曹洪富 諸明娜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214002)

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多西他賽聯(lián)合比卡魯胺應(yīng)用于前列腺癌治療的不良反應(yīng)及處理

曹洪富 諸明娜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214002)

目的 評(píng)價(jià)多西他賽聯(lián)合比卡魯胺應(yīng)用于前列腺癌治療的不良反應(yīng)及處理方式。方法 對(duì)15例前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)具體情況給予多西他賽聯(lián)合比卡魯胺治療，觀察其不良反應(yīng)情況。結(jié)果 15例患者中有13例能夠評(píng)價(jià)其主客觀療效以及不良反應(yīng)；治療后，開始時(shí)血前列腺特異性抗原(PSA)均有下降，治療過程中共有7例患者出現(xiàn)去勢(shì)綜合征，3例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，6例出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)，2例出現(xiàn)男性乳房女性化，5例出現(xiàn)貧血，予以對(duì)癥處理后均可緩解，隨訪第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情穩(wěn)定，3例下降不滿意或出現(xiàn)反跳，改用其他方式，至隨訪結(jié)束，10例患者存活，4例死于前列腺癌進(jìn)展，1例死于其他疾病。結(jié)論 多西他賽聯(lián)合比卡魯胺治療前列腺癌患者的治療有一定的療效，但在治療期間應(yīng)注意觀察，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并給予及時(shí)處理，提高前列腺癌患者的用藥安全性，提高生活質(zhì)量。

多西他賽； 比卡魯胺； 前列腺癌； 不良反應(yīng)

前列腺癌是男性生殖泌尿系統(tǒng)發(fā)病率第三位的腫瘤性疾病，已經(jīng)成為影響我國男性健康的重要腫瘤之一，目前50%～70%的晚期前列腺癌主要采用雄激素剝奪治療[1]。比卡魯胺是促黃體生成素釋放激素類似物，能夠抑制腦垂體促黃體生成素合成，降低血清睪酮水平，達(dá)到與睪丸切除術(shù)相同的去勢(shì)治療效果，但是經(jīng)過一段時(shí)間的內(nèi)分泌治療后，大部分患者都將不可避免地出現(xiàn)雄激素非依賴情況[3]，失去抗雄激素治療效果， 需要輔以化學(xué)藥物治療，而以往化療效果并不理想。有研究指出多西他賽對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)有著很好的療效，但比卡魯胺以及多西他賽的治療不良反應(yīng)均較多且療程長，影響患者的治療耐受性以及依從性[3]，故在用藥過程中需對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，及時(shí)采取相應(yīng)的措施，確保用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月間我院收治的15例中晚期前列腺癌患者，均經(jīng)過病理檢查證實(shí)為前列腺癌，年齡60～92歲，平均年齡(76.8±6.5)歲，入選/可評(píng)價(jià)13例，KPS評(píng)分均>70分，血清PSA 3.7～109 ng/mL，Gleason評(píng)分2～4分，本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者給予比卡魯胺50～100 mg/d治療，同時(shí)予以多西他賽(賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn))75 mg/m2加入0.9 %氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每3周1次，于1.5～2 h內(nèi)輸注完畢，所有患者在每次化療前均重新計(jì)算體表面積以及藥物用量，化療期間予以行心電、血氧飽和度以及血壓監(jiān)護(hù)，于床旁備氣管切開包。每個(gè)療程均復(fù)查血PSA，并進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)，有能夠測(cè)量的病灶者每隔2個(gè)療程復(fù)查1次CT。

1.3 療效及不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 血PSA下降>50%，且維持>3周則為治療有效[4]；疼痛緩解：軟組織、骨轉(zhuǎn)移灶縮小治療后PSA無反應(yīng)或軟組織、骨轉(zhuǎn)移灶無明顯變化，但是疼痛感明顯緩解[5]；進(jìn)展：PSA無明顯反應(yīng)或軟組織、骨轉(zhuǎn)移灶無得到控制；藥物毒性分級(jí)采用WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)(Ⅰ～Ⅳ)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 15例患者治療期間內(nèi)進(jìn)行了3～49個(gè)月的隨訪，15例患者中有13例能夠評(píng)價(jià)其主客觀療效以及不良反應(yīng)，其中有效7例，疼痛緩解5例，進(jìn)展1例，15例患者治療后，開始時(shí)PSA均有下降，隨訪第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情穩(wěn)定，3例下降不滿意或出現(xiàn)反跳，改用其他方式，至隨訪結(jié)束，10例患者存活，4例死于前列腺癌進(jìn)展，1例死于其他疾病。

2.2 不良反應(yīng)情況 去勢(shì)綜合征：本組出現(xiàn)7例，主要表現(xiàn)為性欲減退、勃起功能障礙、智力下降、心理障礙-精神抑郁、生理活動(dòng)以及整體活動(dòng)能力均明顯減退。骨質(zhì)疏松：本組出現(xiàn)3例，主要表現(xiàn)為腰背痛以及關(guān)節(jié)痛，骨密度(BMD)檢測(cè)顯著下降。肝毒性反應(yīng)：本組出現(xiàn)6例，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶高于正常值的2倍以上。男性乳房女性化：本組中共出現(xiàn)2例，其主要表現(xiàn)為乳房腫脹及觸痛。貧血：本組中共出現(xiàn)5例，其主要表現(xiàn)為血紅蛋白下降(降幅為10%～25%)。

3 討 論

研究[7]表明，雄激素對(duì)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著十分重要的角色，前列腺癌最初是與雄激素有關(guān)的，目前大部分的治療方法仍是采取手術(shù)或藥物去勢(shì)治療方法，但是大部分的腫瘤都存在復(fù)發(fā)的情況，這可能與雄激素阻斷不完全或是癌細(xì)胞從雄激素依賴性轉(zhuǎn)為非依賴性有關(guān)。

通過本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合比卡魯胺應(yīng)用于CRPC的治療效果較好，比卡魯胺屬于一類競(jìng)爭性雄激素受體拮抗劑，能夠使得雄激素失去調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞生長的作用，還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，但比卡魯胺與雄激素受體的親和力高于氟他胺4倍，其血漿消除半衰期較長且服用方便，單一應(yīng)用比卡魯胺100 mg已被批準(zhǔn)應(yīng)用于局部晚期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌的治療，且總體安全性以及耐受性均較好，但是長期用藥后患者不可避免出現(xiàn)去勢(shì)抵抗現(xiàn)象[8]，影響治療效果，故需聯(lián)合化療。多西他賽是一類半合成紫杉類抗腫瘤藥物，能夠起到廣譜的抗腫瘤活性，多西他賽在下調(diào)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖、有絲分裂以及腫瘤的發(fā)生過程中的某些基因，通過抑制雄激素受體而發(fā)揮治療前列腺癌的作用。

去勢(shì)綜合征是最常見的不良反應(yīng)，本研究中的發(fā)生率為46.67 %(7/15)，多出現(xiàn)于去勢(shì)治療后1年內(nèi)，而大多數(shù)在停藥后能夠自行恢復(fù)。本研究中有3例患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松并發(fā)癥，發(fā)生率為20 %，若在用藥期間出現(xiàn)腰背痛以及關(guān)節(jié)疼痛癥狀則需要警惕骨質(zhì)疏松的發(fā)生，文獻(xiàn)[9]報(bào)道指出，接受去勢(shì)治療患者中，每年患者的骨密度將下降4%～15%，其病理生理機(jī)制為骨質(zhì)吸收增加以及形成減少，最終引起骨質(zhì)丟失以及骨質(zhì)疏松，特別是腰椎以及股骨頸部分最為明顯，患者有腰背痛以及關(guān)節(jié)痛，需要鑒別是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移還是藥物引起的骨質(zhì)疏松疼痛，治療期間需要定期BMD。本研究中有6例患者出現(xiàn)肝臟毒性反應(yīng)，發(fā)生率為40 %，其主要表現(xiàn)為暫時(shí)性、中等程度的轉(zhuǎn)氨酶升高，所以在治療開始后每月需復(fù)查1次肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶超過正常值的2倍以上，則應(yīng)立即停止治療，男性乳房女性化是由于抗雄激素制劑在下丘腦部位阻斷了雄激素受體，干擾了睪丸以及下丘腦的反饋機(jī)制，引起黃體生長激素增多，在停藥后大多可自行恢復(fù)。本研究中共有5例患者出現(xiàn)治療后貧血并發(fā)癥，發(fā)生率為33.33 %，這是由于雄激素阻斷治療后使得前列腺癌患者3～6個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生血紅蛋白以及紅細(xì)胞壓積水平下降，而血紅蛋白量的下降則是一類正細(xì)胞、正色素性貧血，無伴有骨髓替代過程，而在治療期間，每2～3周應(yīng)檢測(cè)1次外周血紅蛋白含量、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及壓積，以發(fā)現(xiàn)貧血并發(fā)癥。

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