBsAg清除。Sonneveld等[30]發(fā)現(xiàn)，PegIFN-α-2b治療后26周出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBV DNA<2000 IU/mL的患者，在開始治療的第4周，血清HBsAg水平下降更明顯，如治療12周HBsAg水平仍沒有變化，則獲得應(yīng)答的概率僅為3%。

在HBeAg陰性的患者，目前臨床研究表明，采用PegIFN治療的HBeAg陰性患者中，可以根據(jù)治療12周或24周HBsAg效價(jià)下降情況來預(yù)測(cè)應(yīng)答情況[31]。有研究結(jié)果顯示，治療12周HBsAg下降0.5 log10IU/mL、24周后下降1 log10IU/mL對(duì)SVR的陽性預(yù)測(cè)值分別為89%、92%，陰性預(yù)測(cè)值分別為90%、97%。因此，認(rèn)為早期HBsAg下降水平對(duì)HBeAg陰性的CHB患者接受PegIFN治療后是否發(fā)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[31]。一項(xiàng)HBeAg陰性患者給予PegIFN治療的研究中，研究者比較SVR組與非SVR組的血清HBV DNA基線水平、血清HBsAg基線水平及下降幅度發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA基線水平在兩組之間無明顯差異，但血清HBsAg在SVR患者中的基線水平明顯低于非SVR患者中的基線水平；抗病毒治療過程中，SVR患者血清HBsAg在12周、24周的下降幅度高于非SVR患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療24周血清HBsAg水平< 1500 IU/mL及下降幅度≥1 log10IU/mL的患者，可獲得較高的48周治療應(yīng)答率[32]。Rijckborst等[33]研究也證實(shí)，治療12周后，血清HBsAg濃度下降>2 log10IU/mL且HBV DNA定量下降>2 log10IU/mL的患者中，有39%可能獲得持續(xù)應(yīng)答，而血清HBsAg濃度不降、HBV DNA下降<2 log10IU/mL，獲得持續(xù)應(yīng)答可能性很小。

因此，無論是HBeAg陽性或是陰性的CHB患者，在治療結(jié)束時(shí)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰或降至最低檢測(cè)限以下、HBeAg出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但HBsAg下降不明顯，可考慮延長(zhǎng)療程或者調(diào)整治療方案[34,35]，以求提高抗病毒療效。

(二)血清HBsAg定量檢測(cè)在核苷(酸)類似物抗病毒治療中的價(jià)值核苷(酸)類似物的作用機(jī)制是直接抑制HBV多聚酶和病毒復(fù)制，不直接影響HBsAg的合成，且核苷(酸)類似物存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)等因素，影響了HBsAg定量預(yù)測(cè)核苷(酸)類似物抗HBV療效的價(jià)值。但有相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療中，血清HBsAg效價(jià)的基線水平及治療中的變化，對(duì)療效監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)停藥或者預(yù)測(cè)停藥后應(yīng)答方面具有重要價(jià)值[29,36-38]。Wursthorn等[36]對(duì)替比夫定治療的HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行3年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)各監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)HBsAg水平較基線水平顯著下降，6%的患者HBsAg清除；根據(jù)治療24周及48周HBsAg降幅，血清HBsAg變化分為快速下降型(≥1 log10IU/mL)、緩慢下降型(0～1 log10IU/mL)及穩(wěn)定型， HBsAg消失率呈遞減趨勢(shì)，穩(wěn)定型HBsAg消失率為0%，也就是說早期HBsAg下降幅度越大，HBsAg清除的可能性越大。Seto等[37]對(duì)322例口服拉米夫定抗病毒治療至少10年的研究也得出類似結(jié)論。另有研究表明，在替比夫定治療第24周和52周HBsAg定量下降速率能很好預(yù)測(cè)停藥后的應(yīng)答情況，且治療104周時(shí)HBsAg定量<2 log10IU/mL預(yù)測(cè)終止治療后持續(xù)應(yīng)答的陽性預(yù)測(cè)值為93%，陰性預(yù)測(cè)值為100%[38]。Chan等[29]認(rèn)為，患者應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療過程中HBsAg<100 IU/mL可作為停藥指征且停藥后復(fù)發(fā)率較低。

應(yīng)用血清HBsAg定量下降幅度及定量值作為停藥指征及預(yù)測(cè)停藥后的復(fù)發(fā)率具有重要價(jià)值，但目前尚缺乏大樣本研究證實(shí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待加強(qiáng)。

(三)血清HBsAg濃度反彈與耐藥的關(guān)系有研究證實(shí)，抗病毒治療中發(fā)生耐藥時(shí)，血清HBsAg濃度反彈常常早于病毒學(xué)突破及生化學(xué)突破[35,39,40]。顧生旺等[35]收集病毒和肝功能基本正常的經(jīng)治患者，發(fā)現(xiàn)除極少數(shù)患者因停藥或過度疲勞致肝炎復(fù)發(fā)反彈，病毒和肝酶均明顯反彈外，大部分患者HBsAg反彈后HBV和肝功能仍基本正常。秦來英等[39]在研究拉米夫定治療期間患者血清HBsAg定量的變化中發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰后，HBsAg水平在CHB組與乙型肝炎肝硬化組比治療前均有明顯升高(P值均<0.01)，基因檢測(cè)結(jié)果顯示>50%的此類患者發(fā)生YMDD變異，對(duì)拉米夫定發(fā)生耐藥。這說明檢測(cè)血清HBsAg濃度可幫助臨床醫(yī)師提前發(fā)現(xiàn)和判斷患者病情及耐藥情況，以及時(shí)調(diào)整治療方案。Yeh等[40]研究也發(fā)現(xiàn)，接受核苷(酸)類似物抗病毒治療的CHB患者出現(xiàn)耐藥時(shí)，在發(fā)生病毒學(xué)及生化學(xué)突破前HBsAg濃度已有反彈。

五、小結(jié)

綜上所述，血清HBsAg定量在慢性HBV感染者自然病程中及抗病毒治療過程中均呈規(guī)律的動(dòng)態(tài)變化。監(jiān)測(cè)血清HBsAg為臨床醫(yī)師判斷啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)及選擇抗病毒策略提供了重要的指標(biāo)，其基線水平和降幅的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)獲得穩(wěn)定的遠(yuǎn)期療效也有一定的預(yù)測(cè)作用。但血清HBsAg合成分泌受基因型、HBV變異株、年齡、性別、人種、初次感染時(shí)間、檢測(cè)方法、治療策略等多種因素的影響，其具體的變化規(guī)律尚未知，與HBV DNA的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，區(qū)分非活動(dòng)性HBsAg攜帶者和HBeAg陰性CHB的價(jià)值遭到質(zhì)疑，對(duì)治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確，能產(chǎn)生應(yīng)答的血清HBsAg的基線水平不明確，最佳預(yù)測(cè)時(shí)點(diǎn)和最佳預(yù)測(cè)界值均不能確定。因此需要進(jìn)一步更深入、科學(xué)的研究。

參考文獻(xiàn)

1 Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection- natural history and clinical consequences.N Engl J Med, 2004, 350:1118-1129.

2 Stibbe W,Gerlich WH. Variable protein composition of hepatitis B surface antigen from different donors. Virology, 1982, 123: 436-442.

3 盛歡,胡曉波,許潔.兩種方法檢測(cè)HBsAg定量結(jié)果的臨床互認(rèn)研究.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2013, 28: 828-834.

4 Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA, et al. A comparison of two assays for quantification of Hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B. J Clin Virol, 2011, 51: 175-178.

5 Su TH, Hsu CS, Chen CL, et al.Serum hepatitis B surface antigen concentration correlates with HBV DNA level in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther, 2010, 15: 1133-1139.

6 裴彥禎,韓濤,馬曉艷，等.HBsAg及HBV DNA定量水平在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者中的變化.中華肝臟病雜志,2011,19: 743-746.

7 Chan HL，Wong VW，Wong GL，et al．A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B．Hepatology, 2010, 52: 1232-1241.

8 Thompson AJ,Nguyen T,Iser D, et al. Serum hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titers: disease phase influences correlation with viral load and intra-hepatic hepatitis B virus markers.Hepatology, 2010, 51:1933-1944.

9 Jaroszewicz J,Calle Serrano B,Wursthorn K,et al. Hepatitis B surface antigen(HBsAg)levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection:a European perspective．J Hepatol, 2010, 52: 514-522.

10Nguyen T,Thompson AJ,Bowden S,et al. Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia．J Hepatol, 2010, 52: 508-513.

11Kim YJ,Cho HC,Choi MS,et al．The change of the quantitative HBsAg level during the natural course of chronic hepatitis B. Liver Int, 2011, 31: 817-823.

12Ozdil B, Cosar AM, Akkiz H, et al．Negative correlation between viral load and HBsAg levels in chronic HBV-infected patients. Arch Virol, 2009, 154:1451-1455.

13徐美,吳金明,傅蓓蓓,等.乙型肝炎病毒慢性感染自然病程中HBsAg變化規(guī)律.醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43: 40-45.

14Chan HL,Wong VW, Tse AM ,et al.Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect Hepatitis B virus in the liver and predict treatment response. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 1462-1468.

15Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induces strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2006, 44: 675-684.

16Chaudhuri V1, Tayal R, Nayak B, et al. Occult hepatitis B virus infection in chronic liver disease: full-length genome and analysis of mutant surface promoter.Gastroenterology, 2004, 127: 1356-1371.

17劉愛平,葉軍,耿愛文.慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞內(nèi)HBsAg、HBcAg的表達(dá)與肝組織病理、血清HBV DNA定量關(guān)系.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2013,17: 16-19.

18Marusawa HI, Uemoto S,Hijikata M,et al．Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology, 2000, 31: 488-495.

19韓聚強(qiáng),胡大榮,熊錦華等.C基因截短的HBV復(fù)制與包裝.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2004,18: 39-42.

20Günther S,Piwon N,Jung A, et al.Enhanced replication contributes to enrichment of hepatitis B virus with a deletion in the core gene．Virology, 2000, 273: 286-299.

21Kremsdorf D,Garreau F,Duclos H, et al.Complete nucleotide sequence and viral envelope protein expression of a hepatitis B virus DNA derived from a hepatitis B surface antigen-seronegative patient．J Hepatol, 1993, 18: 244-250.

22Chan HL,Wong GL,Tse CH,et al．Viral determinants of hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. J Infect Dis, 2011, 204: 408-414.

23Liu J, Lee MH, Batrla-Utermann R, et al. A predictive scoring system for the seroclearance of HBsAg in HBeAg-seronegative chronic hepatitis B patients with genotype B or C infection. J Hepatol, 2013, 58: 853-860.

24馮振華,張姝,劉景麗,等.慢性HBV攜帶孕婦產(chǎn)后自發(fā)HBeAg和HBsAg血清清除或轉(zhuǎn)換的病毒學(xué)因素分析. 實(shí)用肝臟病雜志,2014,17: 376-379.

25Brunetto MR,Oliveri F,Colombatto P,et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carrier．Gastroenterology, 2010, 139: 483-490.

26Sonneveld MJ,Zoutendijk R,Janssen HL. Hepatitis B surface antigen monitoring and management of chronic hepatitis B.J Viral Hepat, 2011, 18: 449-457.

27Tan Z,Li M,Kuang X, et al. Clinical implications of hepatitis B surface antigen quantitation in the natural history of chronic hepatitis B virus infection. J Clin Virol, 2014, 59: 228-234.

28Chan HL,Wong VW,Chim AM,et al. Serum HBsAg quantification to predict response to peginterferon therapy of e antigen positive chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32: 1323-1331.

29Chan HL,Thompson A,Martinot-Peignoux M, et al．Hepatitis B surface antigen quantification: Why and how to use it in 2011-A core group report. J Hepatol, 2011, 55: 1121-1131.

30Sonneveld MJ,Rijckborst V,Boucher CA, et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology, 2010, 52: 1251-1257.

31Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al．Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009, 49: 1151-1157.

32肖作漢, 孟岡, 王立志. HBsAg定量對(duì)HBeAg陰性患者PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測(cè). 肝臟，2014, 19: 949-951.

33Rijckborst V,Hansen BE,Cakaloglu Y,et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic heaptitis Busing HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology, 2010, 52: 454-461.

34陳新月. 提高HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者持久免疫控制治療策略. 中華肝臟病雜志, 2013, 21: 484-487.

35顧生旺, 劉歡, 趙兵, 等. 552例乙型肝炎患者HBsAg與HBeAg定量反彈情況分析. 肝臟, 2015, 20: 495-497.

36Wursthorn K,Jung M,Riva A,et al．Kinetics of hepatitis B surface antigen decline during 3 years of telbivudine treatment in hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology, 2010, 52: 1611-1620.

37Seto WK, Wong DK, Fung J, et al. Reduction of hepatitis B surface antigen levels and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B patients receiving 10 years of nucleoside analogue therapy. Hepatology, 2013, 58: 923-931.

38Cai W, Xie Q, An B, et al. On-treatment serum HBsAg level is predictive of sustained off-treatment virologic response to telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. J Clin Virol, 2010, 48: 22-26.

39秦來英, 劉葵花, 張照華, 等. 拉米夫定治療期間患者血清乙型肝炎表面抗原定量的變化. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 602-602.

40Yeh CT. Development of HBV S gene mutants in chronic hepatitis B patients receiving nucleotide/nucleoside analogue therapy. Antivir Ther, 2010, 15: 471-475.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-30)

通信作者：李成忠，Email：leo_lee66@126.com