謝嵐　凌繼祖　李宇寧

·綜述·

兒童紫癜性腎炎的藥物治療

謝嵐凌繼祖李宇寧

在兒童繼發(fā)性腎小球疾病中，紫癜性腎炎是最常見的疾病，發(fā)病后，臨床表現(xiàn)具有多樣性，病情較輕時(shí)，表現(xiàn)出鏡下血尿、微量蛋白尿等情況，病情較重時(shí)，會(huì)進(jìn)展為腎功能不全，直至腎臟病終末期需要長(zhǎng)期進(jìn)行腎臟替代治療，對(duì)兒童的生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。因此，在臨床治療時(shí)，需要根據(jù)發(fā)病兒童的臨床表現(xiàn)、腎臟的病理結(jié)果選擇合適的治療方案。本文對(duì)藥物治療兒童紫癜性腎炎進(jìn)行綜述。

兒童，紫癜性腎炎，藥物，治療

紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）是人們俗稱的過(guò)敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP）對(duì)腎臟造成損害的疾?。?］。發(fā)生機(jī)制是機(jī)體的免疫功能發(fā)生了紊亂，導(dǎo)致系統(tǒng)性小血管炎，使皮膚出現(xiàn)紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)炎等癥狀，對(duì)腎臟造成了損害，從而被稱為紫癜性腎炎［2］。紫癜性腎炎的主要發(fā)病人群是以3～12歲的兒童為主，一些患兒在治療后，仍會(huì)出現(xiàn)腎功能不全導(dǎo)致腎衰竭的情況，因此，需要給予足夠的重視［3］。本文對(duì)藥物治療兒童紫癜性腎炎進(jìn)行綜述。

1　對(duì)兒童紫癜性腎炎的認(rèn)識(shí)

1.1兒童紫癜性腎炎發(fā)病機(jī)制紫癜性腎炎是兒童過(guò)敏性紫癜嚴(yán)重的并發(fā)癥中的一種，在兒童繼發(fā)性腎病中，具有較高的發(fā)病率。目前，紫癜性腎炎發(fā)生機(jī)制還不明確，但普遍的觀點(diǎn)是不具有明確性的感染源和過(guò)敏源在有遺傳背景的個(gè)體上，使機(jī)體發(fā)生異常免疫應(yīng)答，B細(xì)胞激發(fā)后，克隆、增殖，從而使機(jī)體的免疫球蛋白A（IgA）介導(dǎo)發(fā)生系統(tǒng)性、免疫性血管炎［4］。發(fā)生炎癥后，IgA在機(jī)體內(nèi)部能夠與食物、感染性抗原形成免疫復(fù)合物，然后在機(jī)體內(nèi)部的小血管壁上沉積，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致了多種炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而對(duì)血管壁造成了損傷。而免疫復(fù)合物在腎小球毛細(xì)血管叢和基底膜沉積時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，激活了血小板、凝血系統(tǒng)，使受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放出與Ⅷ因子相關(guān)性的抗原，血小板在血管內(nèi)膜黏附，腎小球微循環(huán)內(nèi)發(fā)生凝血，內(nèi)部沉積纖維蛋白，嚴(yán)重時(shí)會(huì)形成一種微血栓，從而減少了腎臟的血流量，加重了對(duì)腎臟的損害［5］。血小板釋放出多種具有活性的物質(zhì)，降低了腎小球的濾過(guò)功能，增加了通透性，對(duì)免疫復(fù)合物發(fā)生沉積起到了促進(jìn)的作用，這就進(jìn)一步加劇了對(duì)腎臟免疫的損傷。由于細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的生物活性較高，腎小球均參與其中，加重了腎小球的病變、功能性腎單位減少，嚴(yán)重時(shí)還伴有新月體形成和腎小管壞死。

1.2兒童紫癜性腎炎分類紫癜性腎炎臨床上的癥狀表現(xiàn)具有多樣性，病理表現(xiàn)也呈現(xiàn)出多樣性，并且病理表現(xiàn)與臨床癥狀表現(xiàn)具有不一致的情況，因此，在治療時(shí)需要將發(fā)病兒童的臨床癥狀和病理結(jié)果相結(jié)合，制定個(gè)性化的治療方案。根據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)制定的兒童紫癜性腎炎分為以下幾種類型［6］：①孤立性血尿或孤立性蛋白尿；②血尿或蛋白尿；③急性腎炎；④腎病綜合征；⑤急進(jìn)性腎炎；⑥慢性腎炎。紫癜性腎炎根據(jù)光鏡下腎小球的改變分為六型，其中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)分型中根據(jù)系膜病變分布分為a（局灶/節(jié)段）和b（彌漫病變）。Ⅰ：腎小球輕微改變。Ⅱ：?jiǎn)渭冃韵的ぴ錾?，不伴毛?xì)血管襻局灶性改變及新月體。Ⅱa：局灶節(jié)段性系膜增生；Ⅱb：彌漫性系膜增生。Ⅲ：系膜增生并出現(xiàn)局灶改變（血栓、壞死、新月體、硬化）。Ⅲa：局灶性改變；Ⅲb：新月體出現(xiàn)，但＜50%。Ⅳ：系膜增生，50%～75%腎小球有新月體或局灶性改變。Ⅳa：局灶性病變；Ⅳb：新月體50%～75%。Ⅴ：＞75%腎小球有新月體或局灶病變。Ⅴa：局灶性病變；Ⅴb：新月體。Ⅵ：膜增生性腎小球腎炎。

1.3兒童紫癜性腎炎的流行病學(xué)特征紫癜性腎炎可發(fā)生于起病后的任何年齡階段，Zaffanello M.［7］報(bào)道多數(shù)發(fā)生在過(guò)敏性紫癜病程的最初3個(gè)月，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。ChangWL［8］等人的研究發(fā)現(xiàn)，造成腎臟損害的因素與初發(fā)年齡較大、合并胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損害等具有一定的關(guān)系。Shin JI［9］等人的研究提出，導(dǎo)致紫癜性腎炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素與年齡大于10歲、紫癜復(fù)發(fā)、出現(xiàn)持續(xù)性紫癜或是嚴(yán)重腹痛等有關(guān)。因此，需要醫(yī)護(hù)人員在臨床治療中要密切觀察持續(xù)性紫癜、復(fù)發(fā)性紫癜、合并胃腸道損害以及年齡較大的患病兒童，在治療結(jié)束后隨訪時(shí)間達(dá)到6個(gè)月。

2　兒童紫癜性腎炎的藥物治療

兒童紫癜性腎炎的治療有激素治療、免疫制劑治療、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療等。治療中應(yīng)根據(jù)病理分級(jí)合理用藥。

2.1一般治療可依據(jù)腎臟受累的不同病變程度，輕度尿異常一般不特殊處理，以休息和保暖為主，避免接觸過(guò)敏源，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿液的變化等。對(duì)于其他臨床類型應(yīng)盡早做腎臟活檢，明確病理類型進(jìn)一步對(duì)應(yīng)治療。

2.2激素治療目前對(duì)于除激素及其他免疫抑制劑對(duì)兒童紫癜性腎炎的治療是否有效，還缺少確切的證據(jù)，并且對(duì)腎臟損害的預(yù)防和治療效果還存在不同的評(píng)價(jià)。在臨床治療中，常使用的藥物是潑尼松，劑量在1～2mg/（kg·d），當(dāng)治療起到一定的效果后，可以逐漸減少藥物劑量，直至停止用藥。在張京榮［10］的研究中，顯示大部分患兒使用激素治療有效。分析發(fā)現(xiàn)，早期使用激素能減少或者阻止IgA在腎小球系膜部位發(fā)生沉積，從而減少免疫反應(yīng)，降低了腎臟損傷的危險(xiǎn)。對(duì)于腎病水平蛋白尿、腎病綜合征或病理Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病情較重的患兒，可以使用激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療。在Fervenza［11］的研究中，對(duì)1960至2001年公開發(fā)表的26份治療及隨訪結(jié)果的研究表明，其中18份報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合使用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗凝劑能夠明顯改善預(yù)后，對(duì)早期強(qiáng)化治療持肯定態(tài)度；4份報(bào)道認(rèn)為對(duì)縮短療程及改善預(yù)后并無(wú)明顯益處而持懷疑態(tài)度。在26份報(bào)道中，8份研究中應(yīng)用大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，均提示有良好效果。

2.3免疫抑制治療

2.3.1雷公藤多苷。雷公藤多苷是從雷公藤的根芯中提取出來(lái)的，在原發(fā)性腎炎和繼發(fā)性腎炎中被廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制目前還不明確，可能與改善凝血功能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)具有一定的關(guān)系。對(duì)于孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理Ⅱ級(jí)的兒童，可以使用雷公藤多苷進(jìn)行治療，但每日的劑量不能超過(guò)60mg。在張俊貞［12］的綜述中認(rèn)為雷公藤多苷治療兒童紫癜性腎炎，能夠改善血液的高凝狀態(tài)，抑制相關(guān)細(xì)胞因子的水平，對(duì)輔助性的CD4+T細(xì)胞功能起到抑制作用，增加CD8+T細(xì)胞的功能，使腎小球和腎小管的功能得到恢復(fù)，但在研究中也明確指出，雷公藤多苷能夠使白細(xì)胞發(fā)生減少、肝功能異常等不良反應(yīng)的情況，因此，在臨床用藥中需要注意，避免發(fā)生不良反應(yīng)情況。

2.3.2環(huán)磷酰胺。在臨床上常用治療各種免疫性疾病的藥物中，環(huán)磷酰胺是細(xì)胞毒藥物中的一種，屬于烷化劑類，在細(xì)胞的有絲分裂期，能夠?qū)γ庖呋钚约?xì)胞分化、增殖產(chǎn)生抑制作用，從而對(duì)效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生影響。對(duì)于非腎病水平蛋白尿或病理Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)患兒，可以使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。在鄒廣輝［13］的研究中，分別使用常規(guī)治療和環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果顯示，使用環(huán)磷酰胺治療有效率達(dá)到96%，不良反應(yīng)為4%，與常規(guī)治療比較差異顯著，證實(shí)了環(huán)磷酰胺在兒童紫癜性腎炎的臨床治療中效果顯著，且具有較高的安全性。而在Kawasaki等［14］的研究中，用甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合尿激酶靜脈沖擊治療，或者使用環(huán)磷酰胺治療重癥紫癜性腎炎，在治療后觀察12周，結(jié)果顯示，使用環(huán)磷酰胺患者尿蛋白減少和腎臟病理改善均明顯優(yōu)于未使用環(huán)磷酰胺的患者。

2.3.3霉酚酸酯。霉酚酸酯早期臨床上作為抗細(xì)菌和抗真菌使用，直至20世紀(jì)80年代，才在腎小球疾病的治療中作為免疫抑制劑被使用。霉酚酸酯具有高效性、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性，在機(jī)體內(nèi)能夠水解為霉酚酸，具有免疫活性，對(duì)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶起抑制作用，對(duì)T和B淋巴細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)選擇性抑制，避免抗體的形成，能夠阻斷、抑制細(xì)胞表面的黏附分子合成，發(fā)揮抗炎的作用。同時(shí)，對(duì)動(dòng)脈血管的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生起到抑制作用，以達(dá)到治療腎臟炎癥性病變的目的。在杜悅［15］等人研究中分別使用霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺沖擊治療患者，結(jié)果顯示在治療3個(gè)月、12個(gè)月后，使用霉酚酸酯的患兒尿蛋白定量比治療前明顯下降，在隨診12個(gè)月時(shí)，霉酚酸酯組患者的完全緩解率達(dá)到了94%，并且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，與環(huán)磷酰胺沖擊組比較差異明顯，說(shuō)明使用霉酚酸酯治療兒童紫癜性腎炎的效果顯著，毒副作用相對(duì)較小。

2.3.4環(huán)孢素A。對(duì)于病理Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患兒，可以采用環(huán)孢素A與其他聯(lián)合治療，如雍其軍［16］的研究中，紫癜性腎炎的患兒口服環(huán)孢素A5mg/（kg·d）6個(gè)月，同時(shí)與激素聯(lián)合治療，患兒完全緩解達(dá)到66%，部分緩解達(dá)到31%，無(wú)緩解3%，說(shuō)明在兒童紫癜性腎炎的治療中，使用環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是有效的。這是因?yàn)榄h(huán)孢素A是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是一種強(qiáng)效免疫制劑，臨床上主要在肝臟、腎臟及心臟移植的抗排異反應(yīng)中應(yīng)用，也能夠與腎上腺皮質(zhì)激素一同使用，治療免疫性疾病。其在體內(nèi)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體蛋白相結(jié)合，形成復(fù)合物，對(duì)輔助性的T淋巴細(xì)胞G0轉(zhuǎn)變?yōu)镚1起到選擇性抑制作用。此外，還對(duì)胸腺T淋巴細(xì)胞發(fā)育起到阻止作用，對(duì)淋巴因子的產(chǎn)生起到了間接的抑制作用。同時(shí)，環(huán)孢素A能夠使巨噬細(xì)胞減少釋放IL-2，抑制IFN和前列腺素的合成，從而對(duì)多形核粒細(xì)胞介導(dǎo)腎小球基膜的損害起到抑制作用，達(dá)到治療的效果。

2.3.5咪唑立賓。對(duì)于急性、進(jìn)行性腎炎或病理Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)的患兒，可以使用三聯(lián)治療或四聯(lián)治療，Ka?wasakiY［17］等人的研究中，將咪唑立賓與甲基潑尼松、尿激酶沖擊聯(lián)合治療嚴(yán)重的過(guò)敏性紫癜，結(jié)果表明，若患兒的新月體小于50%，則臨床癥狀能夠得到緩解，病理變化改善明顯，但患兒的新月體大于50%，則治療效果不明顯。但在兒童紫癜性腎炎的使用咪唑立賓治療的報(bào)道還不多，需要臨床上進(jìn)一步的研究證實(shí)該藥物的治療效果。咪唑立賓是1971年從霉菌Eu?penicillum brefeldianum產(chǎn)生的咪唑類核苷，能夠?qū)︵堰屎塑账岬暮铣僧a(chǎn)生抑制的作用，對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的分裂、增殖產(chǎn)生抑制的作用，同時(shí)使糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性得到明顯增加，使免疫抑制作用能夠充分地發(fā)揮出來(lái)。

2.4ACEI和ARB輔助治療ACEI和ARB具有降低血壓、減少尿蛋白的作用，能夠保護(hù)腎功能，延緩慢性腎臟疾病病情的進(jìn)展，對(duì)于有蛋白尿的患兒，推薦使用。在NinchojiT［19］等人的研究中，對(duì)中度紫癜性腎炎患兒使用ACEI和ARB，患兒的尿蛋白情況得到明顯的緩解，腎功能維持在正常的狀態(tài)。但需要注意的是，該研究中未對(duì)兒童的血壓進(jìn)行考慮，選擇ACEI和ARB后，患兒均能夠耐受，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。使用中為保證患兒的生命安全，要監(jiān)測(cè)患兒的血壓，根據(jù)血壓的變化隨時(shí)調(diào)整藥物的使用劑量。

3　展望

兒童紫癜性腎炎在具有較高的發(fā)病率，對(duì)患兒的身心健康造成了嚴(yán)重的影響，雖有一定的自愈能力，但因病情輕重不一，病程較遷延，易反復(fù)，預(yù)后情況報(bào)道也參差不齊。因此，臨床治療工作要引起重視。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對(duì)紫癜性腎炎的認(rèn)識(shí)也不斷地深入，新的免疫制劑不斷問(wèn)世，為臨床治療提供了新方案，但仍需要大量的樣本進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)研究及循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證，為統(tǒng)一的臨床治療方案提供可參考的指南。

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